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Vol. 33. Núm. 3.
Páginas 133-139 (Julio - Septiembre 2016)
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Vol. 33. Núm. 3.
Páginas 133-139 (Julio - Septiembre 2016)
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DOI: 10.1016/j.riam.2015.10.001
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Aspectos actuales de las enfermedades invasoras causadas por Candida y otros hongos levaduriformes
Current aspects of invasive diseases caused by Candida and other yeast fungi
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Javier Pemána,
Autor para correspondencia
peman_jav@gva.es

Autor para correspondencia.
, Guillermo Quindósb
a Servicio de Microbiología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, España
b Unidad de Formación e Investigación 11/25 «Microbios y Salud», Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina y Odontología, Universidad del País Vasco-Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU), Bilbao, España
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Tabla 1. Incidencia y mortalidad de las principales micosis invasoras
Tabla 2. Principales factores predisponentes para sufrir una micosis invasora por levaduras
Tabla 3. Tratamiento antifúngico de las candidiasis invasoras
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Resumen

La candidiasis invasora es la más común de las enfermedades fúngicas invasoras y la causa de una mortalidad excesivamente alta. Candida albicans es la etiología más frecuente, pero se está observando un importante cambio epidemiológico en las últimas décadas. Algunas especies de Candida son causa frecuente de candidemias graves, y pueden mostrar una sensibilidad reducida a los fármacos antifúngicos de uso habitual en el tratamiento de estas enfermedades. Candida parapsilosis se aísla de candidemias en neonatos y adultos jóvenes, mientras que Candida glabrata, Candida tropicalis y Candida krusei se aíslan con más frecuencia en hemocultivos de personas ancianas (>65 años). Otras levaduras son importantes en la etiología de las micosis invasoras, como Cryptococcus, Trichosporon, Malassezia, Geotrichum o Saprochaete/Magnusiomyces. La criptococosis es una causa importante de meningitis en personas infectadas por el VIH, y se está convirtiendo en un desafío clínico en receptores de trasplantes. El diagnóstico de estas infecciones invasoras continúa siendo un problema importante que causa retrasos inaceptables en el comienzo de la terapia dirigida más adecuada. Sin embargo, se están describiendo nuevas aproximaciones diagnósticas que pueden ayudar en el establecimiento de un diagnóstico rápido de las micosis causadas por levaduras, entre las que destacan la hibridación con sondas PNA-FISH, la identificación del agente etiológico en muestras de hemocultivo por MALDi-TOF MS o técnicas nuevas y rápidas de detección de ácidos nucleicos en las muestras clínicas.

Palabras clave:
Micosis invasoras
Candida
Cryptococcus
Etiología
Diagnóstico
Tratamiento
Abstract

Invasive candidiasis is the most common invasive fungal disease causing an unacceptably high mortality. Candida albicans remains the predominant origin, but an epidemiological shift has been described in the last decades. Some species of Candida have emerged as an important cause of severe candidaemia and can exhibit reduced susceptibility to the current antifungal agents. Candida parapsilosis has been associated with candidaemia in neonates and young adults, whereas Candida glabrata, Candida tropicalis, and Candida krusei are most frequently isolated in blood cultures from older patients (>65 years). Other yeasts are becoming important causes of invasive mycoses, such as Cryptococcus, Trichosporon, Malassezia, Geotrichum or Saprochaete/Magnusiomyces. Cryptococcosis is more relevant as a cause of meningitis in HIV-infected people, but cryptococcal infections are also a clinical challenge in transplant recipients. Diagnosis remains an important problem, causing unacceptable delays in starting a correct and direct treatment. However, there are some new approaches that can help in the prompt and specific diagnosis of invasive yeast infections, such as in situ hybridisation using PNA-FISH probes, causal agent identification in blood cultures using MALDi-TOF MS, or new and rapid nucleic acids detection assays.

Keywords:
Invasive mycoses
Candida
Cryptococcus
Etiology
Diagnosis
Treatment
Texto completo

La candidiasis invasora es la enfermedad fúngica invasora más frecuente en todas las latitudes, y junto con las micosis causadas por otros hongos levaduriformes, como Cryptococcus, Trichosporon o Malassezia representa cerca del 90% de las enfermedades fúngicas invasoras nosocomiales (tabla 1). La incidencia de las candidiasis invasoras se incrementó espectacularmente a partir de la década de 1980, coincidiendo con importantes avances médicos y quirúrgicos en el tratamiento de las neoplasias y el trasplante de órganos. Desde hace una década esta incidencia se mantiene estable o ha disminuido en algunas instituciones gracias a las mejoras diagnósticas y terapéuticas. Sin embargo, la mortalidad asociada a la candidiasis invasora no ha descendido de manera significativa60,62.

Tabla 1.

Incidencia y mortalidad de las principales micosis invasoras

Micosis invasora  Incidencia anual por millón de habitantes  Mortalidad atribuida 
Candidiasis  20-200a  30-50% 
Criptococosis  20-60  10-20% 
Aspergilosis  10-30  30-100% 
Mucormicosis  1-2  40-100% 
Escedosporiasis, fusariosis y otras hialohifomicosis  1,2  40-100% 
Feohifomicosis  0,5-1  40-100% 
a

Las mayores incidencias se han observado en Dinamarca, EE.UU. y España.

Fuente: Quindós64.

La mayoría de las candidiasis son leves y afectan a la piel, las uñas y, sobre todo, a las mucosas oral y vaginal. Sin embargo, Candida puede causar enfermedades invasoras graves en enfermos ingresados en UCI y en pacientes con neutropenia profunda o prolongada u otras inmunodeficiencias. En muchos hospitales terciarios Candida es el cuarto de los patógenos que son aislados con mayor frecuencia en hemocultivos, y es una de las causas más importantes de mortalidad. Este es un dato relevante porque la candidemia es solo la punta del iceberg de las candidiasis invasoras y Candida se recupera en menos del 70% de los hemocultivos de los pacientes que sufren una candidiasis invasora4,16.

La mayoría de las especies de Candida habitan en el ser humano y otros animales homeotermos. La colonización de las superficies corporales, sobre todo de las mucosas, se produce desde los primeros días de vida. La boca y el aparato digestivo están colonizados por Candida en el 30-50% de las personas. La colonización oral es mayor en los lactantes y niños pequeños, así como en los ancianos, donde esta colonización candidiásica se ve favorecida por el uso de prótesis dentales. También se ha descrito una mayor colonización en la boca y en el aparato digestivo en personas que han recibido un tratamiento con antibióticos o quimioterapia, en personas con diabetes mal controlada, en pacientes hospitalizados y en personas infectadas por el VIH. Además, es relativamente frecuente la colonización vaginal por Candida albicans, que puede aislarse en el 10-40% de las mujeres64.

La colonización del aparato digestivo es el origen endógeno de la mayoría de las candidiasis invasoras. El daño de las barreras anatómicas y fisicoquímicas, como ocurre durante las intervenciones quirúrgicas o la inserción de catéteres intravenosos o sondas urinarias, facilita la entrada de Candida en la circulación sanguínea y su diseminación a diferentes órganos. Además, la modificación o supresión de la microbiota por un tratamiento con antibióticos de amplio espectro facilita la proliferación y aumento de la población celular de Candida, y un desequilibrio con las defensas del huésped que incrementa el riesgo de translocación intestinal y el paso de Candida a la sangre.

La transmisión exógena de Candida puede producirse por materiales y objetos contaminados, por el personal sanitario o entre pacientes. Suele asociarse a la nutrición parenteral, al uso intravenoso de fármacos, al reemplazamiento de válvulas cardiacas, prótesis o al trasplante de órganos. Se han descrito infecciones nosocomiales cruzadas por contacto entre pacientes o a partir de una persona colonizada o infectada a otra a través de las manos del personal sanitario o de fómites. En la mayoría de los brotes de candidiasis invasora por C. albicans observados en las UCI el origen de la infección ha sido las manos del personal sanitario. Sin embargo, en los brotes nosocomiales causados por Candida parapsilosis el origen de la infección candidiásica ha sido los catéteres o la nutrición parenteral. El ingreso en la UCI y la prolongación de la estancia en este servicio hospitalario son factores independientes de riesgo para padecer candidiasis invasora y para la transmisión nosocomial de Candida. Sin embargo, alrededor de un tercio de las candidiasis invasoras se diagnostican en pacientes ambulatorios, sobre todo en aquellos enfermos que reciben cuidados sanitarios en su domicilio porque requieren el uso de catéteres intravasculares, nutrición parenteral, quimioterapia, hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria crónica (tabla 2)60,65.

Tabla 2.

Principales factores predisponentes para sufrir una micosis invasora por levaduras

Levadura  Neutropenia  Catéteres y otros dispositivos  Quimioterapia  Antibióticos de amplio espectro  Tratamiento con corticoides  Inmunodeficiencia (sida)  Otros factores 
Candida albicans  +++  +++  ++  ++  ++  +++  ++ 
Cryptococcus neoformans  ++  +/-  ++  ++  +++ 
Cryptococcus gattii  ++  +/-  ++  ++ 
Trichosporon asahii  +++  +++  ++ 
Geotrichum candidum  +++  +++  ++  ++ 
Magnusiomyces capitatus  +++  ++  ++ 
Malassezia  ++  +++  ++ 
Rhodotorula  +++  ++  ++  ++  ++ 
Saccharomyces cerevisiae  ++  ++  ++ 

Otros factores: quemaduras graves, cirugía abdominal extensa, traumatismos, estancia en la unidad de cuidados intensivos, trasplante de órganos sólidos, lupus, sarcoidosis, etc.

Fuente: Quindós64.

Alrededor del 95% de las candidiasis invasoras están causadas por cinco especies de Candida: C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis y C. krusei. Otras especies como C. dubliniensis, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. norvegensis y C. rugosa pueden causar infecciones esporádicas y plantean problemas diagnósticos y terapéuticos. Las candidiasis invasoras están causadas en su mayoría (40-75%) por la especie C. albicans. Sin embargo, se está observando un cambio etiológico pronunciado y cada vez son más frecuentes las candidiasis invasoras causadas por C. parapsilosis, C. glabrata o C. tropicalis38,57,61,69.

En América del Norte y en los países del centro y norte de Europa (Alemania, Francia, Reino Unido y los países escandinavos) C. glabrata es un patógeno cada vez más frecuente. Sin embargo, en América Latina, España y otros países mediterráneos europeos C. parapsilosis y C. tropicalis se aíslan con mayor frecuencia en los hemocultivos que C. glabrata5,17,19,24,35,58,61.

C. parapsilosis predomina en las candidemias de neonatos y lactantes, sobre todo en los recién nacidos prematuros de bajo peso ingresados en las UCI neonatales. En algunos países C. parapsilosis puede aislarse en sangre en una proporción similar a la de C. albicans, en asociación sobre todo con la nutrición parenteral y con el uso de catéteres intravasculares. Las candidiasis invasoras causadas por C. parapsilosis tienen menor mortalidad (20%) y su origen exógeno permite adoptar medidas preventivas eficaces, como el lavado correcto de las manos, la manipulación adecuada de los catéteres y el cumplimiento estricto de los protocolos de control de las infecciones.

C. glabrata, C. tropicalis y C. krusei causan candidiasis invasoras en pacientes de edad avanzada, con una incidencia mayor en pacientes con neoplasias hematológicas y en receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos con neutropenia profunda o prolongada33. En los últimos años se han descrito especies crípticas dentro de las especies más comunes de Candida que podrían explicar algunas de las diferencias epidemiológicas. Así, C. glabrata es realmente un clado que engloba tres especies (C. glabrata sensu stricto, C. bracarensis y C. nivariensis), y C. parapsilosis, otro clado que agrupa otras tres especies (C. parapsilosis sensu stricto, C. metapsilosis y C. orthopsilosis)46. En el reciente estudio epidemiológico español Fungemyca, C. orthopsilosis era la quinta causa de candidemia, por delante de C. krusei, un hecho que tiene especial relevancia clínica58.

La posible relación entre el uso de azoles, tanto en profilaxis como en terapia dirigida, y la selección de especies con menor sensibilidad a estos fármacos antifúngicos, como C. krusei o C. glabrata, no ha sido constatada completamente7,11,32. Tampoco hay evidencias de que el uso de equinocandinas incremente la selección de C. parapsilosis, a pesar de que la concentración mínima inhibitoria de las equinocandinas sea más alta para esta especie13,25,27,41.

La variabilidad geográfica de la etiología de la candidiasis invasora es una peculiaridad epidemiológica observada en estudios multicéntricos47,56. En el estudio multicéntrico español Fungemyca, C. albicans se aisló en el 69% y 65% de las candidemias de los hospitales de Navarra y Aragón, respectivamente, mientras que únicamente se aisló en el 35% de los hospitales de Andalucía y Valencia. Además, C. parapsilosis era la causa del 40% de las candidemias de Valencia y del 36% de las de Murcia, mientras que solo causaba el 12% de las de Cataluña.

Las consecuencias clínicas de las candidiasis invasoras son muy graves: la aparición de una candidiasis invasora alarga el periodo de estancia hospitalaria y los pacientes presentan el doble de riesgo de morir en el hospital que los que padecen una infección nosocomial bacteriana9,10,73. La candidiasis invasora es un factor pronóstico independiente de muerte, y aunque la gravedad de muchas de las enfermedades subyacentes dificulta las estimaciones correctas de mortalidad, un tercio de estos enfermos morirá como consecuencia de la candidiasis invasora y un 10-20% morirá a causa de la enfermedad subyacente. Estos datos apenas han sufrido modificaciones desde la década de 1980. Se podría reducir este desenlace fatal mejorando las herramientas de diagnóstico, tratamiento y prevención. Las mejoras en prevención son fundamentales y deben cumplirse las directrices de los comités de control de las infecciones, supervisando de forma rigurosa la exposición de los enfermos a los patógenos potenciales, limitando la administración de fármacos antivíricos y antibacterianos de amplio espectro, y realizando una manipulación y cuidado adecuado de los catéteres endovenosos53,71,72.

Criptococosis

Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii son la segunda causa de enfermedad fúngica invasora causada por levaduras y presentan una epidemiología y una morbimortalidad diferenciadas. C. gattii (serotipos B y C) predomina en zonas tropicales y subtropicales, con tasas de mortalidad muy bajas. El 90% de las infecciones por C. neoformans en sus dos variedades, C. neoformans variedad grubii (serotipo D, más propio de climas templados) y C. neoformans variedad neoformans (serotipo A, cosmopolita) infectan a pacientes con inmunodeficiencia (pacientes con sida, con neoplasias, receptores de órganos o tratados con corticoides, etc.) causando elevadas tasas de mortalidad64.

C. neoformans es un saprobio ubicuo en el suelo, vegetales, frutos y madera en descomposición, sobre todo enriquecidos con excrementos de paloma (Columba livia) y otras aves. Además, se ha aislado de productos alimenticios, como la leche de cabras y vacas con mastitis criptocócica. Un reservorio de Cryptococcus son las amebas (Acanthamoeba castellani) y los nemátodos del suelo (Caenorhabditis elegans) en los que se mantiene activo después de ser fagocitado o ingerido15,64. C. gattii tiene como hábitat los árboles, sobre todo Eucalyptus camaldulensis y Eucalyptus tereticornis43,48,64.

C. neoformans se comporta a menudo como un hongo oportunista. Es la causa más frecuente de meningitis fúngica, sobre todo en pacientes con una inmunidad celular deficiente, y adquiere una relevancia especial en los países del África subsahariana. La criptococosis se adquiere habitualmente por inhalación de propágulos de C. neoformans. Comienza con una infección pulmonar subclínica con una diseminación posterior a la piel y a los órganos internos; existe un tropismo especial por el sistema nervioso central, lo que causa meningitis o meningoencefalitis. En los receptores de trasplantes de órgano sólido o de progenitores hematopoyéticos, y en los pacientes con neoplasias hematológicas o con tratamiento prolongado con corticoides, la criptococosis pulmonar puede ser más frecuente que la meníngea y la mortalidad más elevada. La enfermedad por C. gatti se asocia a una mortalidad más baja, pero las secuelas, sobre todo neurológicas, por la formación de granulomas cerebrales, son muy graves30,49.

Micosis invasoras causadas por otras levaduras

Se describen cada vez con más frecuencia enfermedades fúngicas invasoras causadas por otras levaduras que presentan una gravedad mayor en los pacientes con alguna inmunodeficiencia importante. Estas micosis invasoras están causadas por hongos que pueden ser comensales de piel y mucosas, como Malassezia, Trichosporon, Rhodotorula, Geotrichum, Saprochaete/Magnusiomyces, Saccharomyces y Hansenula. La mayoría de estas micosis se han descrito en pacientes con neoplasias hematológicas que recibían un tratamiento de profilaxis con azoles4,45,55.

Malassezia forma parte de la microbiota de las zonas de la piel más ricas en grasas, pero también puede causar infecciones leves, como dermatitis seborreica y pitiriasis. Hay más de 14 especies descritas, pero Malassezia furfur y Malassezia pachydermatis son las de mayor interés médico4,64. La mayoría de las infecciones se han descrito en recién nacidos prematuros o de bajo peso y en otros pacientes que recibían una nutrición parenteral rica en lípidos. Se han descrito brotes de fungemia por Malassezia pachydermatis en pacientes cuidados por enfermeras dueñas de perros con otitis externa causadas por este patógeno que, a diferencia de Malassezia furfur, no es lipófila obligada4,44.

El género Trichosporon incluye 14 especies de interés médico dentro de las más de 40 aceptadas63. Trichosporon asahii y Trichosporon mucoides pueden causar trichosporonosis invasora, especialmente asociada al uso de catéteres, sobre todo en pacientes con neutropenia, con una mortalidad superior al 80%. Este hongo también puede acceder a la sangre a través de los aparatos digestivo y respiratorio. Trichosporon muestra una sensibilidad variable a la anfotericina B, lo que puede dificultar el tratamiento. La trichosporonosis hepática crónica puede remedar a la candidiasis hepatoesplénica1.

Hay ocho especies de Rhodotorula de interés clínico, pero la mayoría de las enfermedades fúngicas invasoras (fungemias, peritonitis y meningitis) son causadas por Rhodotorula rubra (Rhodotorula mucilaginosa), Rhodotorula glutinis y Rhodotorula minuta en pacientes con inmunodeficiencia o con sondas permanentes. Rhodotorula forma parte de la microbiota de la piel, las uñas y las mucosas, pero también se aísla del queso y otros productos lácteos, de los zumos de frutas y de diversas fuentes ambientales (aire, suelo, cortinas de ducha, bañeras y cepillos de dientes). También son contaminantes habituales de los laboratorios por dispersión aérea4.

Geotrichum candidum y Saprochaete capitata (Magnusiomyces capitatus) se aíslan de tierra, restos vegetales, frutos (cítricos) y algunos productos lácteos (quesos blandos) y suelen formar parte de la microbiota de la piel y de las mucosas. Pueden ocasionar micosis invasoras graves, con una mortalidad del 40-80% en pacientes con inmunodeficiencia profunda, de forma especial en pacientes con neoplasias hematológicas o aquellos infectados por el VIH. Las geotricosis pueden tener un origen tanto endógeno (aparato digestivo) como exógeno (inhalación de propágulos). Se ha descrito una infección diseminada crónica semejante a la candidiasis hepatoesplénica4,63.

Novedades en el tratamiento y diagnóstico de las enfermedades fúngicas invasoras causadas por hongos levaduriformes

El tratamiento de las micosis invasoras causadas por Candida y otras levaduras se aborda de forma específica en otras contribuciones de este monográfico. En la tabla 3 se describen los tratamientos recomendados de las principales presentaciones clínicas de la candidiasis invasora.

Tabla 3.

Tratamiento antifúngico de las candidiasis invasoras

Presentación clínica de la candidiasis  Comentarios  Tratamiento recomendado  Tratamientos alternativos 
Esofágica    Fluconazol oral
Candina intravenosa 
Voriconazol, posaconazol o una formulación lipídica de anfotericina B 
Urinaria    Fluconazol oral (y retirar la sonda urinaria)   
Candidemia y candidiasis diseminada aguda  Si no se sabe aún la identidad de la especie  Candina intravenosa seguida de fluconazol
Fluconazol intravenosoa 
Voriconazol o una formulación lipídica de anfotericina B, seguidos de fluconazol 
  Si se sabe la identidad de la especie  Fluconazol intravenoso si es sensible a este antifúngicoa   
Candidiasis diseminada crónica o hepatoesplénica    Candina o una formulación lipídica de anfotericina B intravenosos seguidos de fluconazol (y corticoides)  Fluconazol intravenoso 
Meningitis (meningoencefalitis, endoftalmitis, etc.)    Una formulación lipídica de anfotericina B intravenosa asociada a 5-fluorocitosina, seguida de fluconazol o voriconazol  Fluconazol o voriconazol asociados a una candina 
Endocarditis (pericarditis, mediastinitis)    Candina intravenosa asociada a fluconazol, voriconazol o una formulación lipídica de anfotericina B  Una formulación lipídica de anfotericina B intravenosa asociada a 5-fluorocitosina 
Osteoarticular    Candina intravenosa asociada a fluconazol, voriconazol o una formulación lipídica de anfotericina B
 
Una formulación lipídica de anfotericina B intravenosa asociada a 5-fluorocitosina 
Peritonitis    Candina intravenosa asociada a fluconazol, voriconazol o una formulación lipídica de anfotericina B  Una formulación lipídica de anfotericina B intravenosa asociada a 5-fluorocitosina 
a

Si la infección es leve, no hay neutropenia, no hay colonización por Candida krusei o Candida glabrata y el paciente no ha recibido azoles en los últimos meses.

Fuente: Quindós64.

La técnica de referencia para el diagnóstico de las micosis invasoras sigue siendo el hemocultivo, a pesar de sus limitaciones: su sensibilidad no supera el 50-75% y el tiempo requerido desde la toma de la muestra hasta la identificación del hongo aislado y el estudio de la sensibilidad del agente causal es de 48-72h, en el mejor de los casos4,16.

Debido a esta falta de sensibilidad y rapidez diagnóstica, en los últimos años se han desarrollado nuevas técnicas microbiológicas para detectar precozmente las micosis invasoras o agilizar la respuesta diagnóstica del hemocultivo convencional. Hay dos interesantes propuestas encaminadas a tal fin: una técnica comercializada de hibridación in situ (PNA-FISH Yeast Traffic Light) y el uso de una técnica de espectrometría de masas mediante ionización suave (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization-Time-Of-Flight Mass Spectrometry, MALDI-TOF MS) directamente sobre el hemocultivo.

PNA-FISH Yeast Traffic Light (AdvanDX, EE.UU.). Esta técnica utiliza sondas peptide nucleic acid (PNA) especie-específicas que hibridan in situ con el ADN diana de varias especies de Candida, lo que produce fluorescencia de diferente color: C. albicans y C. parapsilosis dan una fluorescencia verde, C. glabrata y C. krusei fluorescencia roja y C. tropicalis una fluorescencia amarilla. Es una técnica sencilla de realizar e interpretar que precisa poco equipamiento (microscopio de fluorescencia), es rápida (90min) y con elevada sensibilidad (92-100%) y especificidad (95-100%)34,67. Al ser capaz de identificar especies sensibles al fluconazol permite ajustar el tratamiento e iniciar la desescalada terapéutica si las condiciones del paciente lo permiten, con la consiguiente disminución de los costes asistenciales28.

MALDI-TOF MS. La incorporación de la espectrofotometría de masas para la identificación de bacterias y hongos mediante análisis proteómico ha revolucionado el diagnóstico microbiológico en la práctica diaria, ya que permite una correcta identificación en menos de 30min de los aislamientos fúngicos en medios de cultivo sólido6,14,20. Debido a su exquisita sensibilidad, MALDI-TOF MS podría también ser utilizado para la detección directa de patógenos del material clínico ya que, a diferencia de la detección de ácidos nucleicos mediante técnicas moleculares, no requiere amplificación previa de la diana14. Esta nueva aproximación diagnóstica ya ha sido aplicada directamente en hemocultivos, con la identificación de especies de Candida en menos de 30min de media, con elevadas tasas de concordancia con los métodos convencionales (95,9% para C. albicans y 86,5% para otras especies)66. Los modernos sistemas de hemocultivo detectan el crecimiento en las primeras 24-48h de incubación en la mayoría de los episodios de candidemia; con el empleo de MALDI-TOF MS podría obtenerse una identificación correcta de la especie en las primeras 48h desde la extracción de la sangre del paciente para el hemocultivo, lo que facilitaría la elección más adecuada del tratamiento antifúngico y reduciría las estancias en UCI y las tasas de mortalidad asociadas36.

Un estudio reciente compara la utilidad de tres técnicas rápidas (tinción de Gram, PNA-FISH Yeast Traffic Light y MALDI-TOF MS) para la identificación de levaduras directamente de hemocultivo31. La identificación correcta de la especie se realizó en el 96% de los casos con PNA-FISH, en el 72% con la tinción de Gram y en el 78% con MALDI-TOF MS. Sin embargo, el coste del PNA-FISH (57 dólares por ensayo) puede ser una limitación importante para su uso en la práctica diaria, sobre todo si se compara con las otras dos analizadas (0,17 y 2,17 dólares la tinción de Gram y MALDI-TOF MS, respectivamente).

Una nueva e interesante aplicación de MALDI-TOF MS es la evaluación de la sensibilidad a los fármacos antifúngicos. MALDI-TOF MS parece identificar correctamente, en menos de 15h, los aislamientos de Candida con mutaciones fks, con potencial sensibilidad reducida a la caspofungina, al basarse en los cambios que presentan las levaduras en el proteoma22,70. Esta nueva aplicación podría facilitar la iniciación precoz del tratamiento antifúngico más apropiado.

Otras novedades en el diagnóstico. En la candidiasis invasora las técnicas alternativas al diagnóstico convencional no se han desarrollado tanto en comparación con la aspergilosis invasora o la criptococosis.

La detección combinada mediante ELISA de antígeno manano y de anticuerpos frente a este antígeno de Candida está comercializada desde hace años (Platelia Candida Ag® y Platelia Candida Ab/Ac/Ak®; Bio-Rad). Esta técnica ha demostrado una gran fiabilidad para el diagnóstico de la candidemia y se realiza de forma seriada (dos veces por semana); en pacientes con riesgo puede adelantar el diagnóstico unos seis días. Además, debido a su alto valor predictivo negativo (85-95%) puede ser muy útil para descartar la infección y ahorrar tratamientos innecesarios. La European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) recomienda su utilización (grado de evidencia ii) en los laboratorios asistenciales para un mejor diagnóstico de la candidemia21.

La detección y cuantificación, mediante inmunofluorescencia, de anticuerpos anti-micelio o anti-tubos germinales (CAGTA) en suero está disponible comercialmente (Candida albicans IgG IFA, Vircell). Esta técnica presenta buenos resultados de sensibilidad (84,4%) y especificidad (94,7%) para el diagnóstico de las candidiasis invasoras con títulos de anticuerpos superiores a 1:160, y distingue entre candidemia transitoria o relacionada con catéter (CAGTA –) y la candidemia asociada a infección profunda (CAGTA +); por lo tanto, la detección de CAGTA en un paciente con candidemia descarta la participación del catéter intravenoso en la misma y justifica la búsqueda de focos más profundos (cavidad abdominal, tracto urinario, etc.) como origen de la candidemia42.

El 1,3-ß-D-glucano (BG) es un componente de la pared celular fúngica que puede detectarse en los líquidos biológicos (principalmente suero) de pacientes con candidiasis, aspergilosis o neumocistosis, pero no con criptococosis o mucormicosis54. La técnica para su detección está comercializada como Fungitell® (Associates of Cape Cod Inc., EE.UU.). Es un marcador panfúngico, por lo que un resultado positivo no permite identificar la especie causante de la enfermedad fúngica invasora. En la candidemia y la candidiasis invasora el valor predictivo negativo del BG es superior al 90%, por lo que es muy útil para descartar la infección cuando se realizan determinaciones seriadas, y puede adelantar en siete días al diagnóstico por hemocultivo37. Esta técnica ha sido incluida en los criterios diagnósticos de la European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycosis Study Group (EORTC/MSG) para las enfermedades fúngicas invasoras en 2008 y la ESCMID recomienda su determinación seriada (dos veces por semana) para el diagnóstico de la candidemia en adultos (grado de evidencia ii)21,23. Sin embargo, la compleja realización e interpretación de los resultados no ha facilitado su incorporación en la rutina diaria de la mayoría de los laboratorios asistenciales.

La elevada sensibilidad teórica de las técnicas de detección de ácidos nucleicos mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) no se ha confirmado en la práctica clínica. La principal limitación de estas técnicas es la falta de estandarización y las distintas metodologías empleadas, lo que hace muy difícil la comparación entre los diferentes estudios54. Sin embargo, se han publicado varios metaanálisis que muestran una sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de la candidemia del 92% y del 95%, respectivamente. En el caso de enfermos ingresados en UCI con sospecha de candidiasis invasora la sensibilidad superó el 70%, mientras que los hemocultivos fueron positivos solo en el 38% de los casos8. Recientemente también se ha destacado la utilidad clínica de técnicas de PCR múltiplex en tiempo real directamente en sangre completa o suero de pacientes críticos, tanto pediátricos como adultos29,68, así como el uso de microarrays o micromatrices de ADN de baja densidad con muestras de líquido peritoneal para el diagnóstico de la candidiasis peritoneal18.

Existen técnicas comercializadas como SeptiFast (Roche Diagnostics, EE.UU.) o FilmArray (BioFire DX, EE.UU.), que detectan ADN de bacterias y de algunas especies de Candida en sangre total o líquidos estériles mediante PCR múltiplex en tiempo real o microarrays2,3,39. La mayor utilidad de estas técnicas se ha demostrado en pacientes críticos con sepsis, pero deben emplearse en combinación con el hemocultivo y nunca como sus sustitutos3,26,39.

El uso combinado de técnicas puede optimizar el diagnóstico de una candidiasis invasora. Un estudio prospectivo multicéntrico español de 176 pacientes críticos sin neutropenia ha demostrado que la combinación de los resultados positivos de BG y CAGTA es capaz de diferenciar la colonización de la infección por Candida en pacientes con enfermedades abdominales graves, con una sensibilidad y especificidad del 90,3% y 54,8%, respectivamente, y un valor predictivo positivo del 42,4% y negativo del 93,9%40. En otro estudio de candidiasis invasora la combinación del hemocultivo con la detección de ácidos nucleicos o BG mostró una sensibilidad del 79% y una especificidad del 98%52. El uso combinado de diferentes técnicas diagnósticas puede ser útil para reducir la tasa de pacientes con candidiasis invasora sin diagnosticar, pero aumenta la carga de trabajo en los laboratorios clínicos y los costes hospitalarios asociados59.

Recientemente se ha comercializado una técnica con una plataforma diagnóstica automatizada (T2Dx) que detecta ADN de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis o C. krusei directamente en una muestra de sangre en menos de 3h (T2Candida assay, T2Biosystem Inc, EE.UU.). Dicha técnica detecta los productos de PCR unidos a nanopartículas metálicas mediante resonancia magnética T2 en una muestra de 3ml de sangre total. T2Candida assay detecta una unidad formadora de colonias de Candida por mililitro de sangre con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 98%, en comparación con el hemocultivo12,51. Un ensayo clínico multicéntrico que incluía 1.800 pacientes hospitalizados50 mostraba una especificad y sensibilidad globales del 99,4% y 91,1%, respectivamente, para el diagnóstico de las candidiasis invasoras en un tiempo medio de 4,3h. El valor predictivo positivo estimado fue del 99,5% en un grupo de población con un 5% de prevalencia de candidemia, y del 99% en una población con un 10% de prevalencia. Esta técnica no requiere un cultivo previo, ni preparación ni purificación de la muestra, lo que constituye una ventaja evidente e inicia una nueva etapa en el diagnóstico molecular de las enfermedades fúngicas invasoras.

Financiación

Guillermo Quindós ha recibido ayudas para la investigación de la Consejería de Educación, Universidades e Investigación del Gobierno Vasco-Eusko Jaurlaritza (GIC12 210-IT-696-13), Fondo de Investigación Sanitaria (FIS PI11/00203) y UPV/EHU (UFI 11/25).

Conflicto de intereses

En los últimos años Javier Pemán ha recibido ayudas para la investigación de Astellas Pharma, Gilead Sciences, Pfizer SLU y Merck Sharp and Dohme, y ha participado en actividades científicas patrocinadas por Astellas Pharma, Gilead Sciences, Merck Sharp and Dohme, TEVA Pharma y Pfizer SLU. En los últimos cinco años Guillermo Quindós ha recibido ayudas para la investigación de Astellas Pharma, Gilead Sciences, Pfizer SLU, Schering Plough y Merck Sharp and Dohme. Ha sido consultor de Merck Sharp and Dohme y ha participado en actividades científicas patrocinadas por Abbvie, Astellas Pharma, Esteve Hospital, Gilead Sciences, Merck Sharp and Dohme y Pfizer SLU.

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