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Vol. 2. Núm. 1.
Páginas 41-55 (Enero 2000)
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Tratamiento farmacológico del alcoholismo
Pharmacologic treatment of alcohol dependence
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Objetivo: revisar los distintos grupos farmacológicos actualmente disponibles en el tratamiento de la dependencia de alcohol a tenor de los avances producidos en los mecanismos neurobiológicos del alcohol a nivel del sistema nervioso central. Material y métodos: revisión de los estudios de eficacia del tratamiento psicofarmacológico en pacientes alcohólicos. Resultados: los primeros fármacos estudiados en el tratamiento del alcoholismo fueron los interdictores del alcohol. Desde entonces, ha aumentado el número de fármacos disponibles mejorando asimismo de forma considerable la metodología en los ensayos clínicos. Conclusiones: en la actualidad se dispone de distintos abordajes farmacológicos para el tratamiento de la dependencia de alcohol, que en combinación con los abordajes psicosociales permiten mejorar el grado de eficacia de los programas de tratamiento.
Palabras clave:
Tratamiento
Dependencia de alcohol
Prevención de recaídas
Fármacos
Objective: to review the different pharmacological treatments currently available for alcohol dependent patients in relation to new research in the neurobiological mechanisms. Material and methods: several studies are review in relation to the efficacy of psychopharmacological treatments in alcoholic patients. Results: the first drugs used in alcoholism included alcohol sensitizing drugs. Since then several pharmacological agents have been tested and become available, allowing the clinical trials to have better design and permitting a comparison of the treatment´s efficacy. Conclusions: currently we have different pharmacological options available for alcohol dependent patients that combined with psychosocial interventions offer better outcomes in the treatment programmes.
Keywords:
Treatment
Alcohol dependence
Relapse prevention
Drugs
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ÁREADE TRATAMIENTO


Tratamientofarmacológico del alcoholismo

Pharmacologic treatment of alcohol dependence

SAN MOLINA L., ARRANZ MARTÍ B. y DUEÑAS HERRERO R.M.

Benito Menni Complejo Asistencial en Salud Mental.Barcelona.

Correspondencia:

L. SAN MOLINA.

Benito Menni, CASM.

Dr. A. Pujadas, 38.

08830 Sant Boi de Llobregat (Barcelona).

lsanm@intersep.org


Resumen: Objetivo: revisar los distintos grupos farmacológicosactualmente disponibles en el tratamiento de la dependencia dealcohol a tenor de los avances producidos en los mecanismosneurobiológicos del alcohol a nivel del sistema nerviosocentral.

Material ymétodos: revisión de los estudios de eficacia deltratamiento psicofarmacológico en pacientesalcohólicos.

Resultados: los primeros fármacos estudiados en eltratamiento del alcoholismo fueron los interdictores del alcohol.Desde entonces, ha aumentado el número de fármacosdisponibles mejorando asimismo de forma considerable lametodología en los ensayos clínicos.

Conclusiones: en la actualidad se dispone de distintosabordajes farmacológicos para el tratamiento de ladependencia de alcohol, que en combinación con los abordajespsicosociales permiten mejorar el grado de eficacia de losprogramas de tratamiento.

PalabrasClave: Tratamiento. Dependencia de alcohol. Prevención derecaídas. Fármacos.

Abstract: Objective: to review the different pharmacological treatmentscurrently available for alcohol dependent patients in relation tonew research in the neurobiological mechanisms.

Materialand methods: several studies are review in relation to theefficacy of psychopharmacological treatments in alcoholicpatients.

Results: the first drugs used in alcoholism included alcoholsensitizing drugs. Since then several pharmacological agents havebeen tested and become available, allowing the clinical trials tohave better design and permitting a comparison of thetreatment´s efficacy.

Conclusions: currently we have different pharmacologicaloptions available for alcohol dependent patients that combined withpsychosocial interventions offer better outcomes in the treatmentprogrammes.

Key Words:Treatment. Alcohol dependence. Relapse prevention.Drugs.


Introducción

En todo el mundoel problema del alcoholismo y la dependencia de drogas constituyeuna grave problemática sanitaria y social. La prevalencia dealcoholismo se estima entre un 5-6% y otro 15% adicional de lapoblación adulta presenta problemas relacionados con elconsumo de alcohol. El alcoholismo es considerado como uno de losmayores problemas de salud, de una gravedad equiparable a lasenfermedades cardiovasculares y el cáncer. Desde 1988,nuestro país ocupa el tercer lugar mundial en el ranking depaíses consumidores de alcohol, con 12,7 litros/añoper cápita, mientras que un 10% de la poblaciónespañola presenta un alto riesgo de consumo de alcohol.Estudios de las tasas de alcoholismo en diversos hospitalesespañoles han demostrado la existencia de un 20-25% deenfermos alcohólicos, junto con un 15% de bebedoresexcesivos entre la población ingresada, siendo la tasa demortalidad en esta población tres veces superior que en lospacientes no alcohólicos. En conjunto, esta elevadaprevalencia representa un elevado coste sanitario y social paranuestro país.

El recienteprogreso en la comprensión de las bases neuroquímicasdel alcoholismo ha acelerado el desarrollo más racional delos abordajes farmacológicos, aumentando la eficacia de losprogramas de tratamiento y abriendo nuevas expectativas en suutilización clínica. Las áreas cerebralesimplicadas en las conductas adictivas, y en especial en ladependencia de alcohol, son el área tegmental ventral, elnúcleo acumbens, el locus ceruleus, los núcleos delrafe dorsal, y la sustancia gris periacueductal. Estas áreascontienen receptores para diferentes sistemas neurotransmisores,como el dopaminérgico, noradrenérgico,serotoninérgico, gabaérgico, glutamatérgico yopioide endógeno, que parecen participar en lainiciación, mantenimiento y cese del consumo de alcohol, yen el proceso neuroadaptativo asociado al desarrollo de toleranciay dependencia1,2.

Entre losobjetivos del tratamiento en el campo de la dependencia desustancias se incluyen la disminución del uso y de losefectos de las sustancias consumidas, la abstinencia, ladisminución en la frecuencia de recaídas y larehabilitación. Para muchos pacientes, la abstinencia nuncapuede ser alcanzada y si ésta ocurre es tras muchosaños de tratamiento continuo o episódico. Sinembargo, aunque no exista una abstinencia completa es posiblealcanzar otros objetivos secundarios, como la reducción dela morbilidad y mortalidad a través de unadisminución en la frecuencia e intensidad del consumo desustancias y de las secuelas asociadas. El término«recaída» se define de forma diferente en losdistintos países, mientras en nuestro contexto se cree quecualquier ingesta de alcohol debe ser considerada como unarecaída, en EEUU se utilizan términos como«lapsus» o «desliz» para definir el consumopuntual de alcohol o durante breves períodos y definen elproceso de recaída como el consumo importante o continuadode alcohol. Sin embargo, la adopción de una estrategia dereducción de la ingesta alcohólica aunque sinalcanzar la abstinencia total y continua puede ser unaaproximación terapéutica más realista enmuchos pacientes3.

Lapsicofarmacología ha sido una de las áreas que haadquirido una mayor relevancia en los últimos años,en un intento por aumentar las tasas de abstinencia o prevenir lasrecaídas se ha ensayado un amplio grupo de fármacosque se resumen en la tabla I. Estos medicamentos son un apoyofarmacológico que deben utilizarse conjuntamente con otrasterapias psicosociales.

 

Tabla I. Tratamiento farmacológico delalcoholismo


1. Interdictores del alcohol oAntidipsotrópicosDisulfiram
Cianamida cálcica
2. Precursores yagonistasserotoninérgicos centralesTriptófano

5-Hidroxitriptófano

Fenfluramina m-CPP

3. Agonistasde los receptores serotoninérgicos

Buspirona

4.Antagonistas de los receptoresserotoninérgicos

Ritanserina
Ondansetrón

5.Inhibidores selectivos de la recaptación deserotonina

Zimelidina
Citalopram
Vicualina
Fluoxetina
Fluvoxamina

6.Eutimizantes

Litio

7.Antidepresivos tricíclicos

Desipramina
Imipramina

8.Antagonistas opioides

Naltrexona
Nalmefeno

9. Agonistasdopaminérgicos

Bromocriptina
Lisurida

10.Antagonistas dopaminérgicos

Tiaprida

11.Fármacos glutamatérgicos

Acamprosato

12.Otros

Bloqueantes B-adrenérgicos
Gammahidroxibutírico
Inhibidores de los canales de calcio
Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina
Análogos de las encefalinas
Amperocide

1. Interdictores delalcohol o antidipsotrópicos

Losfármacos más ampliamente utilizados para reducir laingesta de alcohol han sido los interdictores, sin embargo existeuna gran controversia en cuanto a su eficacia. En nuestropaís los más utilizados y con los que se dispone demayor experiencia son el disulfiram y la cianamidacálcica4.

Mecanismo deacción

Su uso se basaen el hecho de que la conducta de evitación y laaversión condicionada. Si se administra estamedicación antes de ingerir alcohol se produce unareacción aversiva intensa y desagradable que se presuponefrenará futuros intentos de consumo. Los interdictores delalcohol actúan inhibiendo la enzima aldehídodeshidrogenasa (ALDH) hepática, la cual cataliza laoxidación del acetaldehído a acetato. Elacetaldehído es el primer producto metabólico de laoxidación del etanol, por lo que su concentración ensangre aumenta si se produce un consumo de alcohol. Elacetaldehído tiene efectos tóxicos que en condicionesnormales no aparecen en los bebedores puesto que esrápidamente metabolizado.

Disulfiram

El disulfiramfue sintetizado en 1881 e introducido inicialmente enterapeútica como vermicida, posteriormente sedescubrió la reacción de interdicción con elalcohol. La dosis aconsejada de disulfiram es de 250 mg una vez aldía por vía oral, tomada antes de acostarse a fin dereducir la somnolencia diurna. Desde el punto de vista de sueficacia, el disulfiram presenta un estrecho margenterapéutico, ya que dosis menores de 250 mg no producenreacciones aversivas y dosis superiores pueden incrementar elriesgo de efectos secundarios tóxicos.

Lainhibición inducida por el disulfiram se inicia lentamenteprecisando más de 12 horas para producir un efectointerdictor y se mantiene durante 6 días. Los efectostóxicos del disulfiram parece que son mayores que los de lacianamida.

Reacción de interdicción

Lasmanifestaciones que aparecen en la reacción deinterdicción incluyen: enrojecimiento facial, taquicardia,taquipnea, hipotensión arterial, náuseas,vómitos y sensación de malestar que coincide con elaumento de la concentración de acetaldehído ensangre. En pacientes alcohólicos en tratamiento coninterdictores la concentración sanguínea deacetaldehído, así como los cambios en la frecuenciacardíaca y la presión arterial estánsignificativamente reducidos tras la ingestión repetida encomparación con los cambios observados en las primeras, estopodría explicar la ausencia de respuesta interdictora que enocasiones se observa en clínica. Este tipo de reacciones sonen general, limitadas en el tiempo y no representan un riesgovital; sin embargo, en el caso de existir una reacción graveque requiera tratamiento farmacológico debe ser tratada enun servicio de urgencias.

Efectossecundarios

Los efectossecundarios del disulfiram son: somnolencia diurna, fatiga yletargia. Las consecuencias más graves incluyen: psicosis yencefalopatía aguda, especialmente en individuos conantecedentes depresivos o esquizofrenia. Esta toxicidad se haintentado relacionar con una alteración en los nivelescerebrales de catecolaminas, dado que el disulfiram y su metabolitoel dietilditiocarbamato (DDC) inhiben la dopamina ß-hidroxilasa resultandoun aumento en las concentraciones de dopamina y unadisminución en los de noradrenalina en cerebro y otrostejidos. Sin embargo, en un estudio realizado con 605 pacientesalcohólicos que fueron asignados a tres grupos detratamiento (250 mg de disulfiram; 1 mg de disulfiram y placebo) nose observaron diferencias en la incidencia de complicacionespsiquiátricas. Incluso se ha estudiado su utilizaciónen pacientes alcohólicos con esquizofrenia, sin queinfluyera negativamente sobre este último trastorno aunquese recomienda la utilización de dosis menores. Algunosestudios han planteado la posible hepatotoxicidad del disulfiram enenfermos alcohólicos.

Cianamidacálcica

La dosisterapéutica de cianamida es de 50 mg dos veces aldía. La inhibición por cianamida es máximatras 1 ó 2 horas de administrar el fármaco,restaurándose la actividad de la ALDH en unas 24 horas. Losefectos tóxicos de la cianamida parece que son menores quelos del disulfiram. Sus efectos secundarios son escasos y losobservados hasta el momento pueden ser el resultado de la ingestade alcohol, de concentraciones de acetaldehído en sangreelevados o del propio tratamiento farmacológico.También con este producto se discute su posiblehepatotoxicidad.

Indicacionesterapéuticas de los antidipsotrópicos

Estosfármacos podrían estar indicados en aquellospacientes alcohólicos que se encuentran abstinentes(mínimo 1 semana) y que acepten este tipo de tratamiento.Antes de iniciar el mismo el paciente debe ser evaluado a nivelmédico y psicosocial e informado de la finalidad,procedimiento y consecuencias de la administración de estefármaco si ingiere alcohol; en ningún caso deben serutilizados bajo coacción.

En cuanto a laduración del tratamiento éste debe individualizarseen cada caso recordando que el fin último es que el pacientedesarrolle los recursos necesarios para mantenerse abstinente alinterrumpir el tratamiento interdictor; en general se recomienda nosuperar los tres meses y en cualquier caso el paciente debe serevaluado con regularidad. Algunas razones para interrumpir eltratamiento pueden ser: la irregularidad en la toma de lamedicación, la ingesta continuada de alcohol, las reaccionesadversas graves, así como los cambios importantes en elestado físico o mental.

Experienciasclínicas. Eficacia

Elfármaco aversivo más utilizado y estudiado ha sido eldisulfiram, la mayoría de estudios clínicos en losque se ha evaluado su eficacia reflejan la evolución ycreciente sofisticación metodológica de los ensayosclínicos en el tratamiento del alcoholismo desde que eldisulfiram fue introducido hace 40 años. La mayoríade los estudios fueron llevados a cabo en las dos décadasposteriores. En general se observaban efectos beneficiosos, perotan sólo un 10% de estos estudios tenían un grupocontrol y aún en éstos algunos sujetos no fueronasignados a tratamiento al azar.

Hasta hace pocotiempo había serios problemas metodológicos en losensayos clínicos con disulfiram, asíprácticamente ninguno era doble-ciego, la mayoría deestudios sólo consideraban la información emitida porel paciente a la hora de valorar la abstinencia y raramente secomprobaba el correcto cumplimiento de la medicación. Elprimer estudio que obvió estos problemasmetodológicos fue un multicéntrico en el que sedemostró que al cabo de un año el cumplimiento de lamedicación prescrita (placebo, placebo de disulfiram 1 mg, odisulfiram activo 250 mg) era más importante que la propiafarmacología del tratamiento en el mantenimiento de laabstinencia5.

Para obviar elproblema del incumplimiento terapéutico se handiseñado estudios en los que se establecen contratosterapéuticos por los cuales los pacientes acepataban lasupervisión por parte de un familiar de la toma demedicación, obteniéndose elevados porcentajes deabstinencia y también se ha recurrido a las implantacionessubcutáneas de disulfiram (8 ó 10 comprimidos de 100mg de disulfiram) no parecen haber tenido mucho éxito, porlo que en la actualidad este procedimiento raramente se lleva acabo. En un estudio doble-ciego, randomizado, controlado conplacebo no se observaron diferencias significativas al someter alos pacientes a reacciones de interdicción con etanolintravenoso, una antes de la implantación y seis sesionesdurante las primeras 20 semanas tras la implantación dedisulfiram. Tampoco se observaron diferencias entre grupos en lasconcentraciones plasmáticas de etanol o acetaldehído.Ningún paciente presentó la reacción deinterdicción y tras las 20 semanas no se observarondiferencias significativas en la disminución del consumo dealcohol. La eficacia de esta técnica no es superior alplacebo en la disminución del consumo de alcohol,número de días hasta el primer consumo y nivel deadaptación psicosocial. Estas implantaciones suelen serineficaces debido a problemas de absorción, existiendoademás riesgo de infección en el lugar de laimplantación. Las concentraciones plasmáticasconseguidas eran demasiado bajas y con frecuencia eran rechazados,se enquistaban, etc.

Tambiénse ha ensayado, aunque sin excesivo éxito, el disulfiramparenteral de liberación sostenida, las supuestas ventajasde esta presentación serían su mejorbiodisponibilidad, menor dosis que en la forma oral y el hecho deno requerir una técnica quirúrgica.

En la actualidadel tratamiento con interdictores no pretende ser un tratamiento decarácter aversivo y el objetivo del tratamiento no es que elpaciente experimente una reacción de interdicciónpara desarrollar un condicionamiento aversivo al alcohol, sino queel efecto deseado es disuadir al paciente del consumo estimulandoel compromiso de abstinencia. Sin embargo, hay que tener presentelos riesgos inherentes a la utilización continuada de estosfármacos.

2. Precursores yagonistas serotoninérgicos centrales

Diversosestudios han observado la existencia de una disminución delas concentraciones plasmáticas de triptófano, elaminoácido precursor de la serotonina (5-HT), en pacientescon alcoholismo. Sin embargo, la deplección de losdepósitos de triptófano en individuos con alcoholismosocial no incrementa el consumo de alcohol, y laadministración de 5-hidroxitriptófano tampoco hademostrado ser efectiva en el tratamiento delalcoholismo.

Respecto a laadministración de agonistas centralesserotoninérgicos, los estudios realizados en humanos no hanproporcionado hasta el momento resultados concordantes. Hitzig etal6 observan una disminución del deseo de consumode alcohol tras la administración de fenfluramina,posiblemente debido a la mayor disponibilidad de serotonina a niveldel núcleo acumbens. Sin embargo, en un estudio realizado en21 alcohólicos abstinentes se describió unasensación de impregnación etílica en 11pacientes y una compulsión a la ingesta de alcohol en 7pacientes tras la administración del agonista parcialserotoninérgico 1-(3-clorofenil) piperacina (m-CPP). En otroestudio doble-ciego, aleatorio, controlado con placebo,también se observó que la m-CPP produce un aumentodel deseo de consumo y efectos semejantes al del alcohol enpacientes desintoxicados. Aunque en ninguno de estos dos estudiosse determinó el consumo de alcohol, estos resultadossugieren la participación de diversos receptoresserotoninérgicos en los mecanismos subyacentes al deseo deconsumo existente en los pacientes recientemente desintoxicados. Dehecho, ya que la m-CPP actúa como agonista parcial de lossubtipos de receptores 5-HT1 y 5-HT3 y como antagonista del subtipo5-HT2, el efecto de impregnación etílica observadopuede ser secundario a las acciones directas de esta sustanciasobre los diversos subtipos de receptores o bien a lamodulación indirecta de la funcióndopaminérgica.

3. Agonistas de losreceptores serotoninérgicos

Laliberación de 5-HT al espacio sináptico media lasdiversas acciones de este neurotransmisor a través de laactivación de diferentes receptores postsinápticosacoplados a distintos mecanismos intracelulares de señal.Hasta el momento, se ha reconocido la existencia de varias familiasde receptores serotoninérgicos sobre las que pueden actuardiversos fármacos con actividad agonista yantagonista.

Agonistas delreceptor 5-HT1A: Buspirona

Los pacientescon dependencia de alcohol presentan con elevada frecuenciasíntomas de ansiedad, siendo éstos probablementetanto la causa como la consecuencia del abuso dealcohol7. Se ha demostrado que la ansiedad muestra uncomponente serotoninérgico asociado al receptor 5-HT1A.Hasta el momento, los estudios clínicos basados en laadministración de fármacos agonistas de este receptor5-HT1A en pacientes alcohólicos, se han basadofundamentalmente en la administración de buspirona. Labuspirona, se comporta como un fármaco ansiolítico nobenzodiacepínico y, en contraste con las benzodiacepinas,presenta un menor potencial de abuso o dependencia, no producedeterioro psicomotor o cognitivo, es menos sedante y no producesinergismo con los efectos del alcohol.

Respecto a laaplicación clínica de este agonistaserotoninérgico, se han efectuado hasta el momento cincoestudios, todos ellos doble-ciego, aleatorios, y controlados conplacebo. En general, estos estudios demostraron la utilidad de laadministración de 40-60 mg/día de buspirona enpacientes alcohólicos, siendo mayor su eficacia entratamientos de larga duración (4-6 semanas). Por otraparte, dada la frecuente comorbilidad de alcoholismo y ansiedad, esposible que la buspirona sea especialmente efectiva en aquellossubgrupos de pacientes con un importante grado deansiedad.

4. Antagonistas de losreceptores serotoninérgicos

Antagonistasdel receptor 5-HT2: Ritanserina

Se ha sugeridoque la ingesta aguda de alcohol produciría un incremento dela capacidad funcional del receptor 5-HT2, mientras que laadministración prolongada ocasionaría unaalteración en dicho receptor. En base a estahipótesis, se ha demostrado que la función delreceptor 5-HT2 plaquetar se encuentra alterada en pacientesalcohólicos en período de abstinencia. Sin embargo,estudios posteriores demuestran que esta alteraciónfuncional constituye un marcador de estado, y no de rasgo, en lospacientes con alcoholismo tipo II de Cloninger.

En un estudioabierto se ha demostrado que la administración de 10mg/día de ritanserina durante un período de 28días a 5 pacientes alcohólicos en abstinenciadisminuye el deseo, el consumo de alcohol y las recaídas.Por el contrario, en dos estudios doble-ciego controlados conplacebo, la administración de 5 mg/día de ritanserinadurante 2 semanas a 39 pacientes con dependencia leve/moderada dealcohol produce una disminución del deseo pero no delconsumo de alcohol. La muestra de estos dos últimos estudiosestaba constituida por pacientes con un «alcoholismo socialgrave», definido por un consumo de más de 28 bebidasdurante el mes previo al estudio y de una estabilidad social.Ninguno de los pacientes cumplía los criterios del DSM-III-Rde abuso o dependencia de alcohol, no mostrando tampoco ningunamotivación para modificar su conducta de consumo.

Diversas razonespueden explicar las discrepancias observadas por estos dos autores.Por una parte, en el estudio de Monti et al, cuatro de los cincopacientes presentaban una dependencia grave con un importante gradode depresión, ansiedad y alteración del sueño.Es por tanto posible que la disminución del consumo dealcohol observada en este estudio sea secundaria al efecto directode la ritanserina sobre estos síntomas tan frecuentes en lospacientes alcohólicos. Por otra parte, laadministración de placebo durante los 15 díasposteriores al tratamiento con ritanserina pone en duda el efectoexclusivamente farmacológico sobre el consumo de alcohol.Además, algunos estudios presentan un diseño inusualen lo que respecta a la administración previa de placebo acada uno de los grupos de tratamiento, permitiendo de esta formacomparaciones intraindividuales y entre los grupos.

Pese a losresultados descritos, los efectos de la ritanserina sobre el deseoy el consumo de alcohol son confusos. Mientras que en los estudiosde experimentación animal este fármaco produce unadisminución del consumo a través de unareducción del refuerzo y con un efecto directamenteproporcional a la dosis administrada, en los estudiosclínicos las dosis de 5 mg/día producen una mayordisminución del deseo de consumo que dosis superiores de 10mg/día. Por otra parte, dosis de 10 mg/día parecenactuar sobre los efectos subjetivos asociados al consumo dealcohol, disminuyendo la apetencia y aumentando algunos efectosconductuales y subjetivos, como la intoxicación.También es posible que las 2 semanas de duración deestos estudios sean insuficientes para detectar cambiossignificativos del consumo del alcohol, si tenemos en cuenta quelas concentraciones en equilibrio de este fármaco sealcanzan a los 7-10 días de suadministración.

En un ensayoclínico multicéntrico 423 pacientes dependientes dealcohol participaron en un estudio de asignación atratamiento aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 12semanas de duración para determinar la seguridad y eficaciade la ritanserina (2,5 mg/día o 5 mg/día) paradisminuir el consumo o el craving hacia el alcohol. Todos losparticipantes en el estudio recibieron durante una semana de formasimple ciego placebo antes de la asignación aleatoria ydoble ciego durante 11 semanas. Adicionalmente, todos los sujetosrecibieron sesiones semanales de terapia cognitivo-conductual. Alcomparar el período simple ciego con el final del estudio seobservó una disminución del 23% del número deconsumos por día, del 34% del número de díasde consumo/semana, una disminución del 22% del númerode consumos en los días en que se produjo consumo de alcoholy una disminución del 37% del craving para el alcohol paratodos los grupos de tratamiento. Los datos mostraron que todos losgrupos de tratamiento mejoraron, sin que se apreciaran diferenciasentre ellos en las variables de eficacia estudiadas, por lo que noparece que la ritanserina sea un fármaco especialmenteefectivo en el tratamiento farmacológico delalcoholismo8.

Antagonistasdel receptor 5-HT3: Ondansetrón

El fundamento dela utilización de los antagonistas del receptor 5-HT3 sebasa en que el bloqueo de este receptor podría disminuir laliberación dopaminérgica dependiente del alcohol anivel del núcleo acumbens, posiblemente disminuyendo almismo tiempo los mecanismos de refuerzo asociados a laactivación del sistemadopaminérgico-mesolímbico y secundarios al abuso dealcohol. Por otra parte, el alcohol también puede potenciarla apertura de los canales iónicos asociados al receptor5-HT3, mecanismo bloqueado por los antagonistas de estereceptor.

Elondansetrón puede producir en pacientes alcohólicosdisminuciones en el consumo de alcohol de hasta un 30%. Asimismo,dosis de 0,25 mg parecen disminuir el consumo de alcohol durantelas últimas 3 semanas de un tratamiento de 6 semanas deduración. En un estudio realizado en voluntarios sanos, seha demostrado que una dosis única de 4 mg deondansetrón por vía oral disminuye los efectosplacenteros de una dosis baja de alcohol, efecto noatribuíble a una alteración de la absorciónintestinal del alcohol producida por el ondansetrón. Aunqueel ondansetrón disminuyó la ingesta de alcohol, esteefecto sólo alcanzó significaciónestadística y clínica al excluir del análisisa los grandes bebedores. En este último estudio se compruebaque este fármaco posee tanto en animales como en humanos unacurva de dosis-respuesta acampanada, disminuyendo el consumo dealcohol a dosis de 0,25 mg/kg, y sin producir ningún efectoa dosis de 4 mg/kg. Esta respuesta y la aparicióntardía del efecto deben ser especialmente consideradas enfuturas estrategias terapeúticas.

En estosmomentos todavía se desconocen los efectos y el mecanismo deacción de los antagonistas serotoninérgicos en ladependencia de alcohol. Los estudios realizados hasta el momentocon ritanserina y ondansetrón indican la existencia decurvas dosis-respuesta peculiares en los pacientes con dependenciade alcohol, sugiriendo asimismo su eficacia en el tratamiento delos síntomas de abstinencia y en la disminución delriesgo de recaídas. Asimismo, es posible que estosfármacos interaccionen con el sistema dopaminérgicobloqueando los efectos de recompensa producidos por el alcohol ydisminuyendo las conductas de refuerzo.

5. Inhibidoresselectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

La cantidad de5-HT presente en el espacio sináptico está moduladapor un sistema de recaptación específico, localizadotanto en las terminaciones nerviosas serotonérgicaspresinápticas como en plaquetas. El desarrollo deinhibidores selectivos de la recaptación de serotonina(ISRS), como la paroxetina, la fluoxetina, la fluvoxamina y elcitalopram ha proporcionado nuevas perspectivas al estudio de estesistema transportador.

Los trastornosdepresivos con o sin ideación suicida constituyen unaentidad diagnóstica frecuentemente asociada al alcoholismo,probablemente secundaria a la alteración de lafunción serotonérgica presente en estos pacientes, ysusceptible de ser modificada por la utilización de ISRS.Sin embargo, además de su utilización comoantidepresivos, se ha demostrado la eficacia de los ISRS en eltratamiento de alteraciones de la conducta alimentaria y del abusode drogas. En estas patologías, el mecanismo deacción de estos fármacos no parece estar mediado porsus propiedades antidepresivas, sino por la acción generalinhibitoria de la 5-HT sobre la conducta de ingesta, y por suacción a nivel de los sistemas de refuerzo. Además,poseen la ventaja adicional de no presentar interaccionesfarmacocinéticas o farmacodinámicas con elalcohol.

Estudios defijación plaquetar utilizando imipramina han demostrado lapresencia de una disminución, ausencia demodificación o aumento de los lugares de unión (Bmax)plaquetares. En este último estudio, realizado en 29pacientes con dependencia de alcohol según criterios delDSM-III-R y 29 pacientes abstinentes, esta alteración pareceser más evidente en el subgrupo de pacientes con alcoholismoTipo II de Cloninger, independientemente de la duración ygravedad del consumo, sugiriéndose la posibilidad de queesta determinación constituya un marcador de rasgo de estasubpoblación.

El marcaje invitro de este lugar de unión con paroxetina demostró,en los dos únicos estudios efectuados hasta el momento, laexistencia de un aumento o la no modificación de estoslugares de unión. Estos resultados aparentementecontradictorios pueden explicarse por la inclusión, en losestudios descritos, de una población a estudioheterogénea. De hecho, es posible que las modificaciones enla función serotonérgica observadas en estospacientes sean secundarias a la presencia de ideaciónsuicida, manifestada como agresividad y bajo control de impulsos, aun trastorno del estado del ánimo, o a un trastorno deansiedad, procesos con frecuencia presentes en los pacientesalcohólicos y asociados a un déficit defunción serotonérgica, u obviamente a la dependenciaalcohólica per se. Ninguno de los estudios realizados hastael momento ha establecido la participación de estossíntomas en la dependencia alcohólica. Por ejemplo,en un estudio realizado en 24 alcohólicos abstinentes y 18controles, se observa un aumento de los lugares de unión enel grupo de alcohólicos, principalmente en aquellos con unamenor puntuación en la escala de Newcastle, apuntando laposibilidad de una mayor alteración del sistemaserotoninérgico en los pacientes con síntomas dedepresión.

Aunque losresultados de los estudios clínicos sobre la eficacia deestos fármacos en pacientes con abuso de alcohol soncontradictorios, la utilización de inhibidores selectivos dela recaptación de 5-HT sugieren la futura utilizaciónde estos fármacos9.

Zimelidina

En un estudio dedoble-ciego y cruzado, consistente en cinco períodosexperimentales de 2 semanas de duración y realizado porNaranjo et al, se demostró que la administración de200 mg de zimelidina a 16 pacientes socialmente estables y con unconsumo de al menos 28 bebidas semanales producía unadisminución del 14% en el número de bebidasconsumidas diariamente y un aumento significativo del porcentaje dedías en abstinencia. Estos efectos aparecen a los 2-3días de la administración del fármaco ydesaparecen al suspender la medicación. Asimismo, se haobservado una disminución del 26% en el consumo de alcoholtras la administración de 200 mg diarios de zimelidina a 24pacientes con alcoholismo social.

Citalopram

En lo querespecta al citalopram, resultados obtenidos por el grupo deNaranjo et al demuestran en un estudio cruzado de 4 semanas deduración que la administración de 40 mg citalopram a19 pacientes consumidores de al menos 28 bebidas semanales produceuna disminución del 16% en el número de bebidasconsumidas diariamente y un aumento significativo del porcentaje dedías en abstinencia. Estos efectos aparecen a los 2-3días de la administración del fármaco,desaparecen al suspender la medicación, y no se observan enlos 20 pacientes a los que se les administra una dosis de 20 mg. Enun estudio aleatorio y de doble ciego se observa que mientras dosisdiarias de citalopram de 40 mg aumentan el porcentaje dedías de abstinencia y disminuyen el deseo de consumo, estefármaco no parece tener efecto sobre la cantidad de alcoholconsumida en los días no abstinentes. En otro estudioaleatorio y de doble-ciego realizado por el mismo grupo se indicaque la combinación de 40 mg/día de citalopram con unabreve psicoterapia social disminuye en un 48% el consumo de alcoholen 31 pacientes con dependencia leve-moderada de alcohol durantelas dos primeras semanas de tratamiento. Sin embargo, a las 12semanas de tratamiento la disminución del consumo obtenidacon el citalopram es similar a la del placebo (35%). Estosresultados se indican en la tabla 3. Aunque el mecanismo deacción del citalopram es desconocido, una posibleexplicación a estos resultados consiste en laaparición de una tolerancia a los efectos de estefármaco a través de diversos cambios adaptativos detipo neurobiológico. Por otra parte este efecto puedeacompañarse de una disminución de las conductas deapetencia características de los ISRS, tal como demuestra ladisminución del peso corporal observada en los pacientes delestudio. En resumen, la utilidad clínica del citalopramparece estar limitada a la disminución del consumo en losperíodos iniciales de tratamiento, ya que su efectofarmacológico parece disminuir tras 2 semanas detratamiento.

El efecto delcitalopram fue evaluado en un estudio doble ciego controlado conplacebo en 62 pacientes alcohólicos durante cuatro meses,observándose que el citalopram fue significativamentemás eficaz que el placebo en el tratamiento delalcoholismo10.

Vicualina

En un estudiocruzado de doble ciego se demuestró que laadministración de 200 mg/día de vicualina a 29individuos con alcoholismo incipiente disminuye en un 20% elnúmero total de bebidas consumidas y el deseo de consumodurante un período de 14 días, apreciándoseasimismo una disminución del peso corporal.

Fluoxetina

Estudios confluoxetina demuestran que la administración de una dosismáxima de fluoxetina de 80 mg/día en 20 pacientes concriterios de dependencia de alcohol, incluidos en un diseñode grupos independiente y con un consumo medio de 102 bebidassemanales, produce una disminución del 14% en el deseo yconsumo diario de alcohol únicamente durante la primerasemana de tratamiento, no observándose ningún efectoen las restantes 3 semanas del estudio11. Por otraparte, la administración diaria de 60 mg de fluoxetina a 8individuos durante 4 semanas disminuye en aproximadamente un 17% eldeseo y consumo de alcohol en comparación con laadministración de 40 mg/d o con el grupo placebo, sinproducir un incremento del período de abstinencia. Ningunode los pacientes del estudio recibió psicoterapiacoadyuvante. En un estudio posterior de los mismos autores,realizado en régimen ambulatorio, dosis de 60 mg defluoxetina disminuyen el deseo de consumo pero no la ingesta dealcohol en 16 pacientes con dependencia leve/moderada de alcohol,posiblemente debido a hábitos externos. Utilizando undiseño cruzado, Gerra et al observaron una mayordisminución del consumo de alcohol tras lacombinación de fluoxetina (40 mg/d) con terapia de apoyo encomparación con el placebo, aunque este efectoúnicamente se muestra en pacientes con historia familiar dealcoholismo. En el estudio abierto realizado por Cornelius et al seadministran 20-40 mg de fluoxetina durante 8 semanas a 12 pacientescon ideación suicida y criterios de depresión yalcoholismo según el DSM-III-R, produciéndose unamejoría de la sintomatología depresiva y del consumode alcohol. La principal crítica a este estudio se basa enque la población estudiada incluye a alcohólicos conuna mayor ideación suicida y mayor gravedad de sudepresión que en los demás estudios realizados.Además, dado que este estudio no presenta un diseñode doble ciego, los mismos autores sugieren el posible efectoplacebo de la fluoxetina. En un estudio doble ciego y controladocon placebo se observó que la combinación de 60 mg/dde fluoxetina con psicoterapia conductual cognitiva durante 12semanas disminuye significativamente el consumo de alcohol en 101pacientes, aunque no disminuye la prevención derecaídas en pacientes con dependencia leve-moderada dealcohol y sin depresión comórbida. Los autoresespeculan que esta disminución del consumo puede estarfacilitada en gran medida por la psicoterapia administrada. Dehecho, aunque se observó la existencia de un efecto de lamedicación, los pacientes tratados con placebo (quetambién recibían psicoterapia) mostrarondisminuciones significativas del consumo de alcohol. Se puedeafirmar que estos hallazgos borraron las esperanzas previamentedepositadas en los ISRS en el tratamiento del alcoholismo al noobservar diferencias evolutivas entre los pacientes tratados conplacebo o fluoxetina (hasta 60 mg/día).

Por lo general,podemos afirmar que durante un período inicial de 2-4semanas, los inhibidores de la recaptación de 5-HT parecendisminuir un 20-30% el número de bebidas consumidas porpacientes no deprimidos con una dependencia moderada de alcohol,aunque con una gran variación interindividual en elpatrón de respuesta (aproximadamente el 60-85% de lospacientes responden total o parcialmente a la medicación).Estos efectos parecen ser dosis-dependientes y se manifiestan comouna disminución del deseo de consumo, sugiriendo la utilidadde estos fármacos en el tratamiento de la dependencia dealcohol y en la prevención de recaídas.Además, parece que mientras la fluoxetina y la vicualinadisminuyen el consumo de alcohol, el citalopram y la zimelidinaaumentan la duración del período de abstinencia. Sinembargo, los efectos de un tratamiento prolongado (12 semanas) conISRS son similares a los obtenidos conplacebo12.

Aunque losresultados de estos estudios indican la posible acciónterapéutica de estos fármacos, existen desde el puntode vista metodológico, diversas críticas enrelación a la utilización de pacientes con unadependencia de alcohol leve-moderada, al reducido número depacientes estudiados (< 25), a la duración deltratamiento (de 1 día a 4 semanas), y a la alta tasa deabandonos (25-34%). Resultados recientes mostraron unareducción del 14% de la ingesta de alcohol únicamentedurante la primera semana de tratamiento en 10 pacientes condependencia de alcohol lo que podría sugerir la necesidad deun tratamiento a largo plazo. La administración de ISRStambién puede asociarse a una escasa tolerancia o bien aefectos secundarios indeseables, siendo los más frecuenteslos efectos gastrointestinales (náuseas y vómitos) ylos neuropsiquiátricos (insomnio, ansiedad). Por ejemplo, enun estudio abierto realizado en 16 pacientes y en otro estudiocontrolado con placebo en 19 pacientes alcohólicos, secomprobó que la combinación de 50-100 mg defluvoxamina con terapia conductual cognitiva no parece ser bientolerada en aproximadamente el 30% de los pacientes del estudioabierto y el 60% de los pacientes del estudio controlado,asociándose asimismo a una menor tasa de retenciónsecundaria a la aparición de efectos secundarios.También se ha demostrado la aparición de hepatitis yde síndrome de Guillain-Barré en unaproporción significativa de pacientes alcohólicostratados con zimelidina, hecho que ha ocasionado lainterrupción de la comercialización de estefármaco.

En estosmomentos, todavía se desconoce el mecanismo exacto deacción de los ISRS sobre la ingesta de alcohol. De hecho,aunque se ha descrito la aparición de una inhibiciónde la recaptación de 5-HT inmediatamente después desu administración y la inexistencia de tolerancia tras suadministración diaria durante 2-4 semanas, en los estudiosmencionados se observó una tolerancia de su efecto sobre laingesta de alcohol tras aproximadamente 1 semana de suadministración. A este respecto, estudios con animales deexperimentación demostraron que la administración deISRS durante 3-21 días produce una disminución delnúmero de receptores serotoninérgicospostsinápticos, sin modificaciones en la afinidad de losmismos, lo que sugiere que la disminución de la ingesta dealcohol podría estar mediada por la regulaciónnegativa de los receptores postsinápticos en respuesta a unaumento de 5-HT.

Por otra parte,y puesto que la serotonina participa de forma activa en laregulación del apetito, especialmente en los mecanismos queregulan la saciedad, es posible que los ISRS actúen sobre laconducta de ingesta en general facilitando la aparición deseñales de saciedad en lo que respecta al consumo dealcohol13. Esta hipótesis se apoya en ladisminución del peso corporal y del apetito observada endiversos estudios y no relacionada con la disminucióncalórica aportada por el alcohol. Los ISRS tambiénpueden actuar sobre la aversión condicionada al alcohol ysecundaria al incremento de las concentraciones cerebrales de5-HT.

6.Eutimizantes

Litio

En unos primerosestudios la administración de este fármacoparecía producir una disminución del consumo dealcohol, pero posteriores estudios controlados no han confirmadoeste hallazgo inicial. Asimimismo, los análisis desupervivencia no revelaron diferencias a lo largo del tiempo en elprimer consumo de alcohol entre el grupo placebo y el litio enestudios doble-ciego, controlados con placebo en pacientesalcohólicos, aunque aquellos con correctas litemiaspresentaban tasas de abstinencia mayores durante los 18 meses deseguimiento comparados con los que tuvieron un mal cumplimiento deplacebo, sin embargo este resultado es dificil de explicar porquese utilizó un método distinto en cada grupo.Además el litio no disminuyó la frecuencia de consumotras la recaída ni los pacientes depresivos respondieron deforma distinta14.

En ensayo dobleciego controlado con placebo en medio ambulatorio durante 52semanas una muestra de 457 pacientes son y sin alteraciones delestado de ánimo, no se observaron diferencias entre losalcohólicos que tomaron litio o placebo en el consumo dealcohol o en la gravedad de la depresión al cabo de unaño de tratamiento. En general los estudios no sonconcluyentes, debido a diversos problemas metodológicos comola selección de la muestra (comorbilidad con trastornosafectivos) y la elevada tasa de abandonos que comporta limitacionespara la interpretación de los resultados. Además, laeficacia del litio depende de una correcta concentraciónplasmática y del correcto cumplimiento del tratamiento comose ha comprobado en los trabajos anteriormente mencionados, sinembargo no parece disminuir ni el craving ni la ingesta dealcohol.

7. Antidepresivostricíclicos

Desipramina

Los primerosestudios con antidepresivos tricíclicos no consiguierondemostrar ningún efecto de este grupo de fármacossobre el consumo de alcohol. Aunque existen algunas evidenciasrespecto de la eficacia de los antidepresivos tricíclicos enel tratamiento de la depresión asociada con el alcoholismo,esta información puede considerarse como cuestionable, puesen tan sólo dos estudios se ha observado una mejoríaen el estado de ánimo y una disminución en el consumode alcohol en un estudio abierto y en otro doble ciego controladocon placebo utilizando desipramina. En otro estudio con 71pacientes a los 6 meses de tratamiento no se observaron diferenciasen el porcentaje de pacientes con abstinencia continua o endías de abstinencia, no observándose ningúnefecto beneficioso en pacientes alcohólicos sindepresión, por lo que la utilidad de la desipramina comotratamiento de prevención de recaídas en enfermosalcohólicos no deprimidos no tiene ningunautilidad15.

Imipramina

Se hancomunicado efectos similares con la imipramina en un ensayo de 12semanas, con asignación aleatoria y controlado con placebo,en el que la imipramina fue un tratamiento eficaz para ladepresión primaria en enfermos alcohólicos, pero nose constató ningún efecto sobre el consumo dealcohol, aunque los pacientes cuyo estado de ánimomejoró mostraron una disminución de la ingesta dealcohol, que fue más marcada en los que habíanrecibido imipramina16.

En un estudioabierto con 60 pacientes alcohólicos, se observó quela imipramina también tenía un cierto impacto sobrela tasa de recaídas en los pacientes con distimia. De los 60pacientes que finalizaron el ensayo, 27 (45%) respondieron conmejorías tanto del estado de ánimo como del consumode alcohol, y 8 (13%) respondieron después de aumentar lapauta o al añadir disulfiram. Además de los efectosadversos propios de los antidepresivos tricíclicos, se hanobservado alargamientos del intervalo PR e inducción delsistema microsomal hepático en pacientes alcohólicos.Este último efecto, aunque no es específico de losenfermos con dependencia de alcohol, podría disminuir lasconcentraciones plasmáticas de diversas sustancias,incluidos los antidepresivos. En base a los estudios publicadoshasta la actualidad, hay pocas razones para utilizar estosfármacos en la profilaxis de las recaídas, al menosen pacientes alcohólicos no deprimidos.

8. Antagonistasopioides

Diversosestudios en animal de experimentación han mostrado queantagonistas opioides como la naltrexona o la naloxona puedendisminuir la ingesta de alcohol.

Naltrexona

En 1992 sepublicó un estudio doble ciego controlado con placebo en 70pacientes alcohólicos desintoxicados a los cuales se lesadministró naltrexona (50 mg/día, n = 35) o placebo(n = 35) durante 12 semanas. Ambos grupos eran comparables desde elpunto de vista sociodemográfico, clínico ytoxicológico. De los 35 sujetos del grupo placebo, 14 (40%)no completaron el estudio, mientras en el grupo naltrexona fueron11 (31%), las razones para no finalizar el estudio. Entre los querecibieron naltrexona se observó un menor deseo de tomaralcohol y una disminución en los días que consumieronalcohol y una reducción en el número derecaídas cuando se compara con los pacientes tratados conplacebo. Además, una alta proporción de los pacientesalcohólicos tratados con naltrexona describen que la ingestade alcohol les produce una menor euforia o sensación deestar «colocado» tras el consumo17. Respectoa las cifras de aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT) no se apreciaron diferencias entre ambosgrupos de tratamiento. La naltrexona no tuvo ningún efectoen el estado psicopatológico de los pacientes, medidomediante el BPRS o el SCL-90. Durante el estudio, sólo el23% de los sujetos tratados con naltrexona recayeron, encomparación con el 54,3% de los que tomaron placebo. Sinembargo, todos los pacientes participaron en terapia de grupo a lavez que pudo contribuir al efecto terapéutico de lanaltrexona18.

En el otroestudio doble ciego con 97 pacientes alcohólicos tratadostambién durante 12 semanas con asignación atratamiento al azar con naltrexona más «copingskills» (n = 29), naltrexona conjuntamente con terapia deapoyo (n = 23) vs placebo más «coping skills» (n= 25) o placebo más terapia de apoyo (n = 27), seobservó que la tasa de abstinencia entre aquellos pacientesque recibieron naltrexona junto con «coping-skillstherapy» fue mayor comparada con el grupo tratado sólocon terapia y placebo. Estos resultados confirman los publicados enel mismo número del Archives los resultados de Volpicelli enel sentido que los pacientes que recibieron naltrexonaconsumían menos alcohol y que la tasa de recaída enlos sujetos tratados con naltrexona fue la mitad encomparación con los tratados con placebo. Adicionalmente laabstinencia completa durante las 12 semanas de tratamiento fuesignificativamente más elevada en el grupo querecibió naltrexona+terapia de apoyo (61%) que en los gruposque recibieron naltrexona con terapia de afrontamiento (28%),placebo con terapia de afrontamiento (21%) o placebo con terapia deapoyo (19%)19.

La mayorefectividad del tratamiento depende de que la administraciónde naltrexona se realice conjuntamente con psicoterapia y que elpaciente cumpla correctamente con todo el procesoterapéutico como se evidencia en un estudio realizado en ungrupo de pacientes alcohólicos que recibieron naltrexona ypsicoterapia durante 12 semanas en el que se demostró que elgrado de cumplimiento del tratamiento y de la asistencia a lassesiones de psicoterapia semanales tenía una influenciadecisiva en la efectividad del tratamiento. Se comprobó queaquellos pacientes que siguen el tratamiento, la naltrexona reduceel porcentaje de recaídas, el número de díasque consumen alcohol y una disminución en el cravingrespecto a los individuos que tomaron placebo. Por el contrario alanalizar aquellos que siguieron parcialmente el tratamiento no seapreciaron diferencias significativas entre los que tomaronnaltrexona o placebo20.

El perfil deefectos adversos de la naltrexona se ha examinado en detalle en unestudio abierto en 500 pacientes alcohólicos, siendo losefectos adversos más frecuentes las náuseas (10%),las cefaleas (7%), los mareos, el nerviosismo y la fatiga (un 4%cada uno), el insomnio y los vómitos (3% cada uno). En laactualidad tanto la FDA como el Ministerio de Sanidad han aprobadola naltrexona como tratamiento farmacológico coadyuvante dela dependencia de alcohol.

Croop y Chickhan comunicado los resultados de un ensayo de 3 meses deduración, doble ciego y controlado con placebo, seguido deuna fase abierta de 3 meses que se realizó en el ReinoUnido, en el que 79 pacientes recibieron placebo y 85 naltrexona,en el que no se pudo demostrar ningún efecto claro de lanaltrexona sobre las tasas de abstinencia, posiblemente debido a latasa de abandonos extremadamente alta que se produjo. A pesar deque la naltrexona no afectó las tasas de abstinenciasegún el análisis por intención de tratar, seapreció una ventaja a favor del fármaco activo en lospacientes que cumplieron correctamente el tratamiento.

Nalmefeno

Se tratatambién de un antagonista opioide con un perfilfarmacológico similar a la naltrexona. En un recienteestudio con 21 pacientes alcohólicos, durante 12 semanas,sin una terapia psicosocial acompañante, el nalmefeno (40mg/día), se mostró tan eficaz como la naltrexona enel tratamiento de la dependencia de alcohol, presentando una menortasa de recaídas y un mayor número de días deabstinencia, comparado con dosis inferiores a 10 mg oplacebo21, confirmando que los antagonistasopiáceos pueden ser efectivos en el tratamientofarmacológico de esta dependencia. También existendatos aún no publicados de los resultados de un estudiodoble ciego, controlado con placebo de 12 semanas deduración, en el que los dos tres grupos de 35 pacientesrecibieron placebo y 20 u 80 mg/día de nalmefeno. Las tasasde abstinencia global no difirieron entre los grupos (29% vs 35% vs35%, respectivamente). Sin embargo, hubo pacientes, especialmenteen el grupo tratado con 80 mg/día, que mostraron unadisminución en el consumo al comparar los períodosprevios y posteriores al tratamiento.

9. Agonistasdopaminérgicos

El sistemadopaminérgico y especialmente el núcleo accumbens,son unos de los principales sustratos de acción de lamayoría de las sustancias con potencial adictivo. De hecho,se ha demostrado que estas sustancias aumentan la liberaciónde dopamina en el núcleo accumbens y que existe una estrecharelación entre el sistema dopaminérgico y el sistemaopioide endógeno. En el modelo animal, el consumocrónico de alcohol produce una disfunción de latransmisión dopaminérgica, una reducción en laliberación de dopamina y una probable hipersensibilidad delos receptores dopaminérgicos, lo cual podríaconstituir la base de la dependencia alcohólica o el«craving».

Respecto a laparticipación de la dopamina, los inhibidores de la dopaminabeta-hidroxilasa o los agonistas dopaminérgicos como labromocriptina también se han ensayado para atenuar laingesta en enfermos alcohólicos.

Bromocriptina

Labromocriptina, un agonista dopaminérgico no selectivo deacción prolongada, se ensayó en un estudiodoble-ciego en el que se observaron efectos positivos sobre laconducta enólica en una muestra de 50 pacientesalcohólicos durante 6 meses, demostrándose unareducción del craving y de la conducta alcohólica enaquellos que recibieron bromocriptina, así como unadisminución de los síntomas depresivos y una mejoraen el funcionamiento social. Sin embargo, no existen datoscuantitativos sobre el consumo de alcohol .

En un estudioposterior, 38 pacientes fueron sometidos a tratamiento sin que seobservaran claras diferencias a los dos meses de iniciado eltratamiento en el porcentaje de pacientes con abstinencia continuao en el porcentaje de días de abstinencia, por lo que pareceque la bromocriptina ha mostrado escasos o nulos efectos en elconsumo de alcohol incluso cuando se han ensayado formas deadministración de acción retardada22. Enun reciente estudio se ensayo la bromocriptina durante 6 semanas en83 pacientes desintoxicados, en el que se afirma haber observado unefecto selectivo de la bromocriptina en pacientes con el alelo A1del gen receptor D2 de la dopamina, sin embargo, estos hallazgoshan sido fuertemente criticados por otros autores.

Tambiénse ha ensayado en una formulación intramuscular deacción retard sin que se observaran diferenciasdisgnificativas.

Lisurida

La lisurida,también se ha examinado como fármaco para el controldel craving pero tampoco ha demostrado ningún efecto sobreel consumo de alcohol.

10. Antagonistasdopaminérgicos

Tiaprida

Una serie dehallazgos preclínicos y clínicos23también sugirieron el posible papel contra el«craving» del tiapride o tiaprida, una benzamida conacción antagonista dopaminérgica. Sin embargo, en unamplio ensayo realizado durante 6 meses, doble ciego, controladocon placebo no ha podido demostrar ningún efectosignificativo.

En un estudiodoble ciego controlado con placebo el tiapride a dosis de 100 mg/dse mostró superior al placebo en el mantenimiento de laabstinencia Sin embargo, hay que tener presente que laadministración prolongada de este fármaconeuroléptico plantea el riesgo de discinesiatardía.

11. Fármacosglutamatérgicos

Acamprosato

El acamprosato(acetilhomotaurinato de cálcico) es un compuestosintético desarrollado específicamente para eltratamiento del alcoholismo y concretamente para el mantenimientode la abstinencia tras la desintoxicación de pacientes condependencia de alcohol. Este fármaco presenta unarelación estructural con el aminoácido excitatorioglutamato y tiene complejas acciones farmacológicas,preferentemente mediadas a través de sinapsis neuronalestanto del sistema GABAérgico (agonista gabaérgico)como glutamatérgico (antagonista de los aminoácidosexcitatorios).

Propiedadesfarmacodinámicas

Diversosestudios han demostrado la participación del sistemaGABAérgico en el mecanismo de acción del acamprosatoa partir de la elevada afinidad de este compuesto hacia losreceptores de GABA. Aunque algunos estudios iniciales apuntabanademás a la acción del acamprosato sobre losreceptores GABAB, estimulando la neurotransmisióninhibitoria gabaérgica, hallazgos más recientescuestionan esta teoría. Por otra parte, el acamprosatodisminuye los flujos de Ca++ y la actividadpostsináptica de los aminoácidos excitadores como ell-glutamato (especialmente en los receptores NMDA), reduciendo laexcitabilidad neuronal. El acamprosato es por tanto un potenteantagonista de los efectos estimuladores de los aminoácidosexcitadores, siendo éste el probable mecanismo por el que sereduce el «craving» y el consumo dealcohol24.

Otros estudiossugieren que el acamprosato también tiene una acciónantagonista opioide y agonista serotoninérgico, aumentandoel contenido cerebral y sanguíneo de serotonina, asícomo actividad antagonista noradrenérgica incrementando elnúmero de receptores adrenérgicos.

Propiedadesfarmacocinéticas

Presenta unalenta y baja absorción (10%) por vía oral, con unaamplia variación interindividual, disminuyendo subiodisponibilidad en un 20%, si se ingiere con las comidas. Lasconcentraciones plasmáticas óptimas se alcanzan a los7 días de tratamiento, atraviesa la barrerahematoencefálica, no se une a proteínasplasmáticas ni se metaboliza, tiene una semivida deeliminación de 3,2 horas, no produce metabolitosfarmacológicamente activos y se elimina por vía renalde forma inalterada en un 50%. La farmacocinética delacamprosato no se ve afectada por la toma concurrente de alcohol deforma que su cinética en pacientes con dependencia dealcohol desintoxicados es similar a la de los voluntarios sanos. Suadministración no modifica las concentracionessanguíneas de alcohol. Carece además de laacción hipnótica, ansiolítica y relajantemuscular propia de otros fármacos utilizados en eltratamiento del alcoholismo como las benzodiacepinas y porúltimo todavía no se ha comprobado la existencia dedependencia y/o tolerancia.

Posología y forma de administración

Se administrapor vía oral en dosis de 1.998 mg/día (en pacientesde más de 60 kg de peso) o 1.332 mg/día (en caso depeso inferior a 60 kg), repartidos en tres tomas y durante unperíodo aproximado de un año. Quizá este seasu principal inconveniente pues requiere de 4 a 6 comprimidos aldía, aunque se tolera bien y presenta escasos efectosadversos. Hay que iniciar el tratamiento tan pronto como seaposible, incluso durante el tratamiento de desintoxicación,y no debe interrumpirse el tratamiento si se produce unarecaída en el consumo de alcohol.

Estudiosclínicos

El acamprosatoha sido evaluado en enfermos alcohólicos en diversos ensayosdoble-ciego, controlados con placebo, en los que de un 18 a un 80%de los pacientes asignados a tratamiento al azar no han finalizadoel estudio, que por otro lado es una característicacomún en estudios con enfermos alcohólicos. Lasrazones por las que los pacientes no finalizan los estudios sonfundamentalmente las pérdidas durante el seguimiento, larecaída en el consumo o la incapacidad de continuar en elestudio por enfermedades intercurrentes.

Globalmente elacamprosato fue más eficaz que el placebo en laprevención de recaídas, en relación con laduración de la abstinencia continua (tiempo transcurridohasta la primera ingesta de alcohol), la duración acumuladade la abstinencia (suma de los períodos de abstinenciadurante el estudio), las tasas de abstinencia al final del estudioy las tasas de abstinencia continua (porcentaje de pacientes que noconsumieron alcohol durante el período de estudio), tanto enlos ensayos a corto (3 a 6 meses) como a largo plazo (1año). Se observaron diferencias significativas entre lostratamientos a partir de 1 mes del inicio de los mismos. En otrasvariables estudiadas analizadas como impresiones del paciente y/oel médico sobre la eficacia del tratamiento y la asistenciaal centro, respaldan la superior eficacia del acamprosato. Lasmayores tasas de abstinencia y duración de la abstinenciadel acamprosato respecto al placebo se han mantenido duranteperíodos de seguimiento de 6 a 12meses25.

En un recienteestudio se ha valorado la eficacia del tratamiento combinadoacamprosato con disulfiram en 110 pacientes que fueron asignadosaleatoriamente a recibir tratamiento durante un año. Durantelos primeros 30 días se pudo observar que 40 de los 55 (73%)pacientes tratados con acamprosato permanecieron abstinentes, encomparación con 26 de los 55 (43%) pacientes tratados conplacebo, siendo esta diferencia estadísticamentesignificativa. La duración acumulada de la abstinencia fue137 días para los pacientes tratados con acamprosato y 75días para el grupo placebo. No se produjo ningunareacción adversa entre el acamprosato y el disulfiram y elsubgrupo que recibió ambos fármacos obtuvo unresultado mejor en relación a la duración acumuladade la abstinencia que aquellos que recibieron solamente unfármaco o ninguno26.

12. Otrosfármacos

BloqueantesB-adrenérgicos

Atenolol

Al tratarse deun fármaco que no actúa sobre el SNC, no tiene riesgode producir síntomas depresivos y podría manetener suefecto anticraving. En un estudio realizado con 100 pacientes elporcentaje de pacientes abstinentes fue 14 vs 16 al año detratamiento

Inhibidoresde los canales de calcio

Durante variosaños los antagonistas del calcio se han contemplado comopotenciales agentes terapéuticos en el tratamiento del abusoy dependencia de drogas. Aunque hay amplias evidencias de que elalcohol tiene marcados efectos en los canales del calcio en animalde experimentación, no hay evidencias suficientes de sueficacia terapéutica en humanos. Así sustancias comoel verapamil y la nifedipina no consiguen antagonizar los efectosde dosis moderadas de alcohol en la memoria reciente o elrendimiento psicomotor y lo mismo podría decirse respecto alos efectos crónicos del etanol. Sólo algunosestudios clínicos han demostrado una eficacia clínicaen el tratamiento de la abstinencia alcohólica. En unestudio abierto con 8 pacientes utilizando nimodipina y flunarizinase obtuvieron resultados parciales. De forma similar otros autoresno encontraron efectos significativos de la nimodipina en laabstinencia alcohólica, en un estudio doble ciego controladocon placebo en 32 varones dependientes de alcohol

Inhibidoresde la enzima conversora de la angiotensina (E.C.A.)

Enalapril

Es un inhibidorde la enzima conversora de la angiotensina que ha demostradoescasos o nulos efectos en el consumo de alcohol.

ÁcidoGamma-hidroxibutírico (GHB)

El GHB es unmetabolito del GABA con actividad neurotransmisora yneuromoduladora. En un estudio doble ciego se ha investigado lautilidad del ácido gamma-hidroxibutírico (GHB) (50mg/k) en el tratamiento de la abstinencia alcohólicaobservándose una reducción en manifestaciones comolos temblores, sudoración, náuseas, ansiedad einquietud con escasos efectos secundarios. Posteriormente en unensayo a doble ciego controlado con placebo que incluía a 82pacientes alcohólicos a quienes se solicitó quedejasen de beber en régimen ambulatorio, sin que elcumplimiento del tratamiento fuera obligatorio se observóuna disminución significativa del craving, de la ingesta, yde las recaídas con un aumento en el porcentaje dedías de abstinencia en pacientes alcohólicos duranteun período de 3 meses. Aunque se desconoce el mecanismo deacción del GBH, es probable que actúe aumentando laactividad GABAérgica a nivel cerebral.

En 1997, la Foodand Drug Administration (FDA) americana realizó una nuevaadvertencia sobre le uso de este producto por su potencial de abusoy efectos secundarios como temblor o crisiscomiciales27.

Análogos de las encefalinas

En un estudioabierto, se comprobó la eficacia de un análogo de laleu-encefalina (Dalargin) a dosis de 1 mg durante tres díasen el tratamiento del síndrome de abstinenciaalcohólico, relacionándolo con los cambios que seproducen en la abstinencia en el sistema dopaminérgico, GABAy opioide.

Amperocide

Basados en datospreclínicos recientes se ha ensayado el amperocide,inicialmente fue introducido como antipsicótico, teniendoacciones en varios sistemas de neurotransmisión que incluyenserotoninérgico, dopaminérgico y posiblementeGABAérgico. Estos estudios sobre la eficacia del amperocideen el consumo de alcohol se han realizado en animal deexperimentación con resultadosesperanzadores28.

Desde ladécada de los 80 se ha producido una ostensiblemejoría en la comprensión de las basesneuroquímicas subyacentes al alcoholismo, así comouna modificación de los objetivos de los ensayosclínicos dirigidos a probar nuevas estrategiasfarmacológicas. De esta forma, la abstinencia en el consumode alcohol ha sido sustituida en la actualidad por objetivosmás parciales como la prolongación de losperíodos de abstinencia o la disminución de lafrecuencia o gravedad de las recaídas. En este sentido, losfármacos con acción sobre el sistemaserotoninérgico pueden resultar una nueva alternativaterapéutica. Con la información existente hasta elmomento es difícil recomendar la utilizaciónsistemática de alguno de los fármacosserotoninérgicos descritos en el tratamiento de ladependencia de alcohol. Es probable además queúnicamente un determinado subgrupo de pacientesalcohólicos pueda beneficiarse de este nuevo abordajeterapeútico, por lo que los esfuerzos futuros deberándirigirse a la identificación de estos subgrupos depacientes alcohólicos.

El desarrollo denuevos tratamientos farmacológicos depende de lacomprensión de los mecanismos biológicos que regulanel consumo de alcohol. Estudios recientes indican la importancia delos sistemas noradrenérgico, gabaérgico,glutaminérgico, serotoninérgico, dopaminérgicoy opioide endógeno en la iniciación, mantenimiento ycese del consumo de alcohol29,30. Además, estosneurotransmisores pueden estar implicados no sólo en laregulación de la ingesta de alcohol, sino que pueden estarimplicados en el proceso neuroadaptativo asociado con el desarrollode tolerancia y dependencia del alcohol u otras drogas como lacocaína y la morfina. Basados en estas observaciones, es deesperar que las manipulaciones sobre estos sistemas deneurotransmisión puedan modular no sólo el craving oel abuso de estas sustancias, sino incluso el desarrollo detolerancia y de las manifestaciones de abstinencia queaparecen.

Laetiología del alcoholismo es compleja, por lo que esdifícil que responda a un único tratamiento, es porello que cualquier planteamiento terapéutico debe incluiraspectos tanto farmacológicos como psicológicos. Lostratamientos farmacológicos que se planteen en el futurodeben ser eficaces para reducir el consumo de alcohol, producirpocos efectos secundarios y facilitar el cumplimiento por parte delpaciente27,31.


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