Introducción
Las propiedadespsicoactivas de diferentes plantas con alcaloides de tipoatropínico (hiosciamina, escopolamina, etc.) son conocidasdesde muy antiguo, especialmente las solanáceas (familia ala que pertenece nuestra entrañable patatera). En efecto, labelladona, el beleño, el estramonio y la mandrágorason ejemplos conocidos de vegetales a los que se han atribuidomágicas o demoníacas propiedades a lo largo de laHistoria1,2. Lewin clasificó a estas drogas entrelas «psicodélicas»3.
Los efectosatropínicos de estos alcaloides son los responsables de supsicoactividad y de su toxicidad. De hecho atropina es la droga deAtropos, parca encargada de cortar el hilo de la vida.
Másrecientemente, el aislamiento de tales alcaloides (la atropina fueaislada por Mein en 1831) y la aparición de los alcaloidessintéticos y otros preparados de laboratorio con propiedadesantimuscarínicas ha permitido su utilizaciónterapéutica (benzotropina, biperideno, trihexifenidil,etc).
Las propiedadesanticolinérgicas-antiparkinsonianas de estos fármacoshan extendido su uso a la psiquiatría, especialmente en lasúltimas décadas y desde la introducción de losneurolépticos.
Desde finales delos años 60 se ha constatado la existencia deautomedicación y abuso de tales fármacos, tanto entrepoblaciones de psicóticos crónicos en tratamiento conantipsicóticos neurolépticos (NLP) como entrepolitoxicómanos, al parecer especialmente entrepolitoxicómanos también adictos a drogas de tipomorfínico. También entre jóvenes, haciendo usointermitente y combinando los anticolinérgicos con otrasdrogas, frecuentemente trihexifenidil y alcohol.
Múltiplesdrogas de abuso, además de sus efectosmonoaminérgicos, inhiben la actividad del sistemacolinérgico. El alcohol, los barbitúricos, losopiáceos y los cannabinoides inhiben la liberación deacetilcolina (AC). Todas estas sustancias tienen efectos sobre elhumor y la afectividad.
Losanticolinérgicos como los antiparkinsonianos (AP) bloqueanlos receptores mAcR, postsinápticos, de la AC. El resultadoen ambos casos es el mismo: una reducción de latransmisión AC.
Larelación entre los sistemas AC y monoaminérgicos esconstante y estrecha. La activación del Sistema ReticularAscendente (SRA) provoca la liberación de monoaminas a niveldel Sistema Límbico y la aparición de unpatrón conductual y electrofisiológico«arousal». Las neuronas AC, directa o indirectamente,son responsables de la activación del sistemamesolímbico y la liberación de monoaminas. Laestimulación eléctrica del SRA, si se han bloqueadolos receptores AC, no produce el EEG de«arousal».
Entre sistemasmonoaminérgicos y AC, en el individuo sano, existiríasiempre una regulación y respuestas compensatorias de unsistema a las alteraciones del otro.
Se hahipotetizado que las drogas de abuso serían aquellas queprovocando aumentos en la actividad monoaminérgica, al mismotiempo, impedirían la adecuada respuesta compensatoriaAC.
Drogas como elalcohol o los opiáceos al tiempo que incrementarían(efecto agudo) la actividad monoaminérgica impediríanla liberación compensatoria de AC por un efectopresináptico. Los AP poseen efectos monoaminérgicos(aumentan la actividad NA y DA) e impiden la respuesta AC albloquear los receptores colinérgicospostsinápticos.
Esta hipótesis asimilaría los AP a otras drogascapaces de producir abuso y dependencia4.
Latoxicidad aguda de los antiparkinsonianos-anticolinérgicosparece menor para biperideno, algo mayor para la benzotropina ymucho mayor para un fármaco no comercializado en nuestromedio, la orfenadrina, objeto de abuso en paísesnórdicos5.
Deforma más puntual también se ha descrito el abuso ydependencia de Levodopa entre pacientes afectos de Parkinson(abusos de hasta 2.000 mg/día); pero este carácterpuntual y las diferencias farmacológicas con las sustanciasaquí mencionadas hacen que la levodopa no se incluya en estebreve estudio6.
Abuso deantiparkinsonianos entre esquizofrénicos
Aunque los antiparkinsonianos no son, de hecho, losúnicos fármacos que pueden ser objeto deautomedicación y abuso entre pacientes psicóticoscrónicos (también lo son los antidepresivos y lasbenzodiacepinas) son los más estudiados, precisamente porquereducen los efectos extrapiramidales de los tratamientos NLP. Paraalgunos autores el abuso de fármacos es una de lascomplicaciones posibles y probables en el curso de unaesquizofrenia7.
En un estudio de1996 realizado con 214 pacientes esquizofrénicos, el 6,5%abusaba del trihexifenidil8. El abuso correlacionaba consintomatología negativa y síntomasextrapiramidales.
Variashipótesis, sin embargo, se barajan para explicar este abusoo «self-medication»:
-- La existenciade un cuadro de abstinencia: la evitación de la abstinenciaimpeliría a los pacientes a proseguir con el uso deantiparkinsonianos a pesar de las recomendaciones médicas dereducción o eliminación delfármaco.
La abstinenciade antiparkinsonianos-anticolinérgicos es similar a la delos NLP con más efectos vegetativos (fenotiacinasalifáticas o piperidínicas) e incluye insomnio,cefaleas, náuseas o vómitos, gastralgias e inquietudpsicomotriz. La menor frecuencia de aparición de cuadrostipo discinesia con la interrupción sugiere que nosólo el bloqueo de receptores muscarínicos sinocambios en la regulación de los receptoresdopamínicos pueden estar implicados en la clínicadescrita9.
La abstinenciade fenotiacinas piperacínicas o butirofenonas essignificativamente menor. La clínica de abstinencia essiempre más intensa si coinciden la supresión de NLPy antiparkinsonianos (AP). En ambos casos se supone que el rebotecolinérgico juega un importante papel en laetiopatogenia.
-- Losfármacos AP mejorarían los síntomas negativosen la esquizofrenia crónica: para algunos autores nopodría hablarse siempre de «abuso deanticolinérgicos» ya que, en muchos casos, estosfármacos producirían mejorías en el humor yactividad de los pacientes que los propios clínicosdesconocerían o no habríaninvestigado10.
Los APademás de sus propiedades antimuscarínicas sonpotentes agonistas indirectos de la dopamina. La benzotropina es unpotente inhibidor de la recaptación de dopamina y,posiblemente, activa su síntesis11.
Los AP sontambién potentes agonistas noradrenérgicos (tienenescasa actividad sobre las sinapsis serotonínicas). Susefectos dopaminérgicos y noradrenérgicos,quizás en mayor grado que los anticolinérgicos,serían responsables, para algunos autores, del potencial deabuso en general y de la mejoría de algunos signos(negativos) en la esquizofrenia crónica. Se trataríade efectos de tipo anfetamínico12.
En otrosestudios una mayoría de pacientes esquizofrénicos hanmanifestado que con AP se sienten y funcionan mejorsubjetivamente13.
Un estudiorealizado en Alemania concluyó que el aumento en el abuso debiperideno observado desde 1986 coincidía con el hecho quedesde esas fechas un simpaticomimético, la fenitilina, habiapasado a ser de obligatoria prescripciónmédica14.
-- El uso de APreduciría el efecto de los NLP minimizando, por tanto, nosólo efectos extrapiramidales: los AP podríanantagonizar los efectos de algunos NLP. El trihexifenidildisminuiría la absorción de algunos NLP, como laclorpromazina, disminuyendo por lo tanto sus nivelesplasmáticos. Otros fármacos con efectosanticolinérgicos podrían ocasionar esos mismosefectos (antidepresivos heterocíclicos, iproniazida,difenhidramina, etc.)11.
--Los AP impedirían la muy frecuente aparición desíntomas extrapiramidales, en ocasiones mínimos ydifíciles de diagnosticar, pero lo suficientemente molestospara los pacientes como para que éstos se resistan a reduciro abandonar su uso. En un estudio realizado con 108 pacientes querecibían tratamiento con NLP y AP, 76 pacientes nopresentaban ningún síntoma extrapiramidal (SEP), deellos 49 aceptaron reducir a la mitad (24) o eliminar (25) lasdosis de AP. El 75% de los pacientes que redujeron y el 62,5% delos que eliminaron los AP presentaron SEP. Los autores concluyenque, además, ello suponía un riesgo determinación prematura del tratamiento con NLP, que muchospacientes tenían intención de abandonar si nopodían evitar los SEP15.
Bases clínicasdel potencial abuso de AP
Efectos de los AP sobre el humor
Se haseñalado repetidamente cómo los AP, excepto aquellosque poseen un N cuaternario como la metilescopolamina, poseenefectos psicoestimulantes, euforizantes o antidepresivos.También se ha señalado que tales AP potencian losefectos de drogas como las anfetaminas.
Los datossugieren que los AP, al tiempo que inhibirían la actividadcolinérgica, activarían víasmonoaminérgicas.
En labibliografía aparecen descritos casos aislados deautomedicación con AP en pacientes afectos de trastornosdepresivos. En tres estudios, uno abierto, otro simple ciego con 12mgrs/día de biperideno y otro controlado, doble ciego,trihexifenidil (hasta 20 mgrs/día) contra placebo, seprodujeron resultados favorables al efecto antidepresivo de los AP,especialmente a corto plazo4.
Efectos delos AP sobre la ansiedad
Ya se haseñalado que drogas de abuso como el alcohol, losbarbitúricos, los cannabinoides y los opiáceos, soncomparables a los AP por cuanto reducen la actividadcolinérgica. Todas esas drogas tienen efectosansiolíticos (y euforizantes).
En laabstinencia de esas drogas se sugiere existiría un aumentode la liberación de acetilcolina. La abstinencia de AP secaracteriza por la presencia de ansiedad, y existen comunicacionesde casos en que los AP han sido objeto de automedicación enpacientes con trastornos de ansiedad.
Se ha comprobadoque las relaciones funcionales entre los sistemascolinérgico y GABAérgico son estrechas. Lafisostigmina, por ejemplo, disminuye la capacidad de unióndel diazepan con el receptor BZD; el GABA inhibe laliberación de acetilcolina por un efecto presinápticoy, al revés, una disminución de la actividadcolinergica provocaría un aumento en la actividad de lasneuronas GABA y los consiguientes cambios en el complejoBZD.
Efectospsicodélicos
Los AP, y entreellos con más frecuencia el trihexifenidil, han sido citadosfrecuentemente como drogas utilizadas para conseguir estados«high», psicodélicos o alucinaciones. Se handescrito casos en que el trihexifenidil se ha consumido fumado contabaco o administrado por vía IV. Más frecuentementeel uso se asocia a otras drogas, generalmente, como los AP, nocontroladas y baratas: alcohol o cafeína; másraramente con alucinógenos (LSD). La asociación conopiáceos no es rara.
La accesibilidada los AP, sin control de uso y bajo precio, ha propiciadoprobablemente su uso. Ya se ha indicado cómo un aumento deluso de biperideno en Alemania se asoció al control del usode un simpaticomimético14.
El cuadroclínico de la intoxicación aguda ha sido descritocomo alucinosis orgánica. Se caracteriza por la existenciade alucinaciones visuales (con ausencia de alucinacionesauditivas), conducta desorganizada no finalista y estado deánimo eufórico con verborrea. El nivel de conciencia,la memoria y la orientación son correctas y no existeansiedad ni vivencia de extrañeza ante las alteracionessensoperceptivas.
El cuadro essuperponible al de una intoxicación atropínicaatendida en nuestro Servicio: se trataba de un sujeto queingirió per os un colirio con atropina.
Potenciación de los efectos de otrasdrogas
Ya se haindicado el efecto dopaminérgico y noradrenérgico delos AP; en ese sentido los AP serían capaces de potenciarlos efectos de la administración aguda de drogas DA o NAcomo alcohol, opiáceos, cannabinoides o cafeína. Enuna experiencia nuestra, simple ciego, muy limitada y nocontrolada, unos pocos pacientes adictos a la heroína entratamiento de mantenimiento con metadona manifestaron un mejorconfort y efectividad subjetiva del tratamiento después deañadir biperideno a la solución de metadona quetomaban.
En los serviciosde urgencias de nuestros centros hospitalarios es frecuente atendera adolescentes que han utilizado AP y alcoholsimultáneamente.
Es relativamentefrecuente que en los servicios de urgencias de centroshospitalarios de Barcelona se atiendan adolescentes con cuadrosalucinatorios tras la ingestión de trihexifenidil y alcoholetílico. Se trata, al parecer, de adolescentesjóvenes, sin antecedentes psiquiátricos, normativos,no toxicómanos ni usuarios habituales de drogas, no«buscadores de sensaciones» que habían utilizadoel fármaco en el curso de fiestas y, probablemente,influidos por el grupo; en general el consumo de alcoholhabía sido mínimo.
Lapotenciación del efecto de otras drogas por los AP no pareceesclarecido. Por una parte parece claro que podríanpotenciarse los efectos anticolinérgicos, pero para ellosería simplemente suficiente consumir mayores dosis de AP.Los efectos NA o DA podrían potenciarse por sumación.Podría pensarse que, en el caso del alcohol,aumentaría la desinhibición y sugestibilidad,especialmente entre adolescentes jóvenes.
La existenciade un síndrome de abstinencia
La etiopatogeniaposible de la tolerancia, dependencia y clínica de laabstinencia de AP se comenta a continuación. Laaparición de disconfort o abstinencia, independientemente dela existencia previa de un trastorno EP, favorecería que lossujetos repitieran las autoadministraciones de AP. Fenómenosparecidos se observan habitualmente en la practica clínicacon algunos tratamientos AD.
Basesfarmacológicas del potencial abuso de AP
La dependenciade los AP se relacionaría con una regulación hacia laalza de la sensibilidad de los receptores colinérgicos. Enanimales se ha demostrado la aparición de tolerancia por unahipersensibilización de los receptores mAcRpostsinápticos, amén de un aumento de su densidad,especialmente a nivel del hipocampo. Esos efectos se han constatadotambién con el tratamiento con ADT, especialmente conamitriptilina, y el síndrome de abstinencia de los ADTprovoca una clínica similar a la del de los AP.Además la abstinencia de ADT revierte si se administrananticolinérgicos.
La existencia detolerancia ha sido comprobada también en la clínica,se ha citado un caso en que el consumo era de hasta 2.000 mgrs detrihexifenidil en un mes (unos 70 mgrs/día).
Los datos de lainvestigación in vivo e in vitro sugieren queel SNC (N. Mamilares) se adapta muy rápidamente a loscambios en las concentraciones efectivas de agonistas oantagonistas de la AC. En pocas horas varía la densidad dereceptores mAcR según la presencia de agonistas oantagonistas AC, y esos cambios son tiempo y dosisdependientes.
Laaparición de tolerancia con ADT se desarrolla a partir delas tres semanas, en humanos. En efecto, tanto cuando se usan ADTcomo cuando se usan AP, a partir de las 2-4 semanas es posiblepadecer mínimos signos de abstinencia si el fármacose retira bruscamente. De hecho es habitual en la prácticaclínica que al finalizar un tratamiento AD lamedicación se retire lenta y progresivamente.
El cuadro de laabstinencia de AP comprende mialgias, diaforesis, parestesias,cefalea, coriza, fatiga, malestar general, náuseas ovómitos, diarrea, ansiedad e insomnio. En los casos en quelos AP se utilizaban para evitar o aliviar síntomas EP,naturalmente, éstos se exacerban4.
El aparentediferente potencial de abuso de los fármacosanticolinérgicos parece relacionarse con otros efectos y conlas especificidades de su uso médico. La difenhidramina, porejemplo, no es objeto de abuso, probablemente por sus afectosantihistamínicos y sedantes además deanticolinérgicos. Otros anticolinérgicos utilizadosexclusivamente por anestesiólogos no son conocidos fuera deese contexto de uso.