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Efecto del tadalafilo 5mg/día en la hemodinámica peniana en pacientes con disfunción eréctil
Effect of tadalafil 5mg daily treatment on penile haemodynamics in patients with erectile dysfunction
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Carlos Gasanza,
Autor para correspondencia
carlosgasa@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Daniel Moreno-Mendozab, Juan Fernando Villegasb, María Fernanda Perazab, Joaquim Sarquellab, Eduard Ruiz-Castañéb, Josvany Sánchez-Curbelob
a Servicio de Urología, Parc Sanitari Sant Joan de Déu, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, España
b Servicio de Andrología, Fundació Puigvert, Barcelona, España
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Recibido 29 Febrero 2020. Aceptado 07 Agosto 2020
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Tabla 1. Evolución de los cuestionarios y los valores hemodinámicos penianos durante el estudio (n=34)
Resumen
Antecedentes y objetivo

Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 son los fármacos más utilizados para tratar a los pacientes con disfunción eréctil (DE). Los métodos para diagnosticar y evaluar la DE así como la respuesta al tratamiento son básicamente clínicos, es decir, la percepción del paciente sobre la calidad de su erección y la realización de cuestionarios validados. Actualmente aun es necesario identificar marcadores que puedan predecir la respuesta al tratamiento farmacológico. Este estudio pretende evaluar si la toma diaria de tadalafilo 5mg es capaz de inducir cambios en la hemodinámica peniana (midiendo la velocidad del pico sistólico (VPS) y la aceleración sistólica (AS) mediante ecografía doppler, sin utilizar alprostadilo) y estudiar si estos cambios tienen una correlación clínica. El objetivo es identificar un factor predictivo hemodinámico de respuesta al tratamiento farmacológico.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio prospectivo a 40 pacientes con DE a los que se inició tratamiento con tadalafilo 5mg/día. Estos respondieron a los cuestionarios IIEF-6, EHS, SEP-2 y SEP-3, y se les realizó una ecografía doppler peniana en 3 momentos distintos: antes de comenzar el tratamiento, a los 3 y a los 6 meses (estando previamente 30 días sin medicación).

Resultados y conclusiones

El tratamiento durante 3 meses no modificó de forma significativa la VPS y la AS. Sí hubo una mejoría clínica tras 3 meses de tratamiento de acuerdo a los cuestionarios, que no se mantuvo a los 6 meses. No se pudo establecer una correlación clínico-radiológica ni encontramos un valor hemodinámico predictor de respuesta al tratamiento.

Palabras clave:
Disfunción eréctil
Ecografía doppler peniana
Hemodinámica peniana
Tadalafilo
Abstract
Introduction and objective

Phosphodiesterase-5 inhibitors (PDE-5) are the first-line treatment. ED diagnostic and evaluation methods are clinical: erection self-perception and evaluation questionnaires. It is necessary to identify predictive markers to choose the best drug and the best dose for each individual patient. This study seeks to evaluate the effect of tadalafil 5mg daily treatment on penile haemodynamics (penis in flaccidity, using doppler ultrasound, without using alprostadil) and to study if these changes are clinically associated.

Material and methods

40 patients who started treatment with tadalafil 5mg daily were consecutively selected in a prospective study. Each patient underwent a penile doppler ultrasound and completed questionnaires (IIEF-6, EHS, SEP-2, SEP-3) at three different times: before starting the treatment, at 3 months and at 6 months (within the last 30 days without treatment).

Results and conclusions

Tadalafil 5mg daily treatment for 3 months did not result in significant modifications to VPS and AS. There was clinical improvement according to the questionnaires after three months of treatment, which was not maintained at 6 months. Neither a clinical-radiological correlation nor a haemodynamic value predicting response to treatment could be established.

Keywords:
Erectile dysfunction
Penile doppler ultrasound
Penile haemodynamics
Tadalafil
Texto completo
Introducción

El manejo médico clásico de la disfunción eréctil (DE) se basaba en el uso de inyecciones intracavernosas de fármacos vasoactivos o bien de prostaglandina E1 (PGE1). Esto cambió tras el descubrimiento del papel del óxido nítrico y el guanosín monofosfato cíclico (GMPc) en el mecanismo eréctil peniano1. Estos hallazgos motivaron el desarrollo del primer fármaco oral: el citrato de sildenafilo, un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (iPDE5), el cual fue aprobado en 1998 por la United States Food & Drug Administration (US FDA). Fue fundamental el estudio publicado ese mismo año por Goldstein et al. en New England Journal of Medicine concluyendo que el sildenafilo era un fármaco efectivo y seguro para el tratamiento de la DE2. Desde aquel momento su uso creció de forma exponencial y motivó el desarrollo de otros iPDE5 como el tadalafilo, el vardenafilo y más recientemente el avanafilo. Existen diferencias entre ellos en cuanto a las condiciones farmacocinéticas y algunos efectos adversos, y no se ha demostrado que uno sea superior a los otros. Habitualmente se selecciona uno u otro dependiendo de la frecuencia de relaciones sexuales, la experiencia personal del paciente, los posibles efectos adversos de tratamientos previos y el coste económico del fármaco.

Los métodos para diagnosticar y evaluar la DE, así como la respuesta al tratamiento son básicamente clínicos, es decir, la percepción del paciente sobre la calidad de su erección y los cambios en las respuestas a cuestionarios validados como International Index of Erectile Function (IIEF), Erection Hardness Score (EHS), Sexual Encounter Profile (SEP) o Sexual Health Inventory for Men (SHIM). Hay algunos estudios que pueden ayudar en la evaluación y en el manejo clínico de la DE como por ejemplo el test de tumescencia y rigidez peniana nocturna (Rigiscan®), estudios endocrinológicos, evaluación neurológica, evaluación psicológica, cavernosografías, cavernosometrías, arteriografías de la pudenda interna o bien la ecografía doppler peniana (ECO-P). Todos ellos quedan supeditados a la evaluación clínica, y no es estrictamente necesaria su realización (de hecho, algunos de estos estudios han caído en desuso). De ellos, uno de los más rápidos de realizar y con menos coste económico es la ECO-P. Esta fue descrita en 1985 por Lue et al. como exploración complementaria en el estudio de la DE, y hoy en día su indicación aún no está bien establecida3. Esta falta de normalización se puede deber a la dificultad técnica de la prueba, a la falta de estandarización del procedimiento y a la variabilidad entre centros (por ejemplo, la realización con el pene en flacidez o en erección inducida farmacológicamente, o bien las diferencias en la elección del fármaco a administrar y la dosis). En general, la ECO-P puede ayudar en la evaluación de un paciente con historia de fractura pélvica o peniana, en posibles secuelas tras un episodio de priapismo, en reforzar un diagnóstico clínico de la disfunción eréctil psicógena pura o en algunos casos médico-legales4. Además, hay grupos que han podido correlacionar algunos parámetros hemodinámicos penianos con el riesgo cardiovascular; por ejemplo, valores reducidos de velocidad y aceleración sistólica (AS) se han relacionado con un riesgo incrementado de sufrir eventos cardiovasculares futuros5,6.

Actualmente aun es necesario identificar marcadores que puedan predecir la respuesta clínica al tratamiento farmacológico. De esta manera se podrá elegir el mejor fármaco y la mejor dosis en cada paciente para tratar su DE. Este estudio pretende evaluar si la toma diaria de tadalafilo 5mg es capaz de inducir cambios en la hemodinámica peniana (en flacidez, medido con ECO-P), estudiar si estos cambios hemodinámicos están relacionados con una mejora clínica del paciente e identificar un posible factor predictivo hemodinámico de respuesta al tratamiento.

Métodos

Se trata de un estudio unicéntrico, prospectivo, descriptivo y observacional en pacientes con DE tratados con tadalafilo 5mg/día. La muestra consistió en 40 varones que consultaron por DE en la consulta externa de andrología, de forma consecutiva, en el período comprendido entre junio y octubre de 2018, a los cuales se les pautó tadalafilo 5mg/día y cumplían con los criterios de inclusión/exclusión del estudio. En caso de que el paciente hubiera estado bajo algún tratamiento para la DE durante las 4 semanas previas a la visita, se solicitó el cese del tratamiento y se esperó 4 semanas para iniciar el estudio.

Los criterios de inclusión fueron: diagnóstico clínico de la DE (incapacidad repetida de lograr y/o mantener una erección lo suficientemente rígida como para tener una relación sexual satisfactoria), edad mayor de 18 años, la disfunción eréctil de más de 6 meses de evolución, ausencia de contraindicación para la toma de iPDE5, actividad sexual activa, ser capaz de responder de forma autónoma a los cuestionarios y obtención del consentimiento informado del paciente para participar en el estudio. Los criterios de exclusión fueron: tratamiento concomitante con otros iPDE5 y/o PGE1 intrauretral/intracavernosa (no se excluyó a los pacientes que habían tomado alguno de estos tratamientos en el pasado a excepción de tadalafilo 5mg/día), cirugía pélvica previa, tratamiento con fármacos psicotrópicos, antiandrógenos o andrógenos, malformación o amputación parcial peniana, disfunción eréctil de causa psicógena pura (es decir, sin sospecha de otra etiología por parte del médico responsable).

Para evaluar los parámetros hemodinámicos penianos se utilizó un equipo de ecografía doppler LOGIQ™-e (GE Medical Systems) equipado con un transductor lineal de alta frecuencia (7,5-10MHz). La prueba fue realizada en todos los casos por el mismo operador (CG), en una sala tranquila, sin estímulos audiovisuales, con el paciente en decúbito supino y con el transductor situado en posición ventral a nivel del ángulo penoescrotal. No se utilizaron fármacos vasoactivos, sino que se realizó con el pene en flacidez. Se localizaron ambas arterias cavernosas con el transductor en posición longitudinal y se midió la velocidad del pico sistólico y la AS; se anotó como resultado el valor medio de ambos lados. Se consideró una velocidad de pico sistólico (VPS) normal a partir de 13cm/s5,7. Se consideró una AS normal a partir de 1,2m/s26,8.

El protocolo del estudio (40 pacientes) incluyó 3 visitas: basal, 3 meses y 6 meses. En cada visita se cumplimentaban los cuestionarios IIEF-6, EHS, SEP-2, SEP-3 y se realizaba una ECO-P (en total se realizaron 120 ECO-P). Además, en la primera visita se analizaron los niveles plasmáticos de hemoglobina, glucosa, colesterol total, hormona luteinizante (LH) y testosterona total (TT). El inicio del tratamiento con tadalafilo 5mg/día se hizo tras realizar la primera visita y se paró 30 días antes de la última visita (a los 6 meses).

El estudio cumple con la Declaración de Helsinki sobre los principios éticos para la investigación médica en seres humanos9. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) y sigue la declaración STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology (STROBE) para estudios observacionales analíticos.

Se calcularon los estadísticos descriptivos (media y desviación típica) de las variables edad, relaciones sexuales por semana, tiempo de evolución de la DE, glucosa, colesterol total, LH, testosterona total, IIEF-6, EHS, SEP-2, SEP-3, VPS y AS. Para analizar los cambios a los 3 y 6 meses de las variables relacionadas con el IIEF-6 y con la hemodinámica peniana (VPS, AS) se realizó un análisis de la varianza (ANOVA) de medidas repetidas utilizando el paquete estadístico IBM-SPSS® v.24.0. Se consideró una diferencia estadísticamente significativa si p<0,05.

Resultados

En la muestra de 40 pacientes la edad media fue de 52,7±9,1 años, el 45% eran fumadores o exfumadores, el 38% refería hipertensión arterial, el 20% padecía diabetes mellitus tipo 2 y el 21% era dislipémico. Las erecciones matutinas estaban presentes en un 37% de pacientes, el tiempo medio de evolución de la DE fue de 4,3±1,7 años y el número medio de relaciones sexuales por semana fue de 1,3±1,2. Analíticamente la glucosa media fue de 106,9±26,9mg/dl, el colesterol total fue de 197,9±37,9mg/dl, la LH fue de 4,8±2,1UI/l y la TT fue de 16,5±5,9nmol/l. La VPS basal media fue de 17,8±6,6cm/s y la AS basal media fue de 3,3±1,6m/s2.

A continuación se describen los resultados de los datos recogidos de 34 pacientes comparando los valores basales, a los 3 y a los 6 meses (tabla 1). Hubo 6 pacientes que no se incluyeron dado que no completaron todos los parámetros del estudio. Con respecto al cuestionario IIEF-6, observamos una mejora estadísticamente significativa en el realizado a los 3 meses respecto al basal (13,5±1,1 vs. 17,9±1,6) y un empeoramiento en el de los 6 meses con respecto al realizado a los 3 meses (17,9±1,6 vs. 14,6±1,4). No se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas entre el basal y el de los 6 meses (13,5±1,1 vs. 14,6±1,4). Hubo 20 pacientes (58,8%) que mejoraron al menos 4 puntos a los 3 meses; de estos solo 6 (17,6%) mantuvieron esta mejora a los 6 meses. Respecto a los datos del cuestionario EHS basal llama la atención que hubo 15 pacientes (44,1%) con puntuaciones 3-4, es decir, teóricamente con rigidez suficiente para penetrar. Analizando al resto (19 pacientes) encontramos solo 9 (26,5%) que mejoraron de un valor 1-2 a 3-4 a los 3 meses; a los 6 meses todos estos pacientes volvieron a los valores basales. El cuestionario SEP-2 mejoró a los 3 meses en 12 pacientes (35,3%); de estos solo 4 (11,7%) mantuvieron la mejora a los 6 meses. El cuestionario SEP-3 mejoró a los 3 meses en 13 pacientes (38,2%); de estos hubo 7 (20,6%) que mantuvieron la mejora a los 6 meses.

Tabla 1.

Evolución de los cuestionarios y los valores hemodinámicos penianos durante el estudio (n=34)

Variablea  Basal  Tres meses  Seis meses 
IIEF-6  13,5±1,1  17,9±1,6  14,6±1,4 
EHS  2,1±2,9±2,3±
VPS (cm/s)  17,8±6,6  18,6±7,5  18,1±6,2 
AS (m/s23,3±1,6  3,7±2,3  3,9±2,1 

AS: aceleración sistólica; EHS: Erection Hardness Score; IIEF: International Index of Erectile Function; VPS: velocidad de pico sistólico.

a

Valores expresados como media±desviación típica.

En cuanto a la VPS no observamos diferencias estadísticamente significativas comparando el valor basal respecto al de los 3 meses (17,8±6,6 vs. 18,6±7,5cm/s), el basal respecto al de los 6 meses (17,8±6,6 vs. 18,1±6,2cm/s), y tampoco el valor de los 3 meses respecto al de los 6 meses (18,6±7,5 vs. 18,1±6,2cm/s). Los mismo ocurre si estudiamos la AS y comparamos los valores de igual manera que la VPS. La AS basal fue de 3,3±1,6m/s2, a los 3 meses fue de 3,7±2,3m/s2 y a los 6 meses fue de 3,9±2,1m/s2. No se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas entre estos valores. Los pacientes que mejoraron el IIEF-6 a los 3 meses tenían una VPS basal media de 17,2cm/s y una AS basal media de 3,2m/s2, mientras que los pacientes que no mejoraron partían de una VPS basal media de 17,4cm/s y una AS basal media de 3,4m/s2. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas. No se encontró un valor hemodinámico que determinara aquellos pacientes respondedores al tratamiento, es decir, un valor de VPS y/o AS que prediga aquellos pacientes con mejores puntuaciones en los cuestionarios a los 3 meses.

Discusión

En 2007, Proietti et al. reportaron que el tratamiento con tadalafilo 10mg/día mejoraba la función eréctil y los parámetros hemodinámicos penianos; además disminuía la concentración plasmática de endotelina-1 la cual es un marcador de daño vascular. En 2010, Chen et al. estudiaron los efectos de diferentes dosis de tadalafilo 5 o 10mg/días alternos/durante 4 semanas10,11. Observaron una mejora de los resultados del IIEF-5 y de la VPS con respecto a las mediciones basales, concluyendo que los pacientes con VPS basal menor de 15cm/s se beneficiaban más con tadalafilo 10mg que con 5mg/días alternos. Otros estudios han comparado el efecto del tadalafilo tomando 20mg/días alternos o bien a demanda. Al mes de seguimiento, los parámetros hemodinámicos penianos eran mejores en el grupo que tomaba el tratamiento de forma diaria y, además, presentaban mayor número de erecciones matutinas12,13. Un estudio similar, también con tadalafilo 20mg/días alternos, solo vio mejoría clínica y hemodinámica en aquellos pacientes que no presentaban arterioesclerosis carotídea concomitante14. En 2016, Conderelli et al. investigaron los efectos del tadalafilo 5mg/día combinado con actividad física en un grupo de pacientes con hipogonadismo de inicio tardío que tenían contraindicado el tratamiento sustitutivo con testosterona15. A los 3 meses observaron una mejora en el IIEF-5, en la VPS y en la AS. Este mismo grupo de investigadores concluyeron en otro estudio que el efecto clínico y hemodinámico de la toma de tadalafilo 5mg/día desaparecía al sexto mes tras interrumpir el tratamiento16. En 2019, El Taieb et al. realizaron un estudio aleatorizado a doble ciego en pacientes diabéticos con DE a los cuales dividieron en 4 grupos de tratamiento: placebo, L-arginina, tadalafilo 10mg/día y las 2 anteriores. Realizaron una ECO-P (con alprostadilo) basal y otra tras 8 semanas de tratamiento. Los autores reportan una mejora de la VPS en los grupos no tratados con placebo17.

En nuestra muestra observamos una mejora del IIEF-6 en pacientes tratados con tadalafilo 5mg/día tras 3 meses de tratamiento, algo esperable. Sin embargo, los parámetros hemodinámicos penianos (VPS y AS) no se modifican al tomar el tratamiento. No hemos podido establecer, por tanto, una relación clínico-radiológica. Tampoco se ha encontrado un valor de corte hemodinámico a partir del cual el tratamiento funcionara mejor, es decir, un valor de VPS y/o AS que sirviera de factor pronóstico de respuesta al tratamiento. Es posible que ampliando la muestra lo hubiéramos encontrado. Además del tamaño muestral otra limitación del estudio fue la dificultad de realizar una ECO-P sin vasodilatador. A pesar de que la prueba no es invasiva y están establecidos los valores de normalidad, creemos que puede haber más variabilidad intraindividual, es difícil técnicamente y existe un mayor factor operador-dependiente. Quizás éstas son razones por la cuales la mayoría de grupos utilizan alprostadilo, asumiendo las reacciones adversas que pueda causar. Otra limitación relevante fue la ausencia de un grupo control utilizando placebo; esto hubiera obligado a ampliar significativamente el tamaño muestral. Si los resultados de nuestro trabajo hubieran mostrado una correlación clínico-radiológica y/o un valor de corte hemodinámico, creemos que un nuevo estudio utilizando un grupo controlado con placebo sería adecuado para afianzar los resultados y poder establecer unas recomendaciones de práctica clínica.

En conclusión, en nuestro estudio observamos que el tratamiento con tadalafilo 5mg/día durante 3 meses no modifica de forma significativa la VPS y la AS medidas con ECO-P (sin la administración de alprostadil). El cese del tratamiento tampoco modifica negativamente dichos valores. Sí hay una mejoría clínica tras 3 meses de tratamiento de acuerdo a los cuestionarios. No se ha podido establecer una correlación clínico-radiológica ni fijar un valor de corte hemodinámico peniano para determinar aquellos pacientes con más probabilidad de respuesta al tratamiento. Es necesario diseñar nuevos estudios para identificar marcadores que puedan predecir la respuesta clínica al tratamiento farmacológico. De esta manera se podrá elegir el mejor fármaco y dosis para cada paciente.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Financiación

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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