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Vol. 2. Núm. 2.
Páginas 94-98 (Mayo 2000)
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La Buprenorfina
The Buprenorphine
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J C. Valderramaa, J. Martínez-Ragab, A. Sanchoc
a UCA Alicante. Area 16 y 18. Conseller??a de Sanitat y Consum. Generalitat Valenciana, Valencia.
b Maudsley Hospital. Londres. Reino Unido.
c UCA Alicante. Area 18. Conseller??a de Sanitat y Consum. Generalitat Valenciana, Valencia.
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Introducción

Labuprenorfina fue descubierta1 en 1968 y fue propuestacomo medicación para el tratamiento de la dependencia deopiáceos2 en 1978. La buprenorfina es unopiáceo semisintético derivado de la tebaínaque presenta propiedades agonistas parciales y antagonistasopiáceas, y posee una potente acciónanalgésica al igual que otros agonistas opiáceos comola morfina. La buprenorfina presenta una alta afinidad tanto porlos receptores opioides µ como *, mientras que presenta unamenor afinidad por los receptores opioides *3,4. La alta afinidad de la buprenorfina por elreceptor µ parece explicar en partela larga duración de los efectos analgésicosproducidos por este fármaco5. Las propiedadesantagonistas opiáceas de la buprenorfina son similares a lasde la naltrexona.

Laspropiedades agonistas y antagonistas de la buprenorfinaestán relacionadas con la dosis y vía deadministración. Por vía subcutánea, una dosisde 1 mg de buprenorfina tiene una potente acciónanalgésica, mientras que dosis superiores a 1 mg disminuyenla actividad agonista opiácea y su acción antagonistase hace predominante. Si la administración es intramuscular,la actividad antagonista de la buprenorfina aparece a dosissuperiores a 0,8 mg6.

Farmacocinética

Labuprenorfina presenta una buena absorción por las distintasvías de administración excepto por la víaoral. Por la vía intramuscular la absorción esrápida, alcanzándose la concentraciónplasmática máxima, aproximadamente, a los 5-10minutos de su administración7. Laabsorción por vía sublingual es más lenta,lográndose las concentraciones plasmáticasmáximas a los 90-120 minutos tras la administración.Por vía oral la buprenorfina sufre una extensaglucoronidación en el intestino delgado, así comometabolización de primer paso hepático8,9.Este metabolismo de primer paso es evitado si el fármaco esadministrado por vía sublingual.

Labiodisponibilidad sistémica de la buprenorfinatambién depende de la vía de administración,de modo que es mayor tras su administración intraarterial eintravenosa, y algo menor por vía intramuscular, asícomo por vía sublingual10. Diferentes estudioshan estimado que la biodisponibilidad tras la administraciónsublingual y oral de una dosis de 4 mg de buprenorfina es de 51,4%y 27,5%, respectivamente, y se alcanzan unas concentracionesplasmáticas máximas de 3,29 y 1,9 ng/ml,respectivamente11. Para maximizar la biodisponibilidadde la buprenorfina administrada por vía sublingual,ésta debe disolverse completamente.

La buprenorfinase distribuye ampliamente a múltiples tejidos, pudiendodetectarse niveles significativos del fármaco en cerebro,pulmones, corazón, hígado yriñones8. Se ha observado también que labuprenorfina atraviesa la barrera placentaria12. Lametabolización del fármaco se produce principalmentea nivel hepático con una eliminación biliar debuprenorfina o sus metabolitos, y se excreta, fundamentalmente, porheces (70%), mientras que pequeñas cantidades aparecen enorina en forma conjugada2.

Efectosadversos

Condosis de hasta 32 mg/día hay una baja incidencia de efectosadversos clínicamente significativos, con un amplio margende seguridad. Sus propiedades antagonistas parecen prevenir lassobredosis letales, incluso a dosis 10 veces superiores a la dosisterapéutica analgésica. La sedación es elefecto secundario más frecuentemente asociado con labuprenorfina, particularmente en pacientes oncológicos,apareciendo en aproximadamente dos tercios de lospacientes13. Aproximadamente del 5% al 10% de lospacientes experimentan mareos y vértigos, mientras que un1-5% sufren cefaleas; otros efectos adversosneuropsiquiátricos que se dan en menos del 1% de lospacientes son la aparición de euforia, fatiga,depresión, parestesias, trastornos psicóticos,alucinaciones, despersonalización, insomnio odesorientación6,14.

A nivelgastrointestinal, se ha descrito la aparición denáuseas en aproximadamente el 5-10% de los pacientes y laaparición de vómitos en el 1-5%. Otros efectossecundarios gastrointestinales que se dan en menos del 1% de lospacientes son la sequedad de boca, y el estreñimiento;siendo la aparición de diarrea más rara2.Entre los efectos secundarios de origen cardiovascular asociadoscon la toma de buprenorfina destaca la hipotensión leve, queaparece en el 1-5% de los pacientes; otros efectos adversos comoligera taquicardia o bradicardia son muchos másraros6,15. La aparición de depresiónrespiratoria inducida por la buprenorfina ocurre muy raramente ytan sólo con dosis muy elevadas, siendo antagonizadasólo parcialmente mediante la administración denaloxona o doxapram13,14. Se ha descrito unadisminución en el número de hematíes, en lahemoglobina, el hematocrito y en la concentración deproteínas totales en pacientes en tratamiento prolongado conbuprenorfina (1-2 meses), si bien estos efectos eran reversibles aldiscontinuar el tratamiento15. No se han descritoefectos embriotóxicos, teratogénicos, nimutagénicos asociados con labuprenorfina6.

Se ha postuladoque en el cese brusco de la administración de buprenorfinatras su consumo crónico sólo aparecerían unossíntomas leves de abstinencia (Mello et al, 1993). Sinembargo, diferentes estudios han descrito un síndrome deabstinencia y un potencial de abuso similar al de otras sustanciasopiáceas17,18. Los síntomas de abstinenciaasociados con la buprenorfina son máximos a los 3-5días tras cesar su consumo y duran 8-10días19.

Manejo clínico dela buprenorfina

La buprenorfinapuede ser utilizada tanto en la desintoxicación en pacientescon dependencia de opiáceos, como en programas demantenimiento con agonistas opiáceos.

En el caso deque esté indicada la desintoxicación se puedecomenzar con una dosis equivalente de buprenorfina, se aconseja unadosis de 2 a 3 mg/día vía sublingual dado queésta tiene un perfil agonista que contrarrestará elsíndrome de abstinencia a opiáceos al ser sustituida;una vez sustituida habrá que ajustar la dosis y seguidamentese recomienda una administración prolongada, no inferior aun mes, debido al perfil antagonista que le capacita para produciruna desensibilización de los receptores opioides. Finalmentese dejará de administrar la buprenorfina y seintroducirán los antagonistas. Si bien el síndrome deabstinencia es sensiblemente menor que el que se produciríacon cualquier agonista puro, deberá acompañarse deagonistas de los adrenoceptores *2.

Cuandoesté indicado un mantenimiento con agonistas (buprenorfina)se debe comenzar con una dosis equivalente al consumo del agonistaopiáceo puro a tratar. Seguidamente se deberá ajustarlas dosis a las necesidades del paciente y por último, unavez encontrada la dosis idónea, se mantendrá con lospertinentes reajustes que sea conveniente realizar. Una de lasprincipales ventajas del uso de este fármaco es que a dosismás bajas de 6 mg por vía sublingual tiene un efectoagonista puro, sin embargo, a dosis superiores a 8 mg porvía sublingual puede presentar efectos antagonistas, ydesencadenar un síndrome de abstinencia, lo cualreduciría el riesgo de sobredosis y también laderivación al mercado negro. Si se pretende cambiar a unpaciente de un programa de mantenimiento con metadona a un programade mantenimiento con buprenorfina esto se puede realizar de formainmediata, pasando de 20-30 mg/día de metadona a 4mg/día de buprenorfina20. Los ensayosclínicos muestran que la dosis media de mantenimiento conbuprenorfina es de 8 mg/día21, siendo necesarioajustar las dosis según las características de cadaindividuo con una dosis que oscile de 2 a 32mg/día22,23. Estudios recientes muestran laposibilidad de ser administrada una vez al día, cada dosdías o tres veces a la semana23,24. Se haobservado que son necesarias dosis superiores a 4 mg en eltratamiento de pacientes dependientes deopiáceos25. Los resultados de diferentes estudiossugieren que la dosis efectiva de mantenimiento en este grupo depacientes oscila entre los 6 y los 12 mg/día, que soncomparables con una dosis de metadona de 30-60mg/día23,26. Con dosis superiores a los 12 mg, elgrado de euforia no aumenta, pero la duración de los efectoses más prolongada23.

Los programas demantenimiento con buprenorfina puede incrementar la adhesiónal tratamiento de antiretrovirales en pacientes infectados por elVIH, siendo necesario, al igual que ocurre en otros programas demantenimiento con agonistas, la intervenciónpsicosocial27.

Revisiónbibliográfica comentada acerca de la buprenorfina

Acontinuación se presenta una selección de lasprincipales publicaciones sobre buprenorfina. En determinados casosse comenta la publicación.

Generalidades

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En estecapítulo del libro Avances en Drogodependencias, de lacolección de Monografías de Toxicomanías, sehace una revisión exhaustiva del tratamientofarmacológico de la dependencia de opiáceos conbuprenorfina. Se revisan las característicasfarmacocinéticas, farmacodinámicas, pautas dedosificación y tratamiento de desintoxicación ymantenimiento con buprenorfina. Los autores concluyen que labuprenorfina es eficaz para el tratamiento de la dependencia deopiáceos.

Lizasoain I. Labuprenorfina como agonista y antagonista en la drogadicciónopiácea experimental. Madrid: Universidad Complutense deMadrid; 1989.

En esta tesisdoctoral realizada en el Departamento de Farmacología de laFacultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid seconcluye que la buprenorfina, por su capacidad antagonista, puedeprovocar un síndrome de abstinencia en animalesmorfinodependientes y, a la vez, por su doble actividad agonista yantagonista, puede ser útil en el tratamiento dedeshabituación a opiáceos.

Torrens M.Dependencia de la buprenorfina. Aspectos epidemiológicos yclínicos. Barcelona: Universidad Autónoma deBarcelona; 1990.

En esta tesisdoctoral se obtiene que la prevalencia de consumo de buprenorfinaen pacientes con dependencia de opiáceos a lo largo de suhistoria toxicológica era del 66% y el 6,7% presentabancontroles de orina positivos a buprenorfina (prevalencia puntual).Así mismo la presencia, curso temporal ycaracterísticas de la abstinencia a la buprenorfina obligana reconsiderar el potencial de abuso y el control de ladispensación de la buprenorfina.

Tratamientode desintoxicación de opiáceos conbuprenorfina

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Programas demantenimiento con buprenorfina

Gasquet I,Lancon C, Parquet P. Facteurs predictifs de reponse au traitementsubstitutif par buprenorphine haut dosage. Etude naturaliste enmedecine generale. Encephale 1999;25:645-51.

En este estudio,realizado con una muestra de 956 pacientes, se obtienen aquellosfactores predictivos de una mayor retención de los pacientesen programas de mantenimiento con buprenorfina. Pacientes con unbuen ajuste social y períodos de abstinencia previos son losque mejor responden a alta dosis de buprenorfina, mientras queaquellos pacientes con patología psiquiátrica notratada eran los que peor respondían.

Comparación buprenorfina versusmetadona

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Ensayosclínicos doble ciego

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Los resultadosde este estudio sugieren que la buprenorfina podría seradministrada cada 72 horas triplicando la dosis diaria demantenimiento.

Kuhlman JJ Jr,Levine B, Johnson RE, Fudala PJ, Cone EJ. Relationship of plasmabuprenorphine and norbuprenorphine to withdrawal symptoms duringdose induction, maintenance and withdrawal from sublingualbuprenorphine. Addiction 1998;93:549-59.

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Mantenimientocon buprenorfina durante el embarazo

Fischer G,Johnson RE, Eder H, Jagsch R, Peternell A, Weninger M, Langer M,Aschauer HN. Treatment of opioid-dependent pregnant women withbuprenorphine. Addiction 2000;95:239-44.

En esteartículo se estudia la administración de buprenorfinaen mujeres embarazadas y se mide la aceptabilidad por parte de lamadre y la presencia del síndrome de abstinencia neonataltras el parto. La duración media del síndrome deabstinencia neonatal es de 1,1 días. Los autores concluyenque la buprenorfina es bien aceptada durante el embarazo y laincidencia del síndrome de abstinencia neonatal esbaja.

Fischer G,Etzersdorfer P, Eder H, Jagsch R, Langer M, Weninger M.Buprenorphine maintenance in pregnant opiate addicts. Eur AddictRes 1998; 4(Suppl 1):32-36.

Actitud delos profesionales

Moatti JP,Souville M, Escaffre N, Obadia Y. French general practitioners'attitudes toward maintenance drug abuse treatment withbuprenorphine. Addiction 1998;93:1567-75.

En esteartículo se estudia la actitud de los médicosgenerales franceses hacia los programas de mantenimiento conbuprenorfina. Los autores sugieren la necesidad de serviciosespecializados de drogodependencias y la necesidad de motivar a losmédicos generales para que prescriban de un modo adecuado labuprenorfina.

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