Supresión del sueño REM y efecto antidepresivo

La necesidad de establecer marcadores biológicos que permitan anticipar los efectos terapéuticos de los fármacos antidepresivos ha llevado a centrar los esfuerzos en estudiar la fiabilidad de estos fármacos para suprimir el sueño REM y su posible valor predictivo de la respuesta terapéutica. El análisis de la bibliografía sobre los efectos supresores de los antidepresivos sobre el sueño REM, en voluntarios sanos, muestra una supresión media del 34%, cuando se administran en dosis única, y del 29%, cuando se hace en dosis múltiple. No obstante, en ambos tipos de diseño el grado de variabilidad en la respuesta es grande, aun cuando se normalizan los resultados en función de las dosis terapéuticas. No se aprecia relación entre el perfil neuroquímico del fármaco y sus efectos sobre el REM, aunque éstos son mayores cuando el mecanismo de acción es predominantemente monoaminérgico. Con la excepción de la trazodona, los efectos supresores sobre el sueño REM disminuyen con el tiempo. Los estudios que se realicen en el futuro sobre esta cuestión deberán utilizar modelos que permitan contemplar las oscilaciones propias del sueño REM durante la noche, en función de las variaciones farmacocinéticas de cada sustancia.

INTRODUCCIÓN

Entre las opciones farmacológicas existentes para el tratamiento de la depresión se incluyen 3 tipos de sustancias: inhibidores de recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa. Todas estas sustancias han mostrado eficacia terapéutica en múltiples estudios controlados. Sin embargo, el mecanismo de acción farmacológico por el que ejercen estos efectos antidepresivos no es aún bien conocido, aunque mayoritariamente se cree que se encuentra relacionado con su unión a determinados receptores neuronales, lo que, en último término, llevaría a un incremento de la transmisión monoaminérgica¹. Pese a que estas características farmacológicas, junto con la utilización de modelos animales preclínicos, permiten predecir en buena medida la actividad antidepresiva de los nuevos fármacos, en la práctica clínica la eficacia terpéutica resulta más difícil de predeterminar. Esto se debe, principalmente, a la heterogeneidad en las poblaciones de pacientes, así como a la habitual latencia existente entre el inicio de la administración del fármaco y el comienzo de la acción antidepresiva. Todos estos problemas tienen como consecuencia dificultar el establecimiento de un rango de dosis eficaz. Debe de tenerse, además, en cuenta que los nuevos candidatos todavía pueden fracasar en las fases más tardías del desarrollo clínico. Por ello, se han realizado esfuerzos en identificar marcadores biológicos que, incluso desde la fase I de investigación, permitan predecir los efectos biológicos de los antidepresivos.

Desde hace tiempo se ha especulado con la posibilidad de que los efectos terapéuticos de los antidepresivos pudieran producirse mediante la supresión del sueño REM. En 1975 se sugirió incluso que los antidepresivos no tendrían un efecto consistente en voluntarios sanos². Sin embargo, un metaanálisis reciente sobre 41 estudios publicados desde 1977 ha mostrado cómo, por término medio, la reducción del tiempo de REM en voluntarios sanos es del 34% cuando se administran antidepresivos en una dosis única, de un 29,2% en dosis múltiple y del 12,2% cuando se administran otras sustancias psicoactivas, no antidepresivas³.

UTILIZACIÓN DE DOSIS ÚNICA FRENTE A MÚLTIPLE

Con la excepción de la nefazodona⁴ y de la mirtazapina⁵, la administración de antidepresivos produce respuestas consistentes de reducción del sueño REM³. Así, el análisis retrospectivo de la bibliografía muestra un incremento medio de la latencia REM del 60,1% cuando se utiliza el antidepresivo en dosis única. Debe de tenerse en cuenta que la dosis varía entre el 50 y el 600% de la dosis terapéutica en los diversos estudios analizados. Cuando se realiza una normalización de los efectos en función de las dosis consideradas como terapéuticas, los efectos de reducción del sueño REM varían entre el ­27% para la trimipramina y el 81,8% para la oxaprotilina. Aunque no es posible establecer una relación dosis-respuesta clara, se observa mayor supresión del sueño REM cuanto mayor es la dosis empleada. En el caso de la fluoxetina, ésta es especialmente evidente a partir de 60 mg⁶.

Cuando se utilizan dosis múltiples, el efecto supresor sobre el sueño REM se mantiene³, y la supresión media es del 62,1% (rango, del ­10,1 al 236%). Tras la normalización de las dosis en función de sus valores terapéuticos, el efecto supresor oscila entre el 39% para la fluoxetina y el 91% para la venlafaxina. No obstante, un análisis detallado de la bibliografía muestra que los efectos supresores del sueño REM tienden a disminuir con el tiempo en el caso de la mayoría de los antidepresivos, con la excepción de la trazodona⁴. En los restantes fármacos, no se observa una relación clara entre la dosis terapéutica normalizada y el efecto supresor del sueño REM cuando se tiene en cuenta el número de días de tratamiento.

RELACIÓN CON EL MECANISMO DE ACCIÓN NEUROQUÍMICO

Como se muestra en la tabla 1, no se observa una relación clara entre la afinidad de los antidepresivos por ningún receptor específico (serotonina, noradrenalina, dopamina, muscarínico) y los efectos sobre el sueño REM. Tampoco se observa una mayor capacidad de suprimir el sueño REM cuando se utilizan inhibidores selectivos de recaptación de serotonina.

ESPECIFICIDAD DEL EFECTO SUPRESOR DEL SUEÑO REM

Durante las últimas décadas se han investigado los efectos sobre el sueño REM tras la administración de diversas benzodiazepinas. Mientras que el brotizolam y el midazolam mostraron una reducción del sueño REM del 24 y el 26%^7,8, los efectos del flunitracepam, el oxacepam y el triazolam no han resultado consistentes en los diversos estudios^9-12. Por otro lado, el clorazepato, el doxefacepam, el dordiacepam y el temacepam no han mostrado efectos supresores del sueño REM^6,13-15. En definitiva, aproximadamente la mitad de los estudios realizados con benzodiazepinas han podido mostrar efectos supresores del sueño REM que, por término medio, son del 8,7%³.

Otros estudios han mostrado que la zopiclona, un agonista de las benzodiazepinas, posee efectos supresores del sueño REM de aproximadamente el 31%⁷, mientras que los resultados para el zolpidem han sido menos concluyentes¹⁵. En cuanto a los antipsicóticos, se ha demostrado supresión del sueño REM para la olanzapina¹⁶, aunque no para la pimozida¹⁷.

POSIBLE MECANISMO DE ACCIÓN

El sueño REM está regulado por un mecanismo complejo, no bien conocido, pero en el que parece intervenir la activación monoaminérgica. Durante el sueño REM, tanto las neuronas serotoninérgicas como las noradrenérgicas presentan tasas de descarga mínimas, al tiempo que la actividad del tegmento laterodorsal y del nucleo pedunculopontino es máxima. El incremento de la actividad serotonérgica/noradrenérgica suprime la actividad de ambos nucleos, con lo que se produce una disminución del sueño REM. Por otro lado, las actividades serotonérgica y noradrenérgica inhiben los nucleos colinérgicos del tronco del encéfalo que intervienen en la generación del sueño REM^18,19. Pese a estas relaciones, el análisis de la bibliografía no muestra relación entre el perfil neuroquímico del antidepresivo y sus efectos sobre el sueño REM, que se producen de manera inespecífica a lo largo de diversos tipos de antidepresivos, aunque tienden a ser más pronunciados cuando el fármaco actúa sobre sustancias monoaminérgicas (serotonina, noradrenalina). No obstante, pese a la alta variabilidad observada en la respuesta, la reducción del sueño REM se produce de manera más consistente en los antidepresivos que en otras sustancias psicoactivas²⁰.

Es posible que un análisis que tenga en cuenta los aspectos farmacocinéticos de cada fármaco a lo largo de la noche y que incorpore la noción del sueño REM, como fenómeno cíclico que es, y no continuo, sea útil para analizar esta cuestión con mayor detalle. Así, la utilización de modelos explicativos que contemplen la probabilidad de aparaición de una fase del sueño en función del tiempo, y la valoren frente a la concentración del fármaco, podrían ser necesarias para superar algunas de las limitaciones observadas en los estudios realizados hasta ahora.