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Vol. 18. Núm. S1.
Páginas 2-8 (Septiembre 2007)
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Tratamiento farmacológico del insomnio: ventajas e inconvenientes. Cómo sustituir la medicación hipnótica
Pharmacological treatment of insomnia: advantages and disadvantages. Replacing hypnotics
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E. Estivilla, N. Roureb, J. Albaresb, C. Martínezb, M. Pascualb, F. Segarrac
a Unidad del Sue??o. Hospital General de Catalunya. Sant Cugat del Vall??s. Barcelona. Espa??a. Cl??nica del Son Estivill. USP Institut Universitari Dexeus. Barcelona. Espa??a.
b Cl??nica del Son Estivill. USP Institut Universitari Dexeus. Barcelona. Espa??a.
c Unidad del Sue??o. Hospital General de Catalunya. Sant Cugat del Vall??s. Barcelona. Espa??a.
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Tabla 1. Evolución en el tratamiento del insomnio
Tabla 2. Fármacos para reducir el insomnio
Tabla 3. Tiempo de absorción y vida media de algunos fármacos ansiolíticos e hipnóticos
Tabla 4. Productos con receta: antidepresivos
Tabla 5. Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina usados como coadyuvantes del tratamiento farmacológico del insomnio
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La prevalencia estimada indica que alrededor de un tercio de la población adulta manifiesta síntomas de insomnio, de los que en un 9-12% manifiestan consecuencias diurnas. De éstos, sólo el 10% son tratados de forma adecuada. El insomnio es la mayoría de las veces un síntoma. Descubrir la etiología será fundamental para aplicar un correcto tratamiento. Existe una alta comorbilidad entre el insomnio y otras patologías médicas. Además de las causas médicas, los factores sociales, del entorno, psicológicos, conductuales y cronobiológicos también pueden causar insomnio. Pero realmente, una de las causas más frecuentes de insomnio crónico es el llamado insomnio psicofisiológico. Consiste en la presencia de ansiedad diurna somatizada con la asociación de unos hábitos de sueño erróneos. El tratamiento del insomnio debe estar dirigido hacia la eliminación de la causa que produce el trastorno, y provocar una mejoría sintomática. El insomnio transitorio y de corta duración, puede ser tratado con fármacos hipnóticos. En el insomnio crónico siempre tendrá que tratarse la causa que lo produce y los fármacos hipnóticos se utilizarán como complemento. El insomnio crónico está asociado a un aumento del riesgo de depresión y un uso (o incluso abuso) crónico de hipnóticos.
Palabras clave:
Insonio
Tratamiento farmacológico
Retirada
<title>Pagina nueva 2 Estimates indicate that around one third of the adult population has insomnia symptoms, of which 9%-12% has diurnal consequences. Of these, only 10% receive adequate treatment. Insomnia is usually only a symptom. Discovering its etiology is fundamental in order to apply correct treatment .There is a high comorbidity between medical insomnia and other pathologies. In addition to medical causes, social, environmental, psychological, behavioral and chronobiological factors also can also cause insomnia. One of the frequent causes of chronic insomnia is psychophysical insomnia. It consists of the presence of externalized diurnal anxiety along with counterproductive sleep habits. The treatment of insomnia must be directed towards the elimination of the causes that produce the problem, and to alleviate the symptoms. Transitory, short term insomnia can be dealt with using hypnotics. In chronic insomnia, the root causes that produce it need to be treated and hypnotics used as a complement. Chronic insomnia is associated with an increased risk of depression and a chronic use (or even abuse) of hypnotics.
Keywords:
Insomnia
Pharmacological treatment
Replacement
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O TRATAMENTO COM FÁRMACOS DA INSÓNIA: VANTAGENS E DESVANTAGENS. SUBSTITUINDO O HIPNÓTICOS

RESUMO

A prevalência estimada de sintomas de insónia na população adulta é de cerca de um terço e 9 a 12% manifestam sintomas diurnos. Apenas 10% dos insones são tratados de forma adequada. A insónia é, na maioria das vezes, um sintoma. É fundamental descobrir a etiologia para que o tratamento correcto seja aplicado. Existe uma co-morbilidade alta entre a insónia e outras patologias. Além das causas médicas, os factores sociais, ambientais, psicológicos, comportamentais e cronobiológicos também podem causar insónia. Contudo, uma das causas mais frequentes de insónia crónica é a chamada insónia psicofisiológica. Consiste na presença de ansiedade diurna somatizada, com associação de hábitos de sono incorrectos. O tratamento da insónia deve ser dirigido para eliminar a causa que produz o distúrbio do sono e obter uma melhora sintomática. A insónia transitória e de curta duração pode ser tratada com fármacos hipnóticos. Na insónia crónica deve ser sempre tratada a causa e os fármacos hipnóticos são usados como complemento. A insónia crónica está associada a um aumento do risco de depressão e de uso crónico (mesmo abuso) de hipnóticos.

Palavras-chave: Insónia. Tratamento com fármacos. Substituição.


INTRODUCCION

La ciencia y la experiencia han demostrado que dormir es una actividad absolutamente necesaria para el ser humano. Durante el sueño tienen lugar cambios en las funciones corporales y actividades mentales de enorme trascendencia para el equilibrio psíquico y físico de los individuos. El sueño no es una situación pasiva ni la falta de vigilia, sino un estado activo con cambios hormonales, metabólicos, de temperatura y bioquímicos imprescindibles para el buen funcionamiento del ser humano durante el día.

Por lo tanto, no dormir, dormir poco o dormir mal puede llegar a ser una tortura. No conseguir un sueño cotidiano, seguido y profundo es causa de uno de los malestares más insufribles que pueden afectar al individuo durante su vida. La persona que se despierta sin quererlo, o no puede iniciar el sueño, es víctima de un grave trastorno que puede conducirle hacia importantes repercusiones físicas y psíquicas.

La prevalencia estimada indica que alrededor de un tercio de la población adulta manifiesta síntomas de insomnio, y de ellos, un 9-12% manifiesta consecuencias diurnas1,2.

De éstos, sólo el 10% de los insomnes crónicos son tratados de forma adecuada. El 5% utiliza remedios caseros y el 85% restante no recibe ningún tipo de ayuda3.

El insomnio es, la mayoría de las veces, un síntoma. Descubrir la etiología será fundamental para aplicar un correcto tratamiento4,5.

Existe una alta comorbilidad entre el insomnio y otras afecciones médicas6. Son muchas las afecciones y enfermedades neurológicas que causan insomnio, como los trastornos psiquiátricos, sobre todo la depresión y los trastornos de ansiedad generalizada, las enfermedades crónicas, como la fibrositis, el hipertiroidismo, la artrosis, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el síndrome de apnea del sueño, la fibrosis quística, los traumatismos craneales, las jaquecas, las migrañas y la epilepsia. La presencia de movimientos periódicos de las extremidades es una causa frecuente de insomnio, sobre todo en las personas de edad avanzada. Además de estas causas médicas, los factores sociales, del entorno, psicológicos y conductuales y la cronología pueden causar insomnio7.

Pero realmente una de las causas más frecuentes de insomnio crónico es el llamado insomnio psicofisiológico8. Consiste en la presencia de ansiedad diurna somatizada con la asociación de unos hábitos de sueño erróneos.

El tratamiento del insomnio debe estar dirigido hacia la eliminación de la causa que produce el trastorno y provocar una mejoría sintomática. El insomnio transitorio y de corta duración siempre puede ser tratado con fármacos hipnóticos. En el insomnio crónico siempre tendrá que tratarse la causa que lo produce y los fármacos hipnóticos se utilizarán como complemento9. El insomnio crónico está asociado a un aumento del riesgo de depresión y un uso (o incluso abuso) crónico de hipnóticos10.

Consideraciones generales sobre los hipnóticos

Llamamos hipnóticos a todos aquellos medicamentos que nos ayudan a iniciar y mantener el sueño. Ya desde la Antigüedad, el hombre ha ido en busca de la sustancia ideal que le proporcionara un sueño agradable. Uno de los primeros utilizados fue el alcohol. Se utilizaba como "preparador" del sueño desde la época de los romanos; hoy día, sabemos que el efecto que produce cuando tomamos grandes cantidades nos proporciona un sueño de mala calidad y superficial con múltiples despertares, y lo que en un principio parece proporcionar somnolencia después nos damos cuenta, a la mañana siguiente, de que ocasiona un ligero aturdimiento de cabeza.

Los primeros medicamentos usados con eficacia para combatir el insomnio fueron los llamados barbitúricos. Tenían una excelente capacidad para "hacer dormir", pero a menudo daban una sensación de cabeza espesa al día siguiente; sobre todo si se excedía la dosis había serias posibilidades de entrar en una intoxicación que, en casos graves, acarreaba la muerte (tabla 1).

La gran mayoría de los médicos que tratan a pacientes insomnes consideran que la eficacia es un factor de vital importancia a la hora de elegir un hipnótico. Por tanto, necesitan un hipnótico que no actúe súbitamente después de haberlo tomado y cuyos efectos se mantengan durante el tiempo necesario para mantener un sueño nocturno y que al día siguiente el paciente se despierte "fresco" y sin resaca.

Las "pastillas para dormir" no son ni buenas ni malas, simplemente están bien utilizadas, y entonces hacen el efecto beneficioso esperado, o están mal empleadas, y entonces no sólo no curan el insomnio, sino que producen efectos secundarios indeseables (tabla 2).

Hoy día no hay ya ninguna duda de que los mejores, y sobre todo más seguros fármacos hipnóticos, son las benzodiacepinas y los últimamente descubiertos, no benzodiacepínicos (zolpidem, zopiclona y zaleplón). Presentan una baja toxicidad, son eficaces y seguros para su uso clínico.

Los efectos de las benzodiacepinas son diferentes según cada una de ellas. Entre sus distintas propiedades destacan las ansiolíticas, miorrelajantes, anticonvulsivantes, hipnóticas y anestésicas.

Como efectos desfavorables se han descrito la sedación diurna, amnesia, estados confusionales, síndromes de abstinencia, depresión respiratoria y abuso. Todos los efectos secundarios están relacionados con dosis excesivas, retiradas bruscas, potenciación con otros fármacos o mal uso, tanto por parte médica como del paciente.

La selección del fármaco adecuado debe efectuarse de forma individualiza, dependiendo de la etiología del proceso, el tipo de paciente a tratar y las necesidades clínicas. Casi todos los hipnóticos existentes hoy en el mercado pueden ser útiles si son usados en las circunstancias individuales correctas y con las dosis y el tiempo de tratamiento indicados (tabla 3).

A grandes rasgos, podemos clasificar las benzodiacepinas y los nuevos no benzodiacepínicos, según dos de sus características farmacológicas: el tiempo de absorción y la vida media del fármaco en sangre. Ello da lugar a los llamados hipnóticos de vida media larga, intermedia o corta. Cada uno de ellos tiene sus indicaciones y contraindicaciones precisas.

El perfil de la actividad clínica de estos fármacos no sólo depende de sus características farmacocinéticas, sino también de la afinidad del fármaco por los receptores del sistema nervioso central, así como de sus propiedades metabólicas. Es por esto que la elección debe individualizarse en cada caso y para cada paciente.

Cuando la duración de la actividad hipnótica, en los pacientes tratados ambulatoriamente en la práctica general, debe limitarse al período nocturno, utilizaremos fármacos de vida media corta, no superior a 8 h. Cualquier efecto residual en el grado de alerta y las funciones motrices o cognitivas no sólo coloca a estos pacientes en riesgo de accidentes, sino que puede inducir la presencia de siestas durante el día, que interferirán y dificultarán el inicio del sueño nocturno en noches sucesivas.

En los pacientes que necesiten un moderado grado de sedación diurna, la utilización de un preparado durante la noche, que prolongue la acción durante el día, será lo indicado. Debido a que el insomnio puede relacionarse con un cuadro ansioso, es adecuado utilizar una benzodiacepina de vida media larga con efecto ansiolítico, distribuida en varias tomas durante el día. El clorazepato dipotásico a dosis de 3-5 mg 2 veces al día (mañana y tarde) suele ser eficaz.

Es imprescindible conocer con profundidad los efectos adversos que se pueden presentar con estos fármacos, ya que casi todos pueden controlarse mediante una buena praxis médica.

Adicción, tolerancia y dependencia

Los conceptos de adicción o tendencia al abuso, dependencia física y tolerancia son conceptos que se manejan a menudo sin un conocimiento claro de ellos, y que inducen a errores y miedos en el momento de utilización de esos hipnóticos.

Adicción o tendencia al abuso es la utilización de una sustancia fuera de las normas médicas o sociales que se sigue tomando a pesar de los efectos secundarios que provoca. A menudo se asocia a un aumento de la dosis. Las personas que presentan esta condición suelen ser dependientes, además, de otras sustancias o circunstancias. Reciben el nombre de adictos o drug abusers. Las benzodiacepinas presentan poco riesgo de abuso, excepto en personas con problemas de personalidad, adictas al alcohol o a otras sustancias o situaciones (juego).

La dependencia física es el fenómeno farmacológico que da lugar a síntomas clínicos conocidos cuando se suprime de forma brusca una sustancia. Es conocido como síndrome de abstinencia y puede asociarse al fenómeno de la tolerancia. Es muy frecuente con los barbitúricos, en desuso hoy día. Con las benzodiacepinas sólo aparece si usamos dosis muy altas durante semanas o dosis muy bajas durante meses.

La tolerancia es el fenómeno caracterizado por la necesidad de aumentar la dosis para obtener el mismo efecto terapéutico. Se observa sobre todo con los barbitúricos y el hidrato de cloral (sustancia aún utilizada como hipnótico, sobre todo en Reino Unido en personas mayores). Casi no se observa con las benzodiacepinas.

La adicción puede ocurrir sin dependencia y la dependencia puede ocurrir sin adicción ni tolerancia.

Con la utilización de los nuevos hipnóticos no benzodiacepínicos de vida media corta, se ha conseguido disminuir dos de los efectos secundarios más conocidos: la sensación de sopor durante el día posterior a la ingestión del fármaco y el peligro de acumulación. No obstante, si se utilizan dosis excesivas y no se hace una retirada progresiva de éste, pueden producirse efectos colaterales, como amnesia anterógrada, ansiedad o insomnio de rebote.

Las benzodiacepinas de vida media larga presentan un mayor riesgo de acumulación en días sucesivos pero retarda, al eliminarse más lentamente, las consecuencias de la dependencia física.

Es importante recalcar que el uso de hipnóticos debe estar bien indicado, y que deben administrarse con responsabilidad a causa del efecto que puedan tener en la respiración, la depresión del centro respiratorio y el aumento en la frecuencia de apneas en los pacientes con síndrome de apnea del sueño, y porque existe, sobre todo en el anciano, una menor capacidad de eliminación, con el consiguiente peligro de acumulación. No obstante, no existe evidencia en la literatura médica de que puedan provocar apneas en los pacientes que no las padezcan.

A modo de corolario podríamos decir que:

­ Se debe prescribir la dosis mínima durante el período necesario. Los pacientes deben controlarse cuidadosamente durante el tratamiento y se reducirá la medicación de forma progresiva hasta suspenderla cuando ya no se considere útil.

­ Cada fármaco tiene su indicación precisa; sólo hace falta conocer profundamente sus características farmacológicas y la afección que presenta el paciente, para aplicar el tratamiento adecuado.

­ En el insomnio crónico siempre debe tratarse la causa del proceso; es aconsejable el tratamiento sintomático con hipnóticos sólo como coadyuvante del etiológico.

­ Para el insomnio transitorio y de corta duración, utilizaremos el hipnótico un máximo de 21 días consecutivos, con una posterior retirada progresiva de éste. El uso intermitente ­un comprimido cada 3-4 días­ es aconsejable y puede perpetuarse sin problemas de acumulación ni habituación.

­ Es imprescindible, en todos los casos, reeducar los hábitos higiénicos y las rutinas relacionados con el sueño.

OTROS FÁRMACOS USADOS COMO HIPNÓTICOS: ANTIDEPRESIVOS Y NEUROLÉPTICOS

Cada vez es más frecuente observar que los pacientes con insomnio son tratados con otros fármacos no hipnóticos. Éstos se utilizan por sus propiedades sedantes y ansiolíticas; tomados durante el día, pueden favorecer el inicio del sueño. La mayoría de ellos son medicamentos que precisan receta, por lo que los facultativos pueden controlar mejor su uso.

Los antidepresivos sedativos se utilizan cada vez más en el tratamiento del insomnio crónico. Hay estudios que demuestran que, en los pacientes depresivos con insomnio, los antidepresivos sedativos mejoran el sueño11. De ahí que haya aumentado el uso de antidepresivos sedativos a dosis bajas como hipnóticos en pacientes con insomnio pero sin depresión clínica (tabla 4).

Cuando se utilizan los antidepresivos activadores (tabla 5), debemos combinarlos con un ansiolítico para mejorar el sueño nocturno12.

También los neurolépticos son utilizados como coadyuvantes del tratamiento farmacológico del insomnio. Se aprovecha su acción sedante porque actúan bloqueando los adrenorreceptores alfa-1 centrales y periféricos. Muchos neurolépticos tienen acción sobre los receptores 5HT, muscarínicos, H1 y acetilcolina.

Los de acción menos sedante serían: butirofenonas (haloperidol), benzamidas (sulpirida) y piperazino fenotiazida; mientras que los más sedantes serían las alquilamino fenotiazidas (clorpromazina) y las dibenzodiacepinas (clozapina).

PRODUCTOS SIN RECETA

Este tipo de productos son utilizados por un gran número de pacientes, que tienen conceptos erróneos sobre los hipnóticos. Muchos pacientes temen la dependencia y sobre todo demandan soluciones "naturales" ya que existe la creencia de que lo que se vende sin receta "hace menos daño". Su uso es muy popular porque está basado más en la seguridad que en la eficacia, según los pacientes, aunque en la mayoría de los casos el valor terapéutico real debe ponerse en entredicho. En primer lugar no hay estudios clínicos que demuestren sobradamente su eficacia y algunos de ellos pueden presentar efectos secundarios (anti-H1).

Normalmente, no existe una supervisión ni control médico en su uso, lo que conlleva normalmente una autoadministración o automedicación, generalmente desaconsejable.

MEDICAMENTOS ANTIHISTAMÍNICOS

Hoy día se dispone de una serie de medicamentos que se utilizan como inductores del sueño y que como principio básico utilizan un antihistamínico.

Los antihistamínicos H1 son fármacos cuya indicación principal es el tratamiento de procesos alérgicos, sobre todo del tipo de picores y reacciones alérgicas (escozor, rinitis alérgica, etc.). Dos de los efectos secundarios son la somnolencia y el aumento de apetito. Por esto también se han utilizado como estimulantes en niños con falta de apetito.

El efecto de producción de somnolencia que se observa con estos fármacos es bien conocido e incluso los mismos laboratorios encargados de su fabricación sugieren a las personas que los toman que conduzcan con precaución cuando los utilizan durante el día.

Algunas de estas sustancias pueden ser útiles, pero deben ser prescritas por el médico que conoce el caso y determina si la causa que provoca el insomnio es susceptible de mejora con este fármaco.

Doxilamina y difenhidramina se utilizan habitualmente como inductores del sueño, a pesar de que causan sedación diurna, deterioro psicomotor y efectos adversos anticolinérgicos13.

PLANTAS

Existe el conocimiento general de que algunas hierbas naturales tienen un cierto poder tranquilizante. La manzanilla, el hinojo, el cáñamo indio, la mejorana, la lavándula, el espino en flor, el gordolobo, la semilla de amapola, el romero, el kava-kava y la valeriana son algunas de éstas14.

No obstante, no existen estudios clínicos sobre la eficacia de la mayoría de las plantas descritas y sólo son fiables estudios realizados con la valeriana15 que demuestran una mejora subjetiva en la calidad del sueño cuando se utiliza durante el día a dosis de 2 comprimidos 3 veces al día. Su efecto levemente ansiolítico es visible después de un mes de tratamiento. El uso exclusivo antes de acostarse puede ser insuficiente para ayudar a conciliar el sueño.

CÓMO RETIRAR O SUSTITUIR MEDICACIONES HIPNÓTICAS

El facultativo debe decidir en qué momento da por finalizado el tratamiento y debe saber retirar de forma gradual la medicación (nunca podemos hacerlo de forma brusca). Uno de los problemas más importantes que nos podemos encontrar es la reticencia de los pacientes, sobre todo por la adicción psicológica (asocian dormir con pastilla). Para ello es muy útil usar las posibilidades terapéuticas que nos brindan actualmente algunos fármacos, ya que podemos disminuir de forma paulatina, miligramo a miligramo, las dosis. Actualmente, sólo tenemos en el mercado un fármaco útil para esta situación. Es el lormetazepam, que se comercializa con una presentación en gotas. Esto permite disminuir, en un período de 1 o 2 meses, los fármacos que utilizamos para inducir el sueño.

Cuando se trate de sustituir las medicaciones hipnóticas, simplemente iremos disminuyendo el fármaco que deseamos retirar e incrementaremos el que utilizaremos como nueva terapia. Esto puede hacerse más rápido, entre 5 y 10 días, según el fármaco empleado. Siempre tendremos más dificultad con los fármacos de vida media corta.

Ocasionalmente, mientras retiramos un hipnótico podemos añadir un ansiolítico, unas 3-4 h antes de la hora deseada de inicio del sueño. Posteriormente, cuando el paciente duerma sin un hipnótico, podemos retirar el ansiolítico, también de forma lenta y progresiva.

También podemos ofrecer al paciente otras alternativas, como la utilización de plantas ansiolíticas, administradas durante el día (valeriana) y sobre todo las terapias conductuales que, a pesar de ser más difíciles de seguir, tienen una mayor eficacia cuando los pacientes son capaces de seguirlas.

No podemos olvidar que estos pacientes precisan un continuo apoyo psicológico cuando se realiza la retirada de la medicación.

OTRA OPCIÓN: TRATAMIENTO INTERMITENTE DEL INSOMNIO

Un reciente trabajo sobre cuál es la conducta de los insomnes cuando se les prescriben fármacos para el tratamiento de su insomnio muestra los siguientes datos: sólo un 20% lo toma cada noche; el 43% lo toma a días alternos; el 14%, una vez por semana y el 23%, menos de una vez por semana.

El estudio de estos datos nos muestra que la mayoría de los insomnes utiliza un tratamiento intermitente. Esto nos lleva a proponer nuevos objetivos en el manejo del insomnio, más próximos a la realidad cotidiana del insomne, para que les ayuden a mejorar su situación. Los nuevos fármacos, distintos de las benzodiacepinas, nos permiten proponer nuevos avances terapéuticos o al menos intentar combinaciones con métodos no farmacológicos.

Basados en la evidencia real de que los insomnes crónicos no siempre tienen insomnio, que no toman el tratamiento cada día y que lo hacen normalmente mucho más tiempo del que indican las prescripciones médicas, se están desarrollando investigaciones sobre el tratamiento discontinuo a largo plazo.

Los estudios pioneros realizados con la idea de un tratamiento intermitente se han llevado a cabo con zolpidem. Esta modalidad consiste en la utilización del fármaco de forma discontinua, sólo algunos días por semana, bajo supervisión médica y previo acuerdo con el paciente. Los primeros trabajos que se realizaron bajo esta premisa fueron los de Hajak16,17 y Hajak et al18 en Alemania y Bélgica, respectivamente. Este primer estudio denominado Stilint I (Stilnox Intermitente) utilizaba sólo 5 noches de tratamiento en cada semana, seguido de 2 días de placebo. Los resultados fueron esperanzadores, ya que el tratamiento era igual de eficaz y no se observó un efecto rebote al suprimir el tratamiento. Se han confirmado estos aspectos con varios estudios posteriores: Stilint II, donde participó España, Zoldis y, el más reciente, Insomnio 2000. El tratamiento intermitente (a demanda o discontinuo) con zolpidem bajo supervisión médica es efectivo y seguro. Mejora la calidad del sueño y de vida de los insomnes y, lo más importante, puede combinarse con un tratamiento conductual para conseguir reducir la ingesta de comprimidos según muestra el último estudio de Hajak et al18, Insomnio 2000.

Debido a que los insomnes crónicos no siempre tienen insomnio, el tratamiento intermitente o discontinuo tiene unas claras ventajas: utilización de menor cantidad de medicación, menor potencial de abuso, igual eficacia en la mejoría del cuadro y, sobre todo, mayor grado de satisfacción del paciente, ya que él puede controlar mejor el número de comprimidos que usa.

A pesar de estas dudas, nos hallamos ante una idea innovadora, práctica y que puede ser muy útil, usada correctamente, con una gran mayoría de pacientes insomnes. Muchos de los colegas que tratan a enfermos con insomnio la vienen usando de una forma intuitiva desde hace mucho tiempo.


Aceptado tras revisión externa: 19-06-2006.

Correspondencia: Dr. E. Estivill Sancho. Rosales, 9 Bajos. 08017 Barcelona. España.

Correo electrónico: estivill@ctv.es

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