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Inicio Seminarios de la Fundación Española de Reumatología Los anticuerpos anticélula endotelial en la esclerosis sistémica
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Vol. 7. Núm. 4.
Páginas 191-196 (Octubre 2006)
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Los anticuerpos anticélula endotelial en la esclerosis sistémica
Anti-endothelial cell antibodies in systemic sclerosis
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PALOMA GARCÍA DE LA PEÑA LEFEBVREa
a Servicio de Reumatolog??a. Hospital Ram??n y Cajal. Madrid. Espa??a.
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Los anticuerpos anticélula endotelial (AACE) son un grupo heterogéneo de anticuerpos (Ac) dirigidos contra diferentes antígenos (Ag). Su prevalencia en la esclerosis sistémica (ES) es variable e inespecífica, pues pueden aparecer en otras enfermedades. Pese a ello, cada vez son más numerosos los estudios que apuntan hacia un papel destacado de estos Ac en la etiopatogenia de esa enfermedad, en la que el daño vascular es uno de los pilares fundamentales. Las técnicas utilizadas para su detección, los Ag diana, su relación con ciertas manifestaciones de la enfermedad o los diferentes tipos de ésta son algunos de los aspectos que se tratará a lo largo de este artículo.
Palabras clave:
Esclerodermia
Esclerosis sistémica
Anticélula endotelial
Anti-endothelial cell antibodies (AECA) are heterogenous group of antibodies (Ab) against different antigens (Ag). Their prevalence in Systemic Sclerosis (SSc) is variable and no specific and they can be detected in other diseases. Many studies show the essential role of AECA in the pathogenesis of the disease, where vascular injury is a main stone. Determination methods, Ag targets and their relationships with clinical features and disease subtypes will be some subject approached in this article.
Keywords:
Scleroderma
Systemic sclerosis
Anti-endothelial cells antibodies
Texto completo

INTRODUCCIÓN

La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad de etiología desconocida en la que se producen alteraciones del tejido conectivo, el endotelio y la inmunidad celular y humoral. Para muchos autores, el inicio de todas estas alteraciones sería vascular, y los anticuerpos anticélula endotelial (AACE) podrían tener un papel fundamental en la activación de una cascada de interacciones. La ES se caracteriza por una alteración en el equilibrio entre las prostaglandinas vasodilatadoras y vasoconstrictoras. Durante la evolución de la enfermedad se produce una proliferación de las células endoteliales (CE) con un engrosamiento de la íntima, lo cual lleva a un estrechamiento de la luz de los vasos. Las CE sufren el fenómeno de vacuolización, cambios en su fenotipo, y todo ello lleva a una alteración de la permeabilidad celular. Se cree que uno de los factores que podrían contribuir a la activación de las CE son los AACE, de los que trataremos abiertamente en este artículo. Para mejor comprensión, se hace un breve resumen sobre algunos conceptos de la CE.

La célula endotelial

El endotelio está constituido por una única capa celular continua que tapiza la luz de las arterias, las venas, los vasos capilares y los vasos linfáticos. Las CE son unas células grandes, de 40-50 nm, y alargadas que presentan una polaridad particular, con una cara luminal en contacto directo con la sangre y una cara basal en contacto con los componentes de la matriz extracelular. Su citoplasma contiene unas vacuolas llamadas cuerpos de Weibel-Palade, que actúan como reservorio de una serie de factores: el factor Von Willebrand (FVW), el factor activador de las plaquetas (PAF), la P-selectina, la endotelina y la interleucina (IL) 8. Estas sustancias pueden ser secretadas por efecto de ciertos estímulos como la histamina, la trombina y la IL-1. La membrana plasmática de las CE presenta unas invaginaciones llamadas caveolas, constituidas en su mayoría por las proteínas caveolina 1 y 2, donde se encuentra trombomodulina, factor tisular y óxido nítrico (NO)1.

Las CE están recubiertas de un glucocálix rico en proteoglicanos cargados negativamente, de cuya producción también se encargan, principalmente, heparán y dermatán sulfatos2. Algunos de estos proteoglucanos presentan sitios de fijación para ciertos factores de crecimiento como el factor transformador del crecimiento beta (TGFß) y el factor de crecimiento de los fibroblastos básico (bFGF)3.

El tejido endotelial tiene unas características que lo hacen peculiar: a diferencia de otros tejidos, permanece en relativa quietud, ya que las CE sólo se dividen dos veces en toda la vida, lo cual no impide que tengan la capacidad de multiplicarse rápidamente si la situación lo requiere. Posee una gran heterogeneidad antigénica, y entre los marcadores endoteliales se encuentran: EN4, vWf, Pal-E, 44G4, ICAM-1, VCAM, PECAM, OKM5 (monocyte/endothelial marker) y HLA4.

Las CE se dividen en dos grandes grupos: las de la macrocirculación y las de la microcirculación. Ambos tipos celulares tienen características que las diferencian, como la distinta proporción de marcadores endoteliales, las CE de los capilares tienen mayor expresión de HLA I y II, ICAM y OKM5; en cambio, el endotelio de los grandes vasos expresa mayoritariamente vWf y ELAM-14. Todas estas cualidades hacen del endotelio un tejido muy activo que participa en múltiples procesos fisiológicos como son:

­ El control del tono vascular mediante la secreción de múltiples factores vasodilatadores y vasoconstrictores: NO, prostaciclina (PGI2 que inhibe la agregación plaquetaria), PAF (vasoconstricción y activación de la adhesión leucocitaria), endotelina, enzima de conversión de la angiotensina (ECA), que cataliza el paso de angiotensina I a angiotensina II, que produce una vasoconstricción y estimulación de la producción de aldosterona con retención sódica.

­ Regulación de la homeostasis y al mismo tiempo propiedades trombóticas y antitrombóticas, con predominio de las segundas.

­ Participa en la inflamación y la inmunidad celular a través de sus interacciones con los leucocitos. Las CE expresan moléculas del sistema HLA tipo I, pero bajo el efecto del interferón gamma también pueden expresar de tipo II.

Los cultivos in vitro de las CE de grandes vasos, como la arteria aorta y la vena umbilical, han sido una herramienta fundamental para el conocimiento del metabolismo endotelial. Desde que en 1878 Karasek et al desarrollaran los primeros cultivos de CE de microcirculación de piel de conejo, se han producido grandes avances gracias al estudio de la microcirculación5.

En los estudios realizados en la ES, los tres tipos de CE más utilizados son las de vena umbilical de recién nacido (HUVEC), de microcirculación humana de piel (HMVEC-d) y de pulmón (HMVEC-l). De los tres, las HUVEC son las más fáciles de conseguir tanto técnica como económicamente, pero presentan la desventaja de la gran heterogeneidad de sus donantes. Las HMVEC-d y las HMVEC-l son mucho más difíciles de cultivar; en el caso de las primeras el paso más "delicado" es el aislamiento de la primera población celular y no se debe realizar más de 8 o 10 pases porque las CE se vuelven fibroblastoides y pierden sus marcadores. Las HMVEC-l tienen características particulares cuando se las compara con las de la circulación sistémica: sometidas a bajas presiones, la delgadez de sus paredes, alta densidad capilar y escaso porcentaje de músculo liso en sus paredes. Aunque son células difíciles de cultivar in vitro, actualmente se dispone de CE de microcirculación de pulmón de conejos, ratas, vacas y humanos. Son dos las técnicas que se utilizan para aislarlas, la de Carley y la de Hewett-Murray6.

Anticuerpos anticélula endotelial

Los AACE son un grupo de anticuerpos dirigidos contra diferentes antígenos y cuya heterogeneidad, entre los individuos que presentan una misma enfermedad, dificulta su clasificación. Además, la especificidad de un AACE por su antígeno no depende solamente del carácter propiamente endotelial, sino también del tipo de CE estudiada. De tal modo que una CE de microcirculación puede presentar "dianas" ausentes en CE de macrocirculación y viceversa. Estas proteínas pueden formar parte de los componentes de la membrana plasmática de la CE, en cuyo caso pueden expresarse de manera constitutiva o expresarse tras la activación de citocinas como la IL-1. Estos antígenos también pueden corresponder a moléculas presentes en el plasma y que se han "depositado" en la CE, en cuyo caso no serían verdaderos AACE. Por último, estos antígenos pueden corresponder a proteínas citoplásmicas "expuestas" de forma transitoria en la superficie celular o "alcanzadas" por AACE con capacidad de penetrar en el interior de la CE.

Los antígenos contra los que van dirigidos los AACE comprenden desde proteínas de la matriz extracelular y moléculas que se adhieren a la CE, como el ADN en el lupus eritematoso sistémico (LES), glucoproteína ß2 o fosfolípidos en el síndrome antifosfolipídico, mieloperoxidasa o proteinasa 3 en las vasculitis y alfaenolasa en la enfermedad de Behçet7-11.

Anticuerpos anticélula endotelial en la esclerosis sistémica

La prevalencia de los AACE en la ES varía entre un 44% en la ES cutánea limitada (EScl) al 88% de la ES cutánea difusa (EScd)12. No son específicos de la enfermedad, y se puede detectarlos en el LES, la dermatomiositis, la artritis reumatoide y las vasculitis13-17. Estudios recientes indican que la presencia de los AACE se asocia con mayor incidencia de manifestaciones vasculares, como la hipertensión arterial pulmonar (HAP), la isquemia digital y la fibrosis pulmonar y que su título estaría en relación con la actividad de la enfermedad18,19.

Para Renaudineau et al20, en la ES podemos encontrar dos tipos de AACE: de afinidad débil (low affinity AECA), que se puede considerar un epifenómeno, y de afinidad fuerte (high affinity AECA), que tendrían una participación en la patogenia de la enfermedad. Ese mismo grupo estudió la presencia de AACE en 478 pacientes diagnosticados de ES utilizando diferentes fuentes de CE. Hallaron AACE en el 48,5% de los pacientes, el 34,3% contra CE de médula ósea; el 27,1% contra HUVEC; el 26,3% contra CE de hibridoma, y el 22,7% contra CE de sarcoma de Kaposi. También observaron una asociación entre la presencia de AACE y otro tipo de anticuerpos, como los antiheparina y antipiruvato deshidrogenada, entre los que hay reactividad cruzada. Concluyeron que para detectar la presencia de AACE en suero de pacientes con ES es necesario usar diferentes fuentes de CE y éstas deben incluir CE de microcirculación21.

En otro estudio posterior, Sakly et al22 analizaron y compararon la presencia de AACE en 60 pacientes con conectivopatías, y entre ellas 6 con ES, utilizando el cito-ELISA con diferentes fuentes de antígenos de CE (HMVEC-l y CE de médula ósea) y como control, células epiteliales de adenocarcinoma de mama. Los pacientes se clasificaban en 3 grupos en función de la densidad óptica obtenida: pacientes sin ningún anticuerpo, pacientes con AACE no específicos y pacientes con AACE específicos; encontraron que el 43,3% presentaba AACE específicos y 28,3%, AACE no específicos.

Se ha demostrado que algunos de los antígenos contra los cuales están dirigidos los AACE se localizan en el citoplasma y tienen diferentes pesos moleculares: 60, 90, 110 y 140 kDa, aunque lo más frecuente es que estén dirigidos contra el antígeno de 90 kDa23.

El grupo austríaco de Sgonc et al24,25 demostró que la apoptosis de las CE es uno de los principales fenómenos que tienen lugar en la piel de los enfermos con ES y en los pollos UCD-200/206 (modelo experimental de la esclerodermia) y señalan que los AACE podrían tener un papel fundamental en su inducción. Dicha apoptosis se produciría por citotoxicidad mediada por AACE vía Fas (CD95). También observaron que la totalidad de los pacientes con ES, en la fase temprana de la enfermedad, presentaban AACE de tipo IgG dirigidos contra HMVEC-d, pero sólo el 50% presentaba anticuerpos contra HUVEC. Analizaron el efecto de los AACE y de las NK en las HMVEC-d y las HUVEC, y observaron que en los pacientes con AACE la activación de los linfocitos NK por IL-2 es necesaria para que se produzca la citotoxicidad mediada por anticuerpos en las HMVEC-d.

Más recientemente ese mismo grupo ha demostrado in vivo que la transferencia de AACE de pollos UCD-200 a embriones de pollos sanos induce la apoptosis de las CE. Para ello realizaron dos tipos de experimentos: por un lado se inyectó por vía intravenosa los AACE a embriones de 13 días de pollos sanos y, por otro, se depositó AACE en la membrana corioalantoidea (MCA) de embriones de 10 días de pollos sanos. Posteriormente, mediante una técnica de TUNEL se estudiaba la presencia de apoptosis en las CE en las crestas de los polluelos de 1 semana de edad en el caso de la vía intravenosa y en las MCA de los embriones tras haber transcurrido 6 días del depósito de AACE26.

Carvailho et al27 demostraron que in vitro los AACE de tipo IgG de pacientes con ES inducen un aumento de la adhesión de los leucocitos a las CE y de las moléculas de adhesión ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina. Los AACE inducirían la liberación de al menos dos mediadores derivados del endotelio, uno de ellos (todavía no identificado) de liberación rápida y el otro de liberación lenta (IL-1), y ambos estimularían la CE de una manera autocrina. Posteriormente, Stratton et al28 evidenciaron que los patrones de activación de las CE de pulmón y de riñón son distintos. Para ello midieron las concentraciones de ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina en pacientes con y sin afección renal y pulmonar. De las tres moléculas estudiadas, la E-selectina fue la más específica de la activación endotelial. Sus valores fueron normales en pacientes con EScl e HAP y estaban aumentados en pacientes con EScl y crisis renales y en todos los grupos de EScd. Los mayores valores se encontraron en pacientes con forma EScd e HAP. Dichos autores señalan que la afección vascular pulmonar se puede desarrollar sin activación de las CE, como reflejan los valores normales de E-selectina y VCAM-1 en pacientes con EScl e HAP. Por el contrario, las cifras de las tres moléculas estaban elevadas en pacientes con afección renal independientemente del tipo de afección cutánea.

Recientemente, mediante la técnica de inmunoblot cuantitativo, comparó las reactividades de los AACE de los pacientes con EScl y anticuerpos anticentrómero (AAC), que tienen mayor riesgo de desarrollar HAP, y de los pacientes con EScd con anticuerpos antitopoisomerasa (AAT1) y sin AAT1 ni AAC, que tienen mayor riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar. Los resultados evidenciaron que las IgG y las IgM de los pacientes con EScl y EScd con o sin anticuerpos antitopoisomerasa 1 expresan patrones de reactividad a antígenos tisulares humanos y de CE específicos y excluyentes entre sí. Las IgG de los pacientes con AAT1 se unían fuertemente a una banda proteínica de 100 kDa en extractos proteínicos de HUVEC, HMVEC-d y HMVEC-l y con menor intensidad a extractos de pulmón, riñón y esófago. Del mismo modo, las IgG del 50% de los pacientes sin AAT1 ni AAC reaccionaban con la misma banda proteínica, mientras que las IgG de los pacientes con AAC y de los controles no lo hacían. Dado que las HUVEC son CE que pertenecen a la macrocirculación y en la ES se afectan principalmente las CE de la microcirculación, se investigó el repertorio de anticuerpos de los mismos pacientes contra extractos proteínicos de dos tipos de CE de microcirculación: HMVEC-d y HMVEC-l. Se escogieron HMVEC-l porque los pacientes con EScl pueden desarrollar HAP y los pacientes con EScd desarrollan a menudo fibrosis pulmonar, y las HMVEC-d como control, ya que la piel se afecta en los dos tipos de ES, aunque varíe el grado de extensión. Los resultados obtenidos mostraron que las reactividades de las IgG de los pacientes con EScl a CE de microcirculación y macrocirculación son diferentes, mientras que no se observaron diferencias entre las reactividades de los pacientes con EScd a HUVEC, HMVEC-d y HMVEC-l. De tal manera que las IgG de los pacientes con AAC reaccionaban específicamente con una banda proteínica de 80 kDa en los 2 extractos de CE de microcirculación realizados. Por este motivo, se cree que el o los antígenos reconocidos por las IgG de los pacientes con EScd son los mismos tanto en las CE de microcirculación como en las de macrocirculación, mientras que el o los antígenos reconocidos por las IgG de los pacientes con EScl son específicos de la microcirculación29. Estos resultados respaldan la clasificación de los AACE en función del tipo de antígeno diana de la CE, recientemente propuesta por Praprotnik30.

Este estudio es el primero que evidencia que los AACE de tipo IgG van dirigidos contra la ADN topoisomerasa 1 en pacientes con EScd. Este hecho no sólo fue observado en pacientes con AAT1 determinados por inmunodifusión y ELISA, sino que las IgG del 50% de los pacientes con EScd sin AAT1 ni AAC también se unía a la misma banda proteínica de 100 kDa. Por ello creen que los epítopos de la topoisomerasa reconocidos por los anticuerpos de estos pacientes son detectados por inmunoblot pero no por inmunodifusión (ID) ni ELISA. De este modo el inmunoblot debe ser más sensible para detectar AAT1 que el ELISA o doble inmunodifusión (DID)29.

Hill et al31 encontraron que el 85% de los pacientes con ES tenían anticuerpos antimembrana de HUVEC y de ellos, el 100% de los que padecían una EScl. Dichos anticuerpos estaban formados por un grupo heterogéneo, pero uno de ellos estaba dirigido contra una proteína de 19 kDa que poseía actividad anticentrómero. Sin embargo, las 2 bandas de reactividad de las IgG identificadas en los pacientes con EScl del grupo francés correspondían a proteínas de pesos moleculares más altos (60-80 kDa), como posteriormente se confirmaría en un segundo estudio29,32. En dicho estudio se encontró que los sueros de los pacientes con EScl reconocían al menos una de las 2 bandas de 75 y 85 kDa que no aparecían en los sujetos sanos ni en los pacientes con EScd y evidenciaron que los AACE de tipo IgG iban dirigidos contra la proteína centromérica B (CENP-B)32.

Chanseaaud et al33, usando la misma técnica de inmunoblot cuantitativo en pacientes con vasculitis de mediano y pequeño vaso, demostraron que las IgM y en menor grado las IgG de pacientes con poliangeítis microscópica, pero no aquellas de pacientes con granulomatosis de Wegener, panarteritis nudosa, síndrome de Churg-Strauss, reconocían específicamente múltiples antígenos de CE, diferentes de los observados en el caso de los pacientes con EScl y EScd.

Se ha evidenciado que las IgG con actividad anti-U1-RNP de pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) se unen a antígenos de CE de 68, 48, 43, 38, 33, 29, 28 y 24 kDa. Algunos de esos antígenos corresponden a componentes del U1-RNP, mientras que otros no han sido identificados34. Los autores sugieren que la unión de estos anticuerpos a las CE de la arteria pulmonar puede ser uno de los desencadenantes del proceso inflamatorio en la EMTC. Es posible que el papel de los AACE dirigidos contra antígenos específicos de las HMVEC-l identificados hasta ahora esté en relación con la aparición de HAP en pacientes con EScl, pero este aspecto queda aún por demostrar. Recientemente Tamby et al35, mediante la técnica de inmunoblot cuantitativo, compararon los perfiles de reactividad de los pacientes con HAP idiopática (HAPI) con los de los pacientes con EScl asociada o no a HAP y con EScd no asociada a HAP en CE de macrocirculación y microcirculación. Objetivaron que las IgG de los pacientes con HAPI expresan patrones de reactividad específicos frente a extractos proteínicos de HUVEC y de HMVEC y en menor grado frente a antígenos de HMVEC-l y Hep-2, mientras que las de pacientes con EScl tanto sin HAP como con ella se unen a proteínas de HMVEC-d, HMVEC-l y Hep2, pero no de HUVEC.

Son muy pocos los trabajos realizados hasta el momento que estudien los antígenos específicos del endotelio. El único estudio de análisis proteómico en el endotelio se ha efectuado en HUVEC y ha identificado 53 proteínas36.

Todos estos resultados deben alentarnos y animar a realizar más experimentos para esclarecer el papel que desempeñan los AACE en la patogenia de la ES e identificar los antígenos implicados con el análisis proteómico. Todo ello con el objetivo final de identificar un factor pronóstico de daño endotelial, que nos permita detectar precozmente a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar complicaciones vasculares y, por lo tanto, beneficiarlos de un tratamiento precoz

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