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Vol. 1. Núm. 3.
Páginas 165-172 (Agosto 1999)
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Epilepsia y genética
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A. López de Munain, M. Martínez-Zabaleta
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PONENCIAS

Epilepsia y genética

Epilepsy and genetics

LOPEZ DE MUNAIN, A.*,**, y MARTÍNEZ-ZABALETA, M.*

* Servicio de Neurología. Hospital Nuestra Señora de Aránzazu. San Sebastián. ** Ilundain Fundazioa.

Correspondencia:

Dr. A. LÓPEZ DE MUNAIN.

Servicio de Neurología.

Hospital Nuestra Señora de Aránzazu.

Paseo Dr. Beguiristain, s/n.

20014 San Sebastián.

e-mail: alopez@meditex.es


RESUMEN: Objetivo: exponer los fundamentos genéticos de las epilepsias como modelo de enfermedad del sistema nervioso central con factores de herencia complejos.

Material y métodos: revisión comentada de los conocimientos sobre genética de los diversos tipos de epilepsia.

Resultados: se exponen los conceptos generales para comprender la genética de las enfermedades del sistema nervioso central y se discuten los conocimientos actuales en los trastornos epilépticos generalizados, epilepsias sindrómicas, epilepsias mitocondriales y otros tipos de epilepsias generalizadas.

Conclusiones: los conocimientos genéticos en epilepsias han obligado a modificar la clasificación de estas enfermedades y están ayudando al conocimiento de la fisiopatología de estos síndromes. Este conocimiento puede permitir un mejor tratamiento de la enfermedad.

PALABRAS CLAVE: Epilepsia. Genética. Genoma humano.

ABSTRACT: Objective: the genetic basis of epileptic diseases are shown as models of central nervous system disorders with multigenic hereditary factors.

Material and methods: review of the current knowledge on the genetic factors of epileptic disorders.

Results: the general concepts of the genetic factors in central nervous system disorders are shown. Generalized epilepsy, partial epilepsy, epileptic syndromes and mitochondrial epilepsies are reviewed.

Conclusions: the current knowledge of epilepsy has modified the classification of these disorders and is helping to a better pathophysiological interpretation of seizures.

KEY WORDS: Epilepsy. Genetics. Human genome.


Introducción a la neurogenética1-4

La localización de un gen relacionado con un trastorno parte de la constatación epidemiológica de que puede existir un factor genético implicado y de la estimación del posible modelo de transmisión autosómico dominante, recesivo, ligado a los cromosomas sexuales o al ADN mitocondrial. Este tipo de análisis previo se engloba dentro de lo que se denomina análisis segregacional y en el caso de la epilepsia tropieza además de con la relativa escasez de familias con un número alto de miembros afectos, con la variabilidad en cuanto a la penetrancia y en cuanto a los fenotipos expresados presumiblemente por la misma alteración genética.

Una vez establecido el probable mecanismo de transmisión el siguiente paso es el de encontrar huellas en el genoma que por su cercanía al gen en cuestión se transmitan conjuntamente a las generaciones siguientes. Estas huellas denominadas polimorfismos genéticos se encuentran diseminadas por todo el genoma y cuanto más cercanas se encuentren al gen mayor será la probabilidad de que se transmitan conjuntamente con el gen en cuestión. Cada polimorfismo puede tener 2 o más versiones (bialélico o multialélico), que dependen del cambio de 1 o más nucleótidos de la cadena de ADN. Para poner de manifiesto los polimorfismos se usan los enzimas de restricción, que cortan el ADN por lugares preestablecidos y específicos para cada enzima. Cualquier cambio de base puede dar lugar a un polimorfismo, pero sólo aquellos que afecten a la secuencia de nucleótidos específico para una enzima podrán ser puestos de manifiesto con dicha enzima.

Los polimorfismos de una determinada zona del genoma se pueden poner en evidencia mediante la llamada técnica de Southern, en la que los fragmentos resultantes de la acción de una determinada enzima de restricción se separan mediante un procedimiento de electroforesis y se identifican posteriormente mediante la hibridación con fragmentos de ADN de esa zona del genoma marcados radiactivamente. La técnica de PCR ha venido a simplificar enormemente este proceso.

Cuando del conocimiento de la etiopatogenia de la enfermedad no se desprende ningún posible gen conocido como candidato o la localización de éste no es conocida la búsqueda inicial de polimorfismos es un arduo trabajo de exclusión de zonas del genoma hasta encontrar un polimorfismo cuya probabilidad de estar en relación con el gen buscado sea estadísticamente significativa. Esta técnica, conocida como análisis del ligamiento, permite identificar una presunta localización del gen en el genoma, a partir de la cual y mediante el uso de otros polimorfismos el cerco al gen se va estrechando hasta conseguir clonar éste.

Este tipo de metodología ya clásica depende además de la suerte y de un diagnóstico clínico fiable, de la existencia de familias con numerosos miembros afectos en varias generaciones, para poder testar la utilidad de los polimorfismos. La utilización de marcadores dinucleotídicos altamente polimórficos ha venido a facilitar este tipo de aproximación. Sin embargo, las dificultades diagnósticas de las diferentes entidades y síndromes epilépticos han condicionado que los progresos en este campo hayan sido más tardíos que en otros trastornos neurológicos.

Otra vía de aproximación es del análisis de los genes candidatos, es decir, aquellos genes que se supone relacionados con algún mecanismo fisiopatológico de la epilepsia. En este sentido el descubrimiento de mutaciones en el gen de los canales cerebrales del K+ en pacientes con convulsiones neonatales familiares benignas se hizo utilizando una combinación de las 2 estrategias.

Se tiende a decir que la base genética de un trastorno es complejo cuando del análisis de la segregación no es fácil decir el tipo de patrón de transmisión y por ello no es inmediato deducir las reglas de heredabilidad. Dentro de este grupo se incluyen muchas enfermedades como la diabetes, el cáncer, la arterioesclerosis, las epilepsias y muchas enfermedades psiquiátricas por citar sólo algunos ejemplos. Por debajo de esta complejidad a veces sólo se esconde una gran heterogeneidad genética, esto es, muchos genes diferentes con funciones parecidas cuya alteración provoca fenotipos más o menos resultantes. Al analizar las familias hay que tener en cuenta que la penetrancia (esto es, la expresión a nivel clínico del trastorno genotípico) y la propia expresión fenotípica pueden variar de unas familias a otras como consecuencia de otras estructuras genéticas dentro del propio gen, de otros genes denominados reguladores o por la interacción con el ambiente. En otros casos la expresión fenotípica depende de la influencia simultánea de varios genes entre sí, de forma que para desarrollar un trastorno como el cáncer es preciso la alteración de varios de ellos, pudiéndose dar asociaciones de alteraciones con expresiones fenotípicas diferentes.

En estos casos es de suma utilidad estudiar poblaciones lo más homogéneas posible desde el punto de vista genético (lo que hace presuponer que los eventos mutacionales serán pocos y, por tanto, comunes a toda la población, aunque a veces esto no es cierto). Se estudian familias nucleares con los padres y los hijos afectos o parejas de hijos afectos o parejas de gemelos uni o dizigóticos para tratar de rastrear las zonas del genoma comunes entre ellas. Esta es la estrategia que se sigue actualmente para el estudio de la esquizofrenia y la enfermedad bipolar. Las epilepsias son un ejemplo de una enfermedad compleja que engloba trastornos genéticos diferentes y pueden servir como modelo para otros trastornos complejos.

Conceptos generales1-4

Las epilepsias constituyen un conjunto heterogéneo de entidades nosológicas y síndromes caracterizados por la presencia de crisis epilépticas recurrentes. La presencia de rasgos clínicos comunes, una cronopatología característica o un perfil genético ha permitido delinear los llamados síndromes epilépticos, que engloban en ocasiones varias entidades nosológicas.

El carácter familiar de varios tipos de epilepsias se conoce desde la antigüedad, así como el carácter hereditario de algunas entidades nosológicas como la fenilcetonuria o las facomatosis, que dan lugar a crisis epilépticas.

Dentro de los llamados síndromes epilépticos tenemos aquellos que en los que la clínica está relacionada con una anomalía genética monogénica, que se transmite de forma dominante como las convulsiones neonatales benignas, o recesiva como las epilepsias mioclónicas progresivas. En otros casos existen datos epidemiológicos que sugieren la existencia de factores genéticos implicados en la predisposición que interaccionan con otros factores ambientales. El componente hereditario está presente en al menos el 40% de todas las epilepsias, especialmente en las infantiles, y la epilepsia es a su vez un componente del fenotipo de más de 100 trastornos de base genética.

La aplicación de la biología molecular a la epileptología ha permitido reforzar nuestro conocimiento de las bases genéticas de algunas epilepsias y va a ser determinante para establecer una taxonomía de las enfermedades y síndromes epilépticos más adecuada a la etiopatogenia de los procesos. Siguiendo los procedimientos antes referidos se han localizado a nivel cromosómico varios genes involucrados en la génesis de epilepsias idiopáticas tanto generalizadas como parciales y 4 de ellos han sido plenamente identificados.

Epilepsias generalizadas5-25

Las epilepsias generalizadas tienen un claro carácter familiar, pero aunque homogéneas desde el punto de vista clínico presentan una heterogeneidad genética. Ese es el caso de las las convulsiones neonatales familiares benignas, con 2 formas, una denominada EBN1, situada en el cromosoma 20q13-2, y otra, EBN2, en el cromosoma 8. En ambos casos el gen implicado interviene en la síntesis de un canal de potasio. Durante años se ha discutido si las convulsiones infantiles familiares benignas, que se inician en los primeros años de la vida, debían clasificarse junto con las convulsiones neonatales familiares benignas o constituían una entidad diferente a ellas. La genética ha demostrado que son síndromes diferentes, pues las convulsiones infantiles familiares benignas no ligan con los cromosomas 20 ni 8, habiéndose localizado otros 2 loci, uno en el cromosoma 19q y otro en el 16, relacionados con esta entidad. Otras epilepsias generalizadas de la infancia como las convulsiones febriles también parecen ser genéticamente heterogéneas, habiéndose descrito ligamiento con las regiones cromosómicas 8q13-q21 y 19p13.3.

La epilepsia mioclónica juvenil (EMJ1) constituye un síndrome clínicamente homogéneo, pero en el que también parece existir heterogeneidad genética. En un principio se encontró ligamiento con el cromosoma 6p, aunque pronto se identificaron familias no ligadas a dicho locus. Recientemente se ha encontrado un ligamiento con el cromosoma 15q14 en una zona que incluye el gen que codifica la síntesis de la subunidad á7 del receptor nicotínico de la acetilcolina. La frecuente aparición de otras epilepsias generalizadas en pacientes con EMJ y sus familiares hizo pensar que varias formas de epilepsia generalizada pudieran estar ligadas al mismo gen. Sin embargo, no se ha encontrado ligamiento con el cromosoma 6 en la epilepsia de ausencias infantiles, mientras que se ha publicado la existencia de ligamiento con el cromosoma 8q24, que no ha sido confirmado por otros autores. Recientemente se ha descrito una familia con epilepsia generalizada y crisis febriles que presenta una mutación en el gen que codifica la subunidad beta1 de un canal de sodio dependiente de voltaje situado en el cromosoma 19q13.1, mientras que en una segunda familia se ha establecido ligamiento con el cromosoma 3p, en una región donde se encuentra el gen que codifica una subunidad de un canal de calcio.

Epilepsias parciales26-40

La importancia de los factores genéticos en las epilepsias parciales ha sido objeto de análisis desde hace largo tiempo. Ya desde los años setenta se sabía que la aparición de epilepsia postraumática era más frecuente en individuos con antecedentes familiares de epilepsia, lo que parecía indicar que debía existir una predisposición genética añadida al daño ambiental para que aparezca una epilepsia secundaria. Pero además en la última década se han identificado varios síndromes epilépticos parciales idiopáticos de base genética bien definida.

En 1994 se describió la epilepsia frontal nocturna autosómica dominante (ADFNLE), caracterizada por crisis motoras nocturnas de aparición en racimos y corta duración, frecuentemente precedidas de un aura, transmitida con un patrón autosómico dominante y de inicio en la infancia. La presentación del cuadro siempre durante la noche, lo complejo del componente motor y la frecuente normalidad del EEG en vigilia hizo que con frecuencia los pacientes fueran diagnosticados de distonía paroxística nocturna, parasomnias o trastornos psiquiátricos. Desde entonces se han descrito más de 30 familias de diferentes orígenes (anglosajones, francocanadienses, noruegos, italianos y españoles), confirmando la distribución mundial del síndrome. En un solo centro italiano se han recogido 28 familias, lo que indica que es un trastorno más frecuente de lo que se pensó en un principio. La monitorización videopolisomnográfica es imprescindible para el diagnóstico de este trastorno. Se ha encontrado un ligamiento con el cromosoma 20q13.3 y se han identificado 2 mutaciones en el gen que codifica la subunidad á4 del receptor nicotínico colinérgico neuronal (CHRNA4) en 3 familias diferentes (una de ellas andaluza). El trastorno es genéticamente heterogéneo, habiéndose descrito un ligamiento con el cromosoma 15q24 en una zona donde se codifican otras subunidades del receptor nicotínico colinérgico neuronal, mientras que otras familias no ligan con el cromosoma 20 ni con el 15.

Hasta la fecha se han descrito 2 síndromes epilépticos temporales con herencia mendeliana, uno de origen lateral temporal ligado al cromosoma 10q y otro con crisis que sugieren un origen mesial no ligado al cromosoma 10.

La epilepsia familiar temporal lateral (ADLTE) se ha descrito en 2 grandes familias, una americana y la otra vasca, con características clínicas similares. Las 2 familias presentan una epilepsia con un patrón autosómico dominante, de inicio juvenil, con crisis parciales simples visuales o auditivas, frecuentemente con generalización secundaria, que aparecen habitualmente en las primeras horas del sueño. Las crisis son muy poco frecuentes y responden bien a los fármacos antiepilépticos, aunque con frecuencia reaparecen al suspender la medicación. No suele haber estupor postcrítico, aunque es frecuente que los pacientes refieran cefalea después de las crisis. El EEG intercrítico habitualmente es normal, aunque puede detectarse actividad epiléptica a nivel temporooccipital, generalmente unilateral y la neuroimagen es normal.

Esta forma difiere de la epilepsia familiar temporal mesial no ligadas al cromosoma 10 descritas por Berkovic et al. En esta última es frecuente la presentación con fenómenos psíquicos (déjà vu, miedo), autonómicos (náuseas, taquicardia) o sensoriales (sensación de movimiento, distorsiones complejas de imágenes o sonidos) y predominan las crisis parciales complejas, a veces con automatismos oroalimentarios, lo que sugiere un origen mesial.

Este mismo grupo describió una familia con una epilepsia parcial autosómica dominante con foco variable, de forma que había miembros de esta familia con epilepsia parcial frontal, temporal u occipital y que presenta un posible ligamiento con el cromosoma 2.

Las epilepsias benignas de la infancia presentan un claro patrón hereditario, si bien como en otras epilepsias se postula un patrón de herencia multifactorial. Se ha referido una herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta del patrón electroencefalográfico de la epilepsia de paroxismos rolándicos, pero los resultados fueron puestos en duda por problemas metodológicos. Recientemente se ha descrito un ligamiento con el cromosoma 15q en 22 familias con epilepsia de paroxismos rolándicos. La región implicada contiene el gen que codifica la subunidad 7 del receptor colinérgico nicotínico neuronal y está próxima a la implicada en la epilepsia mioclónica juvenil y una forma de ADFNLE.

Epilepsias sindrómicas41-59

En este epígrafe se integran diferentes enfermedades y síndromes en los que la presencia de crisis es un rasgo clínico común.

Las epilepsias mioclónicas progresivas son un conjunto heterogéneo de encefalopatías epilépticas de carácter progresivo y pronóstico fatal que presentan además de una serie de manifestaciones de deterioro neurológico progresivo como demencia o ataxia progresivas, fenómenos críticos en forma de mioclonías segmentarias o masivas, crisis generalizadas tónico-clónicas o clónicas con y sin ausencias. Se incluyen dentro de este grupo la epilepsia mioclónica progresiva balticomediterránea, la enfermedad de Lafora, algunas ceroidolipofucsinosis y lipidosis y las encefalomiopatías mitocondriales.

La epilepsia mioclónica progresiva balticomediterránea, descrita hace un siglo por Unverricht y Lundborg, y por el grupo de Roger y Tassinari en su variante mediterránea es una encefalopatía progresiva que comienza entre los 6 y los 18 años con mioclonías desencadenadas por estímulos sensoriales visuales o auditivos y sensitivos. Pueden presentar crisis generalizadas tonicoclónicas o clónicas o mioclonías al despertar que obligan a efectuar el diagnóstico diferencial con la EMJ, de la que se diferencia por su resistencia al tratamiento, el desarrollo de una ataxia y una demencia lentamente progresivas que incapacitan al paciente en un plazo de unos 5 años. Se trata de un trastorno heredado de forma autosómico recesiva y existe una amplia variabilidad fenotípica tanto intra con interfamiliar. El gen que codifica para una proteína denominada cistatina B se ha localizado en una muestra de familias finlandesas en el cromosoma 21q22.3, habiéndose verificado previamente que la forma mediterránea de la enfermedad se localiza en el mismo locus genético.

La enfermedad de Lafora es una de las encefalopatías mioclónicas progresivas más graves, con crisis epilépticas que se inician en la adolescencia precoz en forma de crisis generalizadas tonicoclónicas, ausencias, dropp attacks y mioclonías. El trazado EEG muestra brotes de puntas ondas bilaterales y síncronas sobre un trazado de fondo desorganizado. En el curso evolutivo se asocia demencia y pérdida de visión hasta llegar a un estado vegetativo y la muerte. Esta entidad cuenta con correlato patológico constituido por la presencia de cuerpos de inclusión PAS + denominados cuerpos de Lafora en cerebro, músculo estriado, hígado y piel. La biopsia de piel es el método diagnóstico de elección. El gen se ha localizado en la región q23-25 del cromosoma 6 y corresponde a una fosfatasa tirosindependiente.

De las ceroidolipofucsinosis neuronales, clasificadas en 4 formas de acuerdo con la edad de aparición de la sintomatología, hay 3 que incluyen una encefalopatía mioclónica entre sus síntomas prominentes: la infantil tardía (Bielchowsky-Jansky), la juvenil (Spielmeyer-Vogt-Sjögren) y la del adulto (Kufs). La forma infantil precoz (Santavuori), cuyo gen responsable se ha localizado en el cromosoma 1, no da lugar a un mioclono progresivo.

La forma juvenil comienza entre los 4 y los 10 años, con una pérdida de visión progresiva que evoluciona a la ceguera completa. Poco después aparecen crisis en forma de crisis generalizadas tonicoclónicas o ausencias, ataxia y disartria progresivas y deterioro mental. Los paroxismos EEG se agravan con el sueño, pero no con la estimulación fótica. La muerte ocurre antes de los 20 años. Los linfocitos de sangre periférica presentan las características inclusiones curvilíneas que pueden apreciarse también en la biopsia de piel. El gen responsable de esta forma juvenil está situado en el cromosoma 16.

La enfermedad de Gaucher es una enfermedad lisosomal debida al acúmulo en el SNC y en otro órganos de cerebrósido por déficit de glucocerebrosidasa. La forma juvenil o tipo 3 puede presentarse como una encefalopatía mioclónica de inicio en la infancia y adolescencia. Los primeros síntomas son alteraciones oculomotoras seguidas de una afectación cerebelosa y una demencia. La fotoestimulación a 6-10 ciclos/seg induce una respuesta paroxística en el EEG. Se han descrito más de 40 mutaciones en el gen que codifica la glucocerebrosidasa localizado en la región q21-q31 del cromosoma 1. De todas ellas las más frecuentes son la Asn370Ser, presente en el 70% de los casos en población judía askenazi (se estima que en este grupo étnico la presencia de portadores es de 1/400 a 1/600) y la Leu444Pro. Ambas son responsables del 55-65% de casos en poblaciones no judías y la segunda parece que está ligada a las formas más graves de la enfermedad41.

La sialidosis tipo 1 o síndrome de Guazzi es una entidad nosológica debida a un déficit de neuraminidasa; provoca una encefalopatía mioclónica de inicio entre los 8 y 15 años. Se distingue una forma sin rasgos dismórficos e inicio variable y una forma con facies tosca y disósatosis múltiples, inicio infantil o juvenil, retraso mental, carácter progresivo y convulsiones. Son características las manchas rojo-cereza en el fondo de ojo y la pérdida progresiva de la agudeza visual. Además de las crisis epilépticas estos pacientes presentan un cuadro de disestesias quemantes en manos y pies. Presentan mioclonías masivas bilaterales, síncronas, a veces desencadenadas por mínimos estímulos sensitivos. La sialidosis se debe a mutaciones en el gen que codifica la neuraminidasa localizado en el cromosoma 10pter-q23.

Las encefalomiopatías mitocondriales60 son un grupo de trastornos multisistémicos con combinaciones de síntomas musculares, del SNC, cardíacos y oculares principalmente, aunque pueden afectar a cualquier órgano o sistema debido a mutaciones específicas y puntuales del ADN mitocondrial, que se transmiten con herencia maternal.

En este grupo de trastornos no existe paralelismo entre el fenotipo bioquímico y el genotipo debido al fenómeno de heteroplasmia, que condiciona una gran variabilidad en la repercusión de la mutación sobre los diferentes tejidos. Otro fenómeno característico de este tipo de herencia es el efecto umbral, que delimita la aparición de clínica a partir de una cierta cantidad de ADN mitocondrial mutado. Dentro de este grupo se incluyen 3 entidades que incluyen las crisis epilépticas entre sus rasgos clínicos.

Epilepsia mioclónica con fibras rojo-rotas (MERRF)

Se caracteriza clínicamente por la agrupación de una epilepsia mioclónica, un síndrome cerebeloso con ataxia progresiva y una miopatía mitocondrial subclínica. Se inicia en la infancia y en el curso evolutivo puede aparecer una demencia progresiva, atrofia óptica, sordera y acidosis láctica. Los estudios bioquímicos muestran defectos múltiples de los complejos III, IV o de varios a la vez. Desde el punto de vista genético se debe a una mutación puntual que sustituye una adenina por guanina en el par 8344 de un gen que codifica la síntesis de un tRNALys mitocondrial. Existen fenocopias de este proceso conocidas como síndrome de Ramsay-Hunt de etiología degenerativa aparentemente no mitocondrial.

Miopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a ictus (MELAS)

Se caracteriza clínicamente por episodios de vómitos repetitivos, con acidosis láctica persistente, cuadros recurrentes y reversibles de hemiparesia o ceguera cortical que sugieren patología isquémica, aunque la distribución de las lesiones en la TAC o RNM no es típicamente vascular. Se acompaña de deterioro cognitivo, talla corta y frecuentemente de crisis mioclónicas o generalizadas tonicoclónicas. Como el MERRF, el MELAS se transmite con herencia maternal. La mayoría de estudios bioquímicos muestran un defecto del complejo I de la cadena respiratoria debido generalmente a una mutación puntual (no exclusiva del MELAS) que sustituye una arginina por guanina en la base 3243 de un gen que codifica la síntesis de un tRNALeu(UUR) mitocondrial. Se han descrito casos de MELAS con otras mutaciones afectando al mismo tRNA.

NARP

La entidad conocida como NARP antes denominada enfermedad de Queens-Square se caracteriza por la presencia de retraso del desarrollo, retinitis pigmentaria, demencia, crisis, ataxia, debilidad muscular proximal y neuropatía sensitiva. Se debe a un defecto de la subunidad 6 de la ATPasa mitocondrial debida a una mutación del par de bases 8993 del ADN mitocondrial que cambia de una timidina a una guanina.

Además de estas entidades en las que el gen está identificado existen otros síndromes epilépticos en los que el gen está localizado o se sospecha el tipo de mutación. Dentro de este grupo tenemos:

-- La epilepsia familiar progresiva con retraso mental61,62, descrita en Finlandia y también conocida como Northern epilepsy, que se transmite con herencia autosómica recesiva y que se caracteriza por la aparición de crisis entre los 5 y 10 años, cuya frecuencia se incrementa poco a poco a lo largo de la pubertad para declinar después de la adolescencia y desaparecer prácticamente después de los 35 años. Paralelamente existe un declive cognitivo que se inicia a los 2-5 años de comenzar las crisis y que impide a los pacientes completar los niveles educativos. Los estudios preliminares de ligamiento han establecido el locus de este gen en la región 8p.

-- La epilepsia parcial con paroxismos rolándicos y apraxia del habla63 es otro síndrome epiléptico caracterizado por la presencia de crisis parciales nocturnas con sintomatología orofacial y braquial, crisis secundariamente generalizadas, una apraxia del habla y un declive cognitivo. Se ha descrito en una única familia australiana en la que existe además un fenómeno de anticipación. En esta entidad se presentan paroxismos rolándicos similares a la epilepsia benigna de paroxismos rolándicos. Se ha especulado sobre la existencia de un continuo electroclínico entre la EBPR, el síndrome de Landau-Kleffner y la epilepsia con punta-onda continuada durante el sueño lento, entidades que presentan algunas características comunes con la anterior.

Además de estas entidades en las que el locus cromosómico o incluso la mutación responsable es conocida existen otros tipos de crisis o síndromes epilépticos en los que la etiología genética es altamente probable.

Entre ellos cabe destacar por su peculiaridad el kifafa64,65, que toma su nombre de un vocablo swahili, que sirve para designar un estado que significa literalmente «quedar medio muerto y rígido». Se trata de un síndrome de naturaleza epiléptica que causa la pérdida brusca de conciencia con caída al suelo de quien lo sufre. Son habituales las quemaduras por ocurrir esto frecuentemente mientras el paciente manipula fuegos domésticos. Este cuadro fue descrito por primera vez en 1960 entre los miembros de la tribu Wagoporo en la region de Mahenge en Tanzania. Un reciente estudio epidemiológico ha puesto de manifiesto el carácter familiar de esta agregación local de casos con un modelo de herencia aún no determinado. En este grupo podemos incluir por el momento las formas familiares de epilepsia mioclónica benigna y severa de la infancia, la epilepsia con crisis generalizadas de gran mal del despertar, la epilepsia benigna de paroxismos rolándicos y occipitales, así como las epilepsias parciales sintomáticas. En ninguna de ellas se ha podido establecer aún un locus cromosómico específico, habiéndose excluido algunos como el ligado a la EMJ1 del cromosoma 6 para algunas de ellas.

Conclusión

Al igual que en otras ramas de la medicina, la genética está obligando a revisar las clasificaciones de enfermedades, a la vez que ayuda al conocimiento de la fisiopatología de la aparición de crisis epilépticas. Esto no sólo tiene un valor académico, sino que puede ser extremadamente útil a la hora de diseñar nuevos fármacos más específicos o de decidir el fármaco más adecuado para cada tipo de trastorno. Tras las mejoras conseguidas en los últimos años en lo que se refiere al diagnóstico (técnicas electrofisiológicas y de neuroimagen) y tratamiento (nuevos fármacos, cirugía), de la epilepsia, el reconocimiento y comprensión de los factores genéticos que condicionan o influyen en su aparición constituye uno de los retos más apasionantes a los que debe hacer frente la epileptología del siglo que viene.


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