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Vol. 23. Núm. 2.
Páginas 121-126 (Agosto 2014)
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Vol. 23. Núm. 2.
Páginas 121-126 (Agosto 2014)
REFLEXIÓN
DOI: 10.1016/S0120-789X(14)50040-8
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Uso de la quimioterapia en cáncer testicular de células germinales
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Milton Alberto Lombana Quiñonez
Autor para correspondencia
miltonlombana@gmail.com

Autor para correspondencia. (M.A. Lombana Quiñonez).
Médico Especialista en Oncología Clínica y Hematología, Especialista en Medicina Interna, Especialista en Epidemiologia, Coordinador Médico, Centro Integral de Cáncer, Clínica de Occidente, Cali-Valle del Cauca, Colombia
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Resumen

Los tumores testiculares de células germinales tienen un excelente pronóstico de supervivencia específica de enfermedad que va del 99% de los pacientes con enfermedad localizada al 73% de aquellos con enfermedad metastásica. La biología del tumor, pero especialmente el uso adecuado del tratamiento multidisciplinario han influido estos desenlaces. Pacientes con seminoma clásico en estadio I no candidatos a vigilancia activa pueden beneficiarse de 1-2 ciclos de carboplatino con menor toxicidad temprana que la radioterapia. En estadio I de tumores no seminomatosos de riesgo alto, el uso de un ciclo de quimioterapia protocolo BEP parece ser superior a la linfadenectomía, pero esta es una opción adecuada en centros con experiencia si el paciente no desea quimioterapia. En pacientes con estadio II y III, el estándar de manejo luego de la orquidectomía es la quimioterapia con BEP, 3-4 ciclos dependiendo del riesgo, reservando la cirugía para enfermedad residual.

© 2014 Sociedad Colombiana de Urología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Use of chemotherapy in testicular germ cell tumors

PALABRAS CLAVE:
Tumor
Cáncer
Testículo
Células germinales
Quimioterapia
Radioterapia
Linfadenectomía
Pronóstico
Supervivencia
Toxicidad
KEYWORDS:
Tumor
Cancer
Testicle
Germ cells
Chemotherapy
Radiotherapy
Lymphadenectomy
Prognosis
Survival
Toxicity
Abstract

Testicular germ cell tumors have an excellent prognosis for disease-specific survival ranging from 99% to 73% in patients with localized disease and metastatic disease, respectively. Tumor biology, and in particular, the proper use of multidisciplinary treatment have influenced these outcomes. Patients with classic stage I seminoma not candidates for active surveillance can benefit with 1-2 cycles of carboplatin with less early toxicity versus radiotherapy. In stage I non-seminomatous high-risk tumors, using 1cycle of a BEP chemotherapy protocol seems superior to lymphadenectomy, but the latter is an appropriate option in experienced centers, if the patient does not want chemotherapy. In patients with stage II and III, the standard therapy after orchiectomy is chemotherapy with BEP, 3-4 cycles depending on risk, reserving surgery for residual disease.

© 2014 Sociedad Colombiana de Urología. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Texto completo
Introducción

El cáncer testicular es el 1,4% de todos los tumores malignos masculinos en todo el mundo, con una incidencia de 1,5 casos/100.000 personas/año. En Colombia corresponde al 2,5% de la prevalencia de cáncer y una incidencia de 2,8/100.000/año1. Más del 95% de los tumores testiculares son de células germinales2.

A pesar de esta baja prevalencia, es el tumor más frecuente en adultos jóvenes entre los 15 y 35 años3. El tratamiento multidisciplinario de estos tumores ha llevado a tasas de supervivencia relativa a 5 años del 99,1% para enfermedad localizada, el 95,8% para enfermedad regional y el 73,8% para enfermedad metastásica4. Esta alta probabilidad de curación está relacionada no solo con aspectos específicos de la biología molecular del tumor, sino especialmente con el uso juicioso de las tres modalidades de tratamiento (cirugía, quimioterapia y radioterapia). En este artículo se revisan los datos actuales sobre el papel de la quimioterapia en los tumores testiculares de células germinales según su estadio y su histología, enfocada en todos los casos como primera línea de tratamiento.

Estadio I (pT1-4, N0, M0, SX). Seminoma

Luego de la orquidectomía y que los estudios de estadificación complementarios confirman un estadio IA, existen tres opciones de conducta en este escenario: vigilancia activa, radioterapia o quimioterapia. La recomendación actual de preferencia en las guías de NCCN5 y ESMO6 es la vigilancia activa, dado que la supervivencia específica de cáncer para este grupo de pacientes es excelente, del 99,6% según el estudio de cohortes más largo conocido hasta la fecha7. La probabilidad de recaída sin tratamiento adyuvante está alrededor del 17% en una reciente revisión sistemática8 y en el 19,5% en 10 años, según el estudio de Mortensen et al. Desafortunadamente a la fecha no existen estudios clínicos aleatorizados que comparen vigilancia activa y tratamiento adyuvante9, lo cual hace que la toma de decisiones en este punto sea más un tema de establecer la facilidad para el seguimiento apropiado de los pacientes y una toma de decisiones informada y conjunta.

Esta recomendación exige, tanto al paciente como al médico, la institución clínica y el sistema de salud encargados, un adecuado cumplimiento de los protocolos de seguimiento clínico e imagenológico y, por lo tanto, debe ser concertada e informada claramente a cada paciente.

Para los pacientes que tienen dificultad para seguir el control adecuado o desean recibir tratamiento adyuvante, la quimioterapia con carboplatino se ha demostrado tan efectiva como la radioterapia, pero con menor toxicidad a corto plazo y menos riesgo de cáncer testicular contralateral durante el seguimiento10,11. La supervivencia libre de recaída a 5 años es del 96% de los pacientes que reciben un ciclo de carboplatino, con un área bajo la curva (AUC) de 711.

Dos estudios prospectivos comparativos no aleatorizados han demostrado, en pacientes con mayor riesgo de recurrencia (tumor>4cm e invasión de rete testis), que dos dosis de carboplatino (AUC=7 cada 21 días) mejoran la supervivencia libre de recaída respecto a la vigilancia activa12,13, y es una opción que considerar para estos pacientes. Igualmente, la invasión linfovascular incrementa de manera importante el riesgo de recurrencia7 y se podría considerar dentro de esta recomendación.

Estadio I (pT1-4, N0, M0, SX). Tumor de células germinales no seminomatoso

De manera similar al seminoma puro, en los tumores no seminomatosos, no existen estudios clínicos aleatorizados que comparen la adyuvancia con quimioterapia o linfadenectomia frente a vigilancia activa, y esta última es una opción válida basada en la excelente supervivencia específica de tumor de casi el 100% siempre que se garantice la adherencia14.

Basados en datos de un estudio prospectivo no aleatorizado, se recomienda que en pacientes con tumores que tengan invasión linfovascular, catalogados como de riesgo alto, se ofrezca tratamiento adyuvante con quimioterapia (protocolo BEP) más que vigilancia activa6, con una supervivencia libre de recaída estimada en el 100, el 96,5 y el 58,3% para dos ciclos de BEP, un ciclo o vigilancia activa respectivamente15.

El único ensayo clínico aleatorizado con pacientes de riesgo promedio ha demostrado superioridad de un ciclo de BEP frente a linfadenectomía retroperitoneal preservadora de nervio, con supervivencia libre de recaída a 2 años del 99 y el 91% (hazard ratio [HR] 7,937; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 1,808-34,48; p=0,0011)16, y es la terapia recomendada en Europa6.

El uso de linfadenectomía puede recomendarse para pacientes que no deseen quimioterapia5, pero con la consideración de que hasta un 20% tendrá un ascenso en la estadificación y finalmente requerirá quimioterapia adyuvante17.

Estadio II (pT1-3/X, N1-3, M0, SX). Seminoma puro

La decisión de tratamiento adyuvante luego de la orquidectomía depende del tamaño de los ganglios linfáticos comprometidos en el retroperitoneo. Las recomendaciones de manejo, sin embargo, están basadas en evidencia débil, debido a que no existen estudios clínicos aleatorizados que comparen las diferentes opciones de tratamiento.

Estadio IIA (≤2cm), IIB (>2 y5cm)

La radioterapia se ha considerado el tratamiento de elección para este grupo de pacientes, con base en estudios prospectivos y retrospectivos no controlados que demuestran supervivencia libre de recaída a los 6 años del 95% para estadio IIA y el 89% para estadio IIB18-21.

El uso de quimioterapia de combinación BEP (3 ciclos) o EP (4 ciclos) como alternativa a la radioterapia ha mostrado excelentes resultados, con una supervivencia libre de recaída a los 5 años del 100% para estadio IIA y del 87% para estadio IIB, y una supervivencia total de los dos grupos del 95%22. Sin embargo, la monoterapia con carboplatino (AUC=7) ha mostrado una respuesta subóptima y no se recomienda como opción de tratamiento23.

De manera promisoria, la combinación de carboplatino y radioterapia en una serie de un solo centro de Reino Unido han demostrado una alta tasa de control. En el reporte más reciente, la supervivencia libre de recaída fue del 100% de los 55 pacientes, seguidos una media de 55 meses, que recibieron una dosis de carboplatino seguida 4-6 semanas después por radioterapia24,25.

Por lo tanto, el uso de quimioterapia con 3 ciclos de BEP o 4 ciclos de EP se considera una opción apropiada para pacientes en estadio IIA/IIB que no deseen la morbilidad local de la radioterapia y sus potenciales efectos a largo plazo, considerando que estos pueden ocurrir incluso 20 años después26. La combinación de carboplatino seguida de radioterapia es una opción con una potencial alta eficacia, pero cuya seguridad a largo plazo aún es desconocida y no se recomienda sistemáticamente en todos los casos.

Estadio IIC (>5cm)

La quimioterapia con 4 ciclos de BEP es el tratamiento de elección, con una supervivencia libre de recaída a los 5 años del 85% y una supervivencia específica del 97%21.

Tanto las guías de NCCN y ESMO como reportes de series independientes27 brindan conclusiones similares de manejo en estadio II.

La linfadenectomia se recomienda en este estadio especialmente para lesiones residuales>3cm con PET positivo. Con la consideración de la morbilidad quirúrgica relacionada con la fibrosis tras la quimioterapia, la radioterapia de rescate es una opción aceptable, así como la quimioterapia de segunda línea5,28,29.

Estadio II. Tumores no seminomatosos

Para los pacientes con estadio II, la quimioterapia utilizada en primera línea parece ofrecer menor probabilidad de recaída que la linfadenectomía, pero los datos no son de estudios aleatorizados30.

La adición de quimioterapia para pacientes sometidos a orquidectomía y linfadenectomía disminuyó el riesgo de recaída el 6 y el 49% respecto a la observación, en el clásico estudio de Williams31, pero si el seguimiento es estricto y la quimioterapia se instaura a tiempo, la vigilancia activa podría llevar a supervivencias similares en este subgrupo.

En pacientes con marcadores tumorales negativos tras orquidectomía, el tratamiento de elección son 3 ciclos de BEP o 4 ciclos de EP32. Para pacientes con marcadores tumorales elevados tras orquidectomía, se recomienda realizar una estratificación pronóstica33 para definir el número de ciclos de quimioterapia (4 ciclos de BEP para intermedio/malo y 3 ciclos para buen pronóstico)5,34-36.

El uso de carboplatino en lugar de cisplatino compromete la eficacia de la quimioterapia, con menor supervivencia, pese a su menor toxicidad37.

El uso de linfadenectomía se reserva para pacientes en estadio IIA y con marcadores negativos o para lesiones residuales>1cm luego del tratamiento con quimioterapia. Para pacientes con lesiones subcentimétricas, la vigilancia activa puede ser una opción adecuada siempre que se garantice la adherencia del seguimiento, debido a que la probabilidad de encontrar cáncer activo es de solo el 4% y la supervivencia es>90%38.

Estadio III (estadio avanzado/metastásico)

El tratamiento estándar es quimioterapia con protocolo BEP. Es importante la clasificación pronóstica para definir el tratamiento. En pacientes con pronóstico favorable la supervivencia libre de progresión (SLP) a los 5 años es del 80% y la supervivencia total, del 92%; con riesgo intermedio, el 75 y el 80%, y con bajo riesgo, el 41 y el 48%33. La histología no parece ser tan importante como la estratificación pronóstica, teniendo en cuenta además que los seminomas puros solo caen en la categoría de riesgo favorable e intermedio.

Riesgo favorable

Tres ciclos de BEP es el tratamiento de elección34,39,40. Para los pacientes con compromiso de la función pulmonar, 4 ciclos de EP, omitiendo la bleomicina, son una alternativa con eficacia ligeramente inferior, pero aún bastante aceptable y menos tóxica en este grupo41,42.

Riesgo intermedio/bajo

Desde la publicación de Williams43, 4 ciclos de BEP es el tratamiento considerado estándar para estos pacientes.

Para pacientes con pobre función pulmonar y extenso compromiso pulmonar metastásico o enfermedad bultosa que haga prever la necesidad de cirugía posterior, reemplazar la bleomicina por ifosamida (protocolo VIP) es un tratamiento alternativo aceptable, pero con mayor mielotoxicidad44,45.

Desafortunadamente, desde el estudio seminal de Williams no han ocurrido avances en el tratamiento que hayan demostrado un beneficio significativo en este grupo de pacientes de pronóstico pobre e intermedio.

La adición de paclitaxel trisemanal al esquema BEP no pudo demostrar una mejora estadísticamente significativa en pacientes con pronóstico intermedio y sí un incremento en la toxicidad, aunque con una mejor selección de pacientes no se descarta beneficio con esta combinación46.

A la fecha, solo la intensificación de la quimioterapia basada en nomogramas de descenso en los marcadores tumorales ha demostrado mejorar la SLP a los 3 años del 48 al 59% (p=0,05) y la supervivencia total del 65 al 73% en pacientes que tienen descenso desfavorable. Este protocolo podría ser un nuevo estándar de manejo para este grupo de pacientes47.

Toxicidad de la qumioterapia[2]Monoterapia con carboplatino

La toxicidad aguda para carboplatino es baja. Solo el 7,9% de los pacientes sufren algún evento adverso serio (de grados 3 o 4) y todos son reversibles; se ha reportado vómito intenso en el 2,5% y leve-moderado en más del 40% de los casos, que pueden prevenirse de manera efectiva con la terapia antiemética usada en los protocolos actuales. Se reportan neutropenia grave en el 2% y trombocitopenia grave en el 5% de los pacientes tratados. No se registran muertes asociadas al tratamiento12. En cuanto a la toxicidad crónica, en estudios de seguimiento de hasta 10 años, no parece haber un incremento en el riesgo de segundas neoplasias ni enfermedad cardiovascular con el uso de carboplatino en monoterapia48, aunque se desconocen los riesgos con seguimientos mayores.

Quimioterapia sistémica combinada

La toxicidad aguda, principalmente neutropenia febril, ocurre en un 10-20% de los pacientes con protocolo BEP que no reciben profilaxis con factores estimuladores de colonias de granulocitos, y la mortalidad asociada al tratamiento parece ser<1%46,49,50. A largo plazo, parece haber riesgo de infertilidad e hipogonadismo, más allá de lo esperado por el tumor51, por lo que es recomendable ofrecer consulta de fertilidad especializada a los pacientes que lo deseen. Hay probabilidad de toxicidad pulmonar secundaria a bleomicina, cuya gravedad e incidencia son variables y parecen depender de ciertos factores de riesgo, principalmente dosis acumulada, enfermedad renal crónica, edad>40 años, extensión de las metástasis pulmonares, enfermedad pulmonar crónica previa y tabaquismo. La fibrosis pulmonar por bleomicina es fatal en un 1-3% de los casos52,53.

Se ha hallado riesgo de segundas neoplasias con el uso de quimioterapia y radioterapia respecto a los pacientes que reciben solo cirugía en estudios de seguimiento de más de 30 años54,55.

De igual forma, parece haber mayor riesgo de enfermedad cardiovascular relacionada con el uso de platinos56,57. La nefrotoxicidad, la neurotoxicidad periférica y la ototoxicidad, si bien de baja incidencia, también están relacionadas con el uso de platinos52.

Estas toxicidades, tanto agudas como a largo plazo, parecen estar relacionadas especialmente con el uso de quimioterapia combinada para pacientes en estadios avanzados, en la que el balance beneficio-riesgo favorece su uso con la intención de obtener altas probabilidades de cura si reciben el tratamiento apropiado.

Recomendaciones de las guías

A la fecha hay varias guías recientes de sociedades científicas internacionales sobre el manejo del cáncer testicular que, sin embargo, brindan recomendaciones similares de manejo en términos generales, y proponen el uso de quimioterapia a base de carboplatino para estadios tempranos solo en pacientes no candidatos a vigilancia activa y el uso de quimioterapia sistémica con protocolo BEP de 3 ciclos para pacientes en estadios avanzados de buen pronóstico y 4 ciclos para los de pronóstico desfavorable5,6,58-62.

Conclusiones

El uso de quimioterapia en pacientes con tumores germinales testiculares tiene un claro papel en lograr la alta probabilidad de curación de pacientes en estadios avanzados/metastásicos. Su papel en estadios tempranos es más limitado y está dictado especialmente por la adecuada selección de pacientes no candidatos a vigilancia activa, radioterapia o cirugía.

Nivel de evidencia

III.

Conflicto de intereses

El autor declara que no tiene conflicto de intereses.

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Diseño del estudio: artículo de reflexión.

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