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REVISIÓN
DOI: 10.1016/j.acci.2019.12.009
Acceso a texto completo
Disponible online el 26 de Marzo de 2020
Choque vasopléjico en cirugía cardíaca: el rol de azul de metileno desde la farmacología clínica. Artículo de revisión
Vasoplegic shock in cardiac surgery, the role of methylene blue from a clinical pharmacology view. A review article
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Ingrid Marisol Fino Solanoa, Gabriel Alexander Suárez Reyesb,
Autor para correspondencia
suarezrgabriel@gmail.com

Autor para correspondencia.
a Departamento de Farmacología Clínica, Universidad de La Sabana, Chía, Colombia
b Departamento de Medicina Crítica y Cuidado Intensivo, Fundación Cardioinfantil, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia
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Tabla 1. Estudios de uso de azul de metileno en vasoplejía en cirugía cardíaca
Resumen

Revisión narrativa sobre el azul de metileno en choque vasopléjico en posoperatorio de cirugía cardíaca en pacientes de cuidado intensivo de adultos. Se realizó búsqueda de la literatura en bases de datos Pubmed, Embase, Ovid y literatura gris.

El choque vasopléjico es una complicación posoperatoria de cirugía cardíaca que se caracteriza por hipotensión arterial, baja resistencia vascular sistémica, presiones de llenado ventricular bajas, índice cardíaco normal o elevado y requerimiento de medicamentos vasopresores. El tratamiento convencional se basa en la administración de líquidos y terapia vasopresora con catecolaminas y vasopresina. Cuando este manejo no es eficaz, como alternativa terapéutica se encuentra el azul de metileno, fenotiazina tricíclica que actúa inhibiendo la óxido nítrico sintasa, la guanilato ciclasa y la relajación inducida por acetilcolina, y mejora el tono vascular y la hipotensión refractaria asociada con la disfunción endotelial.

Se concluye que la evidencia apoya el uso de azul de metileno en el choque vasopléjico en posoperatorio de cirugía cardíaca como terapia de rescate cuando el manejo con catecolaminas y vasopresina no es eficaz. El uso de azul de metileno permite el destete de vasopresores convencionales, reduce la duración de la vasoplejía en cirugía cardíaca en comparación con el tratamiento convencional y reduce la mortalidad. Se recomiendan medidas de gestión del riesgo en farmacología clínica, como vigilancia y prevención de eventos adversos: anemia hemolítica, elevación de transaminasas, síndrome serotoninérgico, interacciones medicamentosas con fármacos de estrecho margen terapéutico, debido al potencial del azul de metileno de inhibir el citocromo P450.

Palabras clave:
Azul de metileno
Choque vasopléjico
Vasoplejía
Cuidado intensivo
Cirugía cardíaca
Abstract

Narrative review of methylene blue in vasoplegic shock after cardiac surgery in adult intensive care patients. A literature search was made in PubMed, Embase, Ovid, and the grey literature databases.

Vasoplegic shock is a postoperative complication of cardiac surgery. It is characterised by arterial hypotension, low systemic vascular resistance, low ventricular filling pressures, a normal or elevated cardiac index, and vasopressor medication requirement. The conventional treatment is based on the administration of fluids and vasopressor therapy with catecholamines and vasopressin. When this management is not effective, methylene blue, tricyclic phenothiazine, is used as a therapeutic alternative. This acts by inhibiting nitric oxide synthase, guanylate cyclase, and relaxation induced by acetylcholine, thus improving the tone vascular and refractory hypotension associated with endothelial dysfunction.

It is concluded that the evidence supports the use of methylene blue in vasoplegic shock in the postoperative period of cardiac surgery as rescue therapy when the management with catecholamines and vasopressin is not effective. The use of methylene blue allows the weaning of conventional vasopressors, a reduction in the duration of vasoplegia in cardiac surgery compared to conventional treatment, and a reduction in mortality. Risk management measures in clinical pharmacology are recommended, including monitoring and prevention of adverse events such as haemolytic anaemia, transaminase elevation, and serotonin syndrome, as well as drug interactions with drugs with a narrow therapeutic margin due to the potential of methylene blue to inhibit cytochrome P450.

Keywords:
Methylene blue
Vasoplegic shock
Vasoplegia
Intensive care
Cardiac surgery
Texto completo
Introducción

Los procedimientos de cirugía cardíaca se realizan desde mediados del siglo xx y son ampliamente difundidos y utilizados en la medicina contemporánea. Sus complicaciones son múltiples, de las cuales las cardiovasculares son las más frecuentes y constituyen una causa común de muerte. La comunidad científica a mediados de la década de 1990 comenzó a percatarse de la aparición de un cuadro caracterizado por hipotensión arterial grave, presiones de llenado ventricular bajas y respuesta terapéutica parcial a la expansión del espacio intravascular con grandes volúmenes de líquidos. Algunos grupos de médicos denominaron inicialmente a esta complicación síndrome vasopléjico, en referencia a la marcada vasodilatación que lo caracteriza. Esta entidad clínica también se ha descrito en otros escenarios clínicos como sepsis grave, trauma, quemaduras, anafilaxia y hemodiálisis1-3.

En el contexto de la cirugía cardíaca, el término de síndrome vasopléjico pone el énfasis en la vasodilatación o hipotensión refractaria a manejo con líquidos (cristaloides y coloides) y medicamentos vasopresores3. Por otra parte, el cuadro de choque vasopléjico se caracteriza por hipotensión arterial, baja resistencia vascular sistémica (RVS), presiones de llenado ventricular bajas, índice cardíaco normal o elevado y requerimiento de medicamentos vasopresores3,4.

El tratamiento convencional del choque vasopléjico se basa en la administración de líquidos (cristaloides o coloides) con el fin de expandir el volumen intravascular, seguida por la administración de fármacos con efecto vasoconstrictor con el fin de mantener una presión de perfusión adecuada en los órganos. La terapia vasopresora de primera línea es noradrenalina, un medicamento del grupo de las catecolaminas con efecto adrenérgico; en segunda línea se encuentra la vasopresina, que se utiliza para manejar la deficiencia relativa de vasopresina que ocurre en el choque, de modo que restaura el tono vascular al actuar sobre los receptores no adrenérgicos y aumenta la presión arterial5.

El síndrome vasopléjico refractario a las catecolaminas con duración mayor a 36-48 h presenta una tasa de mortalidad del 25%, además se ha asociado a estancias hospitalaria y en UCI prolongadas6,7. Las estrategias de manejo actualmente son escasas. Dentro de las alternativas se encuentra el uso de azul de metileno, que es un medicamento que cuenta con estudios que describen varios mecanismos de acción, como la inhibición de la óxido nítrico sintasa y la guanilato ciclasa, además de la inhibición de la relajación inducida por acetilcolina: estas inhibiciones mejoran la hipotensión refractaria asociada con la disfunción endotelial y justifican su uso en el choque vasopléjico6,8.

Esta revisión empieza con la definición de síndrome y choque vasopléjico, así como con una descripción general de la fisiopatología, factores de riesgo y tratamiento, seguido por una revisión enfocada en el manejo con azul de metileno, la farmacología, el perfil de seguridad, y finaliza con un análisis de los distintos estudios publicados de esta molécula y su uso en vasoplejía en el posoperatorio de cirugía cardíaca.

Definiciones y factores de riesgo

Vasoplejía o síndrome vasopléjico es una entidad de baja RVS patológica, cuya característica clínica dominante es la reducción de la presión arterial en presencia de un gasto cardíaco normal o elevado. El síndrome vasopléjico se encuentra en muchos escenarios clínicos como cirugía cardíaca, sepsis grave, trauma, quemaduras, anafilaxia y hemodiálisis9.

El síndrome vasopléjico es una complicación en los pacientes de cirugía cardiovascular; su incidencia se encuentra entre el 5 y el 25%7. Su etiología no está bien establecida, sin embargo, se describe como una manifestación clínica de respuesta inflamatoria caracterizada principalmente por hipotensión refractaria a volumen y catecolaminas, sin evidencia de foco séptico2.

La vasoplejía refractaria se define por el requerimiento de manejo adicional con vasopresina al manejo con catecolaminas10. Esta entidad clínica se ha asociado principalmente con la derivación (bypass cardiopulmonar, BCP) y la sepsis grave, pero también se ha descrito en el contexto de la anafilaxis y la hemodiálisis9.

El choque vasopléjico, sinónimo de choque distributivo, es una perturbación circulatoria que se describe como vasoplejía con evidencia de hipoperfusión tisular que puede acompañarse de hiperlactatemia; se caracteriza por hipotensión arterial, baja RVS, presiones de llenado ventricular bajas, índice cardíaco normal o elevado y requerimiento de medicamentos vasopresores3-5.

Si bien se han propuesto diferentes definiciones para el choque vasopléjico en el contexto de la cirugía cardíaca, es poco probable que exista una definición unificada, ya que los diferentes entornos clínicos asociados con este fenómeno difieren sustancialmente; sin embargo, existen ciertos hallazgos clínicos e indicadores hemodinámicos que nos ayudan a caracterizar esta entidad1,2.

Criterios clínicos:

  • Hipotensión arterial sistémica: presión arterial sistólica menor de 90mmHg que no responde de manera adecuada a la expansión con líquidos.

  • Oliguria (producción de orina menor 0,5mL/kg por hora)3,5.

Criterios hemodinámicos:

  • Resistencia vascular sistémica baja, dada por un índice de RVS menor a 800 dinas s-1 · cm5

  • Presiones de llenado ventricular derecho e izquierdo bajas: presión venosa central <5mmHg, presión de cuña pulmonar <10mmHg, presión auricular izquierda <10mmHg.

  • Índice cardíaco3,6,11 normal o elevado>2,5 L/min por m2.

Algunos autores proponen como un criterio adicional para el diagnóstico de choque vasopléjico la ausencia del uso de inotrópicos vasodilatadores como el milrinone, debido a que este tipo de medicamentos afectan directamente el tono vascular. El diagnóstico de choque vasopléjico es complejo y debe diferenciarse del cuadro producido por la reducción de la precarga a causa de sangrado, compromiso de la contractilidad miocárdica o taponamiento cardíaco3.

El choque vasopléjico es una complicación y una enfermedad compleja en pacientes en posoperatorio de cirugía cardíaca12; se presenta en el 5-45%, según los factores de riesgo del paciente4,6, con una incidencia de 19% en pacientes con trasplante cardíaco, del 6,9% en pacientes con revascularización miocárdica con circulación extracorpórea (CEC) y del 2,8% en pacientes con revascularización miocárdica sin CEC1.

Los factores clínicos que predisponen al desarrollo de vasoplejía después de la cirugía cardíaca han sido descritos13. En el choque vasopléjico en pacientes en posoperatorio de cirugía cardíaca se proponen algunos elementos causales como el tiempo prolongado de CEC, la utilización de normotermia durante la CEC, la administración de grandes volúmenes de solución cardiopléjica, la depresión de la función ventricular preoperatoria, el uso de heparina intravenosa y de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)1.

En un estudio retrospectivo publicado por Levin et al. en el que se analizaron 2.823 casos de cirugía cardíaca en adultos, encontraron que el 20,4% de estos pacientes presentaron vasoplejía; entre los factores de riesgo para el desarrollo de síndrome vasopléjico incluyeron el uso preoperatorio de IECA y betabloqueadores, los cuales aumentan el riesgo relativo entre 1,31 y 1,37 veces, así como la exposición a los antagonistas de los receptores de angiotensina ii. Los procedimientos quirúrgicos valvulares y los procedimientos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca se asociaron con un mayor riesgo en comparación con la revascularización coronaria, al igual que la duración de la CEC, la cual aumenta el riesgo de vasoplejía hasta un 38% por cada 30 min14.

No se cuenta con estudios publicados en la literatura nacional sobre el uso del azul de metileno en cirugía cardíaca que describan la incidencia o prevalencia del síndrome vasopléjico así como los factores de riesgo asociados.

Fisiopatología

Se considera que la vasoplejía en el posoperatorio de cirugía cardíaca se debe a la desregulación de la homeostasis endotelial y la posterior disfunción endotelial secundaria a los efectos directos e indirectos de múltiples mediadores inflamatorios. Esto involucra la activación de los sistemas de la coagulación, sistema de complemento, activación de leucocitos, plaquetas y células endoteliales, lo que resulta en un desequilibrio en la regulación del tono vascular. Aunque la vasoplejía después de la cirugía cardíaca se atribuye a menudo a la exposición a un circuito extracorpóreo, la evidencia que apoya esto sigue siendo controvertida15. El traumatismo quirúrgico y el uso de BCP con exposición de la sangre a superficies extrañas, como la bomba de CEC, activan múltiples vías enzimáticas y estimulan la producción de mediadores inflamatorios sistémicos y factores neurohumorales3; la base fisiopatológica de esta entidad también depende de las características del paciente y del procedimiento quirúrgico. El resultado neto es un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y una disfunción vascular transitoria que resulta en vasodilatación y resistencia a los vasopresores4,6.

Entre los mecanismos que se consideran que contribuyen al síndrome vasopléjico, la vía de óxido nítrico/monofosfato de guanosina cíclica (GMPc) parece jugar un papel destacado. Se ha propuesto que la vasoplejía refractaria puede reflejar una desregulación de la síntesis de óxido nítrico y de activación de la ciclasa de guanilato celular en el músculo liso. La enzima intracelular guanilato ciclasa se activa para producir GMPc, presumiblemente bajo la influencia de varios mediadores, incluyendo el óxido nítrico4.

La reinfusión de sangre de la cardiotomía también contribuye a la patogénesis de la vasoplejía cardíaca10. Esta sangre ha hemolizado eritrocitos y macroagregados, que consiste en proteínas desnaturalizadas, glóbulos de grasa y agregados de plaquetas y leucocitos. Estos fragmentos celulares y partículas pueden taponar pequeños capilares y estimulan respuestas inflamatorias. Además, después de que se libera la pinza de la aorta, la reperfusión del corazón y los pulmones provoca un síndrome de perfusión isquémica con adherencia de neutrófilos a las células endoteliales activadas y liberación de especies reactivas de oxígeno, que pueden causar daños directos a las proteínas, los lípidos y los ácidos nucleicos. Esto aumenta la permeabilidad capilar y causa edema intersticial y volumen intravascular reducido. Finalmente, durante el BCP, las endotoxinas liberadas por las bacterias en el tracto gastrointestinal se translocan a la circulación y estimulan la inflamación6.

Tratamiento

El perfil hemodinámico de vasoplejía indica que estos pacientes cursan con choque distributivo, hay disminución del débito urinario, disfunción orgánica y elevación del lactato secundarias a una presión de perfusión inadecuada, lo que conduce al inicio de la terapia vasopresora con el objetivo de restaurar el tono vascular16.

El tratamiento convencional se basa en la administración de fármacos con efecto vasoconstrictor con la finalidad de mantener una presión de perfusión adecuada en los órganos17. En la terapia vasopresora de primera línea se encuentran los medicamentos del grupo de las catecolaminas con efecto adrenérgico, que son instaurados con el objetivo de mantener una presión arterial media (PAM) adecuada9.

Un análisis de Cochrane concluyó que no había pruebas suficientes para demostrar que un vasopresor fuera superior a otro en términos de mortalidad y que la elección de un vasopresor específico puede, por lo tanto, individualizarse y dejarse a la discreción de los médicos tratantes18,19.

La norepinefrina como agente de primera línea es un medicamento vasopresor muy potente que aumenta la PAM por su estimulación a los receptores α1 adrenérgicos con poco aumento concomitante en la frecuencia cardíaca; además, aumenta el índice cardíaco por aumento del volumen sistólico, debido a su efecto inotrópico positivo por la estimulación de los receptores adrenérgicos β1 sobre los miocitos cardíacos19,20.

Como agente de segunda línea se encuentra la vasopresina. La razón para su uso es que existe una deficiencia relativa de vasopresina en el choque vasopléjico, de modo que la adición de vasopresina exógena restaura el tono vascular al actuar sobre los receptores V1 del músculo liso vascular (no adrenérgicos) aumentando la presión arterial, lo que reduce los requerimientos de norepinefrina, además de, posiblemente, tener efectos favorables en la producción de citocinas19,21,22.

El azul de metileno ha recibido mucha atención en cirugía cardiovascular y cuidado intensivo debido a su utilidad en el tratamiento de la vasodilatación profunda observada en el choque vasopléjico en posoperatorio de cirugía cardíaca; así, ha sido incluido en algunos regímenes de tratamiento como manejo vasoconstrictor alternativo23. Su uso también se ha propuesto para el manejo del choque séptico, choque anafiláctico, intoxicación por algunos medicamentos y síndrome de posperfusión postrasplante hepático, entre otros24.

Azul de metileno

El azul de metileno, o cloruro de metiltioninio, es una fenotiazina tricíclica, cuya fórmula química es C16H18ClN3S (fig. 1). Fue sintetizado en 1876 por Heinrich Caro como tinte a base de anilina. Inicialmente usado como tinte textil, fue utilizado en diferentes áreas como bacteriología, medicina humana y veterinaria, bioquímica y farmacología. Científicos como Robert Koch y Paul Ehrich dieron cuenta de las propiedades de tinción e inactivación de especies microbianas selectivas con el azul de metileno, propiedades que permitieron su uso en malaria pediátrica. Se utilizó como antiséptico y como agente para la prevención de infecciones del tracto urinario en pacientes de edad avanzada. El descubrimiento de los efectos antidepresivos y psicotrópicos del azul de metileno sugirió su uso como un tratamiento potencial en enfermedades psiquiátricas y enfermedad de Alzheimer. Se ha utilizado en diferentes procedimientos diagnósticos y terapéuticos, como marcador intraoperatorio, para visualización de partes anatómicas; por ejemplo, mapeo del ganglio centinela en cirugía de cáncer de mama25-27. En la actualidad, el zul de metileno está aprobado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para el tratamiento de niños y adultos en metahemoglobinemia adquirida o inducida por medicamentos28.

Figura 1.

Estructura química de azul de metileno. Tomado de: Drugbank27.

(0,03MB).

El azul de metileno tiene uso preoperatorio, intraoperatorio y posoperatorio en cirugía cardíaca; en el posoperatorio en pacientes que cursan con vasoplejía refractaria, se usa como vasoconstrictor, dados los efectos de aumento en la resistencia sistémica vascular y la PAM29.

Mecanismo de acción

En la búsqueda de un tratamiento alternativo para la vasoplejía, se ha encontrado que el azul de metileno mejora la hipotensión refractaria asociada con la disfunción endotelial del síndrome vasopléjico. Se ha propuesto que el azul de metileno actúa inhibiendo la guanilato ciclasa soluble mediante la unión al hierro en el complejo hemo de esta enzima, previniendo la acumulación de GMPc implicado en la relajación del músculo liso vascular29,30. El óxido nítrico es un sustrato, entre otros, como las interleucinas y los radicales libres, que puede activar la guanilato ciclasa, y causar vasodilatación31. El azul de metileno inhibe la producción y actividad excesiva de óxido nítrico al contrarrestar la estimulación de la óxido nítrico sintasa y restaurar el tono vascular mediante un efecto inhibidor directo sobre la óxido nítrico sintasa endotelial y probablemente la óxido nítrico sintasa inducible24,29,32.

Ulusoy et al. en un estudio experimental in vitro realizado en un laboratorio de farmacología cardiovascular, donde utilizaron segmentos de arteria mamaria interna de 24 pacientes tratados con cirugía de derivación coronaria, demostraron por primera vez la relación entre la concentración de azul de metileno y las respuestas vasculares: el azul de metileno causó contracción arterial dependiente de concentración en la arteria mamaria interna de humanos y actuó sobre la duración de sus efectos en la arteria mamaria interna (como la inhibición de la relajación inducida por acetilcolina por azul de metileno durante 6 h), lo cual indica la participación de receptores colinérgicos como un posible mecanismo de acción. Los autores concluyen que este efecto contráctil dependiente de la concentración del azul de metileno justifica su uso en el síndrome vasopléjico12.

Otros estudios experimentales en animales informan que el azul de metileno permite una reducción en los requerimientos de vasopresores: el apoyo inotrópico se reduce después de su administración, probablemente debido a la atenuación de la lesión por isquemia o reperfusión33.

Farmacocinética/farmacodinámica

Azul de metileno se administra por vía oral o intravenosa, la absorción oral varía del 53-97%, con concentraciones pico alcanzadas después de 30-60 min34,35; la farmacocinética en su uso intravenoso es multicompartimental, el volumen de distribución es de 255 L ± 58 L, la unión a proteínas es 94% in vitro, con una vida media de 4-6 h36,37. El azul de metileno es un sustrato para P-glicoproteína (ABCB1), es metabolizado por citocromo 1A2, 2C19 y 2D6 in vitro; sin embargo, predomina la conjugación mediada por difosfato de uridina glucuronosiltransferasas (UGT) por múltiples enzimas, incluyendo UGT1A4 y UGT1A938. Una vez distribuido en los tejidos, se reduce a azul de leucometileno por la vía de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato en su forma reducida (NADPH) y se excreta principalmente por la orina como una mezcla de azul de metileno, leucometileno y metabolitos desmetilados. Otras vías de excreción son la bilis y las heces26,32,35,37. La vida media de eliminación es 5-6,5 h37. La molécula de azul de metileno en estado oxidado es azul, mientras que es incolora en su forma reducida (leucometileno) después de su entrada en eritrocitos y tejidos periféricos39.

La dosis utilizada para choque vasopléjico en diferentes estudios es 1,5-2mg/kg durante 20-60 min por vía intravenosa administrados en una dosis40,41. Algunos autores han empleado la infusión continua (0,5-1mg/kg por hora) después de la administración de la dosis en bolo; sin embargo, se necesitan ensayos clínicos prospectivos para validar este esquema de dosificación6,42.

Precauciones, advertencias y eventos adversos

Los eventos adversos son principalmente dosis dependientes. Dentro de las reacciones adversas que se presentan con el uso de azul de metileno están: sensación de calor, mareo, cefalea, ansiedad, parestesias, síncope, dolor muscular, síntomas similares a influenza (gripe), disnea, hiperhidrosis, coloración de la piel, prurito, diaforesis, disgeusia, náuseas, cambios en el apetito, diarrea, vómitos, cromaturia, dolor en sitio de infusión, reacciones en el sitio de infusión y sensación de calor34,35,43. Algunos investigadores han descrito reacciones adversas de baja incidencia tras la administración de dosis altas por vía intravenosa, como disminución del gasto cardíaco, del flujo sanguíneo renal y del flujo sanguíneo mesentérico, arritmias cardíacas, angina y empeoramiento del intercambio pulmonar de gases4,39,44.

Se han notificado reacciones anafilácticas tipo angioedema, urticaria, broncoespasmo, choque anafiláctico con la administración de azul de metileno45. Dentro de las reacciones adversas, los pacientes pueden presentar coloración de la piel y las mucosas; la orina color azul verdoso es una reacción autolimitada34,35,44.

También se han descrito casos de anemia hemolítica después de la administración de azul de metileno. La anemia hemolítica se caracteriza por formación de cuerpos de Heinz, especialmente en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)4,46. También se ha reportado aumento transitorio en las enzimas hepáticas aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa42. Aunque no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal o hepática, debe utilizarse con precaución en estos pacientes43.

En la literatura también se describen casos de encefalopatía asociada a su uso: los pacientes presentaron síntomas como confusión, letargia, agitación, afasia expresiva, desorientación y vértigo tras el uso de azul de metileno47.

Por otro lado, se cuenta con casos descritos de pacientes con síndrome vasopléjico durante BCP en los que el azul de metileno generó lecturas inexactas del oxímetro de pulso y subestimó la lectura de saturación de oxígeno48. Los autores asociaron que el azul de metileno interfiere con la absorción de luz y da una estimación falsa del porcentaje de oxihemoglobina, saturación de oxígeno arterial y metahemoglobinemia49. Además, se reportaron 2casos en los que se informó disminución en los valores de oximetría cerebral en pacientes que recibieron bolo de esta sustancia en síndrome vasopléjico50. El efecto del azul de metileno en estos dispositivos médicos puede ser un área importante de investigación.

Otros reportes de casos han descrito el síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de azul de metileno y medicamentos serotoninérgicos, como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina e inhibidores de la monoaminooxidasa, algunos de ellos, fatales. La clínica consiste en cambios en el estado mental como alucinaciones, delirio o coma, inestabilidad autonómica (taquicardia, mareo, tensión arterial lábil, diaforesis), síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea), síntomas neuromusculares (temblor, mioclonía, hiperreflexia) y convulsiones51-53. En 2011, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos emitió una comunicación de seguridad sobre el riesgo de síndrome serotoninérgico cuando se administra azul de metileno junto con medicamentos serotoninérgicos54. Aunque el mecanismo por el cual el azul de metileno puede causar síndrome serotoninérgico no es claro, se piensa que puede estar involucrado en la inhibición de la monoaminooxidasa38.

El azul de metileno tiene el potencial de inhibir las enzimas del citocromo P450 incluidas 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 in vitro. Lo cual puede generar interacciones medicamentosas, especialmente con fármacos de índice terapéutico estrecho que se metabolizan por estas enzimas como digoxina, warfarina, fenitona, ciclosporina, fentanilo, ergotamina y tacrolimus. También inhibe la UGT1A9 y la UGT1A4 in vitro38.

Estudios clínicos de azul de metileno en vasoplejía

En algunos reportes de casos de vasoplejía en cirugía cardíaca posterior a BCP se ha descrito que el uso de azul de metileno mejora la hipotensión refractaria al tratamiento estándar con dosis única de 1,5-2mg/kg en bolos; adicionalmente, se logró destete de vasopresores55-57.

Estudios prospectivos aleatorizados han confirmado la eficacia del azul de metileno sobre el aumento de la PAM y la RVS en pacientes con vasoplejía post-BCP, lo que sugiere disminución de la morbimortalidad40,41,58,59. El estudio realizado por Levin et al., en el año 2001, aleatorizado, sin enmascaramiento, en el cual se comparó el uso de azul de metileno con placebo, se incluyó a 249 pacientes en posoperatorio de cirugía cardiovascular, de los cuales 30 cumplieron criterios de síndrome vasopléjico. La dosis de azul de metileno fue 1,5mg/kg en bolo. Los resultados evidenciaron que los pacientes así tratados mostraron un 0% en la mortalidad (0/15 pacientes) frente al 40% de mortalidad en el grupo control con placebo (6/15 pacientes); además, la duración del síndrome vasopléjico fue menor en los pacientes que recibieron azul de metileno (6 h) en comparación con los de tratamiento convencional (>48 h). Los autores concluyen que el uso de azul de metileno disminuyó la mortalidad en pacientes con vasoplejía en posperatorio de cirugía cardiovascular40.

En la literatura se evidencian estudios con hallazgos que proponen el uso más temprano de azul de metileno en pacientes en riesgo de vasoplejía. Ozal et al., en un estudio prospectivo, evidenciaron que el uso preoperatorio de IECA, bloqueadores de los canales de calcio y heparina intravenosa son factores de riesgo independientes para síndrome vasopléjico después de cirugía cardíaca: la administración preoperatoria de azul de metileno redujo la incidencia y la gravedad del síndrome vasopléjico en pacientes con alto riesgo; su administración aseguró una adecuada RVS en periodo operatorio y posoperatorio, y acortó la estancia en unidad de cuidado intensivo y la estancia hospitalaria44. Mehaffey et al. demostraron en un estudio retrospectivo que la administración de azul de metileno es efectiva para el manejo del síndrome vasopléjico pues resulta en una mejoría de la PAM y la RVS, lo que coincide con una reducción en los requerimientos vasopresores. Además, los autores validaron que la administración temprana, es decir, en la sala de cirugía a los primeros signos de síndrome vasopléjico, proporciona mejores resultados y reduce el riesgo de mortalidad y falla orgánica60.

Sin embargo, un estudio retrospectivo en pacientes adultos con síndrome vasopléjico e intervenidos mediante todo tipo de cirugía cardíaca con BCP, el uso de azul de metileno se asoció de forma independiente con pobres resultados, dados por aumento de morbilidad, aumento de tasa de insuficiencia renal e hiperbilirrubinemia. A pesar de esto, en el análisis final no se encontró asociación con mortalidad42.

En la tabla 1 se muestran diferentes estudios de uso de azul de metileno en vasoplejía, en el escenario de cirugía cardíaca.

Tabla 1.

Estudios de uso de azul de metileno en vasoplejía en cirugía cardíaca

Autor (año)  Número de pacientes  Tipo de estudio  Escenario clínico  Tratamiento  Resultados  Ref. 
Levin et al. (2001)  30  Estudio clínico aleatorizado, sin enmascaramiento  Posoperatorio de cirugía cardiovascular  15 pacientes recibieron placebo y 15 AM (1,5 mg/kg)  Reducción de la mortalidad, menor duración del síndrome vasopléjico  59 
Leyh et al. (2003)  54  Estudio observacional  Pacientes con vasoplejía refractaria a norepinefrina después de BCP  Administración de AM (2 mg/kg) en dosis única  Incremento de RVS y disminución de dosis de norepinefrina en 51 pacientes, 4 pacientes no mostraron respuesta y 3 pacientes fallecieron. No se observaron efectos adversos relacionados con AM  41 
Levin et al. (2004)  56  Estudio clínico aleatorizado, sin enmascaramiento    28 pacientes recibieron placebo y 28 recibieron AM (1,5 mg/kg) infusión de 1 hora  Mortalidad 0% en grupo AM versus 21,4% o 6 pacientes de 28 en grupo placebo (p=0,01), AM reduce morbimortalidad; AM acorta la duración del síndrome vasopléjico (inferior a 6 h)  40 
Maslow et al. (2006)  30  Estudio clínico aleatorizado, sin enmascaramiento  Pacientes recibiendo IECA tratados con BCP  15 pacientes recibieron placebo y 15 recibieron AM (3 mg/kg) vía catéter venoso central  Mejoría de parámetros hemodinámicos en grupo AM, aumento de PAM y RVS, reducción en la necesidad de vasopresores; nivel de lactato sérico más bajo  58 
Weiner et al. (2013)  226  Observacional, retrospectivo  Pacientes adultos con síndrome vasopléjico de todo tipo de cirugía cardíaca con bypass cardiopulmonar  57 pacientes de 226 recibieron azul de metileno bolo de 2 mg/kg e infusión de 0,5 mg/kg por hora durante 6 h  El uso de AM se asoció de forma independiente con pobres resultados (aumento de tasas de insuficiencia renal e hiperbilirrubinemia), pero en el análisis final no se encontró asociación con mortalidad  42 
Mazzeffi et al. (2017)  88  Estudio de cohorte retrospectivo  Pacientes con síndrome vasopléjico post-BCP  88 pacientes recibieron AM (1-2 mg/kg) en bolo de 10 min  El uso de AM se asoció a un aumento de 8 mmHg en PAM (p=0,004), respuesta máxima a las 2 h  63 
Mehaffey (2017)  118  Estudio retrospectivo de un solo centro  Pacientes con bypass cardiopulmonar que recibieron AM para síndrome vasopléjico refractario  118 pacientes recibieron AM (dosis en bolo de 2 mg/kg intravenoso seguido infusión por 12 horas a 0,5 mg/kg/h)  La administración temprana de AM mejora la supervivencia, y reduce la tasa de eventos adversos mayores ajustada al riesgo.Al estratificar por administración temprana (en salas de cirugía) vs. tardía (en UCI), AM administrado de forma temprana se asoció con disminución de insuficiencia renal (10,4 vs. 28,6%; p=0,018) y reducción de la tasa de mortalidad operatoria (10,4 vs. 28,6%; p=0,018)  60 
Habib et al. (2018)  56 (28 grupo AM y 28 en el grupo control)  Estudio retrospectivo observacional de control emparejado  Pacientes que recibieron AM para vasoplejía post-BCP  Bolo de 2 mg/kg de AM durante 30 min, seguido de 0,5-1 mg/kg por hora si era necesario  El uso de AM para vasoplejía posoperatoria de cirugía cardíaca se asoció con una rápida recuperación hemodinámica, menor necesidad de vasopresores, menos mortalidad en la UCI, menos incidencia de insuficiencia renal y menor duración de la estancia  64 

AM: azul de metileno; BCP: bypass cardiopulmonar; IECA: inhibidor de enzima convertidora de angiotensina; PAM: presión arterial media; RVS: resistencia vascular sistémica.

Diversos estudios integrativos han evidenciado el uso de azul de metileno en vasoplejía. Una revisión sistemática de 5 estudios clínicos aleatorizados, en la que se incluyó a 174 pacientes, evidenció una tasa de mortalidad general de 16% (14/88) en los pacientes tratados con azul de metileno y del 23% (20/86) en el grupo control; además, de hallazgos de aumento de la PAM y la RVS con el uso de azul de metileno61. En el análisis por subgrupos en cirugía cardíaca, de otra revisión sistemática de la literatura y metaanálisis de estudios clínicos con vasopresores no adrenérgicos en pacientes con riesgo de choque vasopléjico, el uso de azul de metileno se asoció a menor mortalidad que en el grupo control. Aunque su utilización sigue siendo controvertida, la evidencia apoya el uso, pero no la superioridad frente a las catecolaminas: el azul de metileno se usa como terapia de rescate cuando las catecolaminas no son suficientes, si bien son estas la terapia de primera línea62.

Conclusiones

La evidencia apoya el uso de azul de metileno en síndrome vasopléjico y choque vasopléjico en cirugía cardíaca como terapia de rescate cuando el manejo con catecolaminas y vasopresina no es eficaz; sin embargo, no ha demostrado la superioridad frente a las catecolaminas, que son la terapia de primera línea.

El uso de azul de metileno permite el destete de vasopresores convencionales y la reducción de la mortalidad, además de disminuir la duración del síndrome vasopléjico en cirugía cardíaca en comparación con el tratamiento convencional.

Teniendo en cuenta que diversos estudios han identificado factores de riesgo para síndrome vasopléjico en cirugía cardíaca, como el uso preoperatorio de IECA, de bloqueadores de los canales de calcio y de heparina intravenosa, el uso preoperatorio de azul de metileno puede reducir la incidencia y gravedad del síndrome vasopléjico en pacientes con estos factores de riesgo, así como disminuir la estancia en UCI y hospitalaria; sin embargo, se requieren estudios clínicos controlados para sustentar estas recomendaciones.

Se recomiendan medidas de gestión de riesgo en farmacología clínica con el uso de azul de metileno en pacientes con síndrome vasopléjico y choque vasopléjico, teniendo en cuenta las precauciones y advertencias de uso y las posibles interacciones. En pacientes que estén recibiendo de forma simultánea inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina e inhibidores de la monoaminooxidasa, como venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, isocarboazida y fenelzina, no se debe usar de forma concomitante azul de metileno. En caso de requerirlo por manejo de urgencia, hay que evaluar los síntomas que indiquen la aparición de síndrome serotoninérgico, como inestabilidad autonómica, síntomas neuromusculares o convulsiones. También se debe hacer seguimiento de pruebas de función hepática en los pacientes que reciben azul de metileno, dado que se puede presentar aumento transitorio de transaminasas.

Debido al potencial de azul de metileno de inhibir enzimas del citocromo P450, deben tenerse presentes posibles interacciones medicamentosas, especialmente con fármacos de índice terapéutico estrecho usados en unidad de cuidados intensivos como fentanilo, digoxina, warfarina, fenitoína, ciclosporina y tacrolimus. No se debe utilizar azul de metileno con pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) por riesgo de anemia hemolítica.

El azul de metileno puede interferir con dispositivos médicos y generar lecturas inexactas del oxímetro de pulso y subestimar la saturación de oxígeno: el equipo de cuidado intensivo debe estar familiarizado con estas condiciones al monitorizar a los pacientes.

Aunque la evidencia demuestra que la dosis que se ha utilizado de azul de metileno no es estándar, se observa que la dosis frecuentemente utilizada para síndrome vasopléjico en posoperatorio de cirugía cardíaca es 1-2mg/kg durante 20 a 60 min vía intravenosa. Algunos autores han empleado la infusión continua (0,5-1mg/kg por hora) después de la dosis en bolo, de ser necesario según la condición clínica del paciente; sin embargo, se necesitan ensayos clínicos prospectivos para validar este esquema de dosificación y demostrar la eficacia y seguridad de azul de metileno en síndrome vasopléjico y choque vasopléjico en posoperatorio de cirugía cardíaca.

Financiación

Ninguno de los autores ha recibido financiación o patrocinio para esta investigación.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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