Introducción
En España, las enfermedades reumáticas, especialmente la artrosis (OA), son uno de los procesos que con más frecuencia se observa en la práctica médica asistencial, generando el 10% de las consultas médicas, el 10% de las urgencias hospitalarias y es responsable de más del 15% de las incapacidades laborales transitorias1.
De igual manera, se sabe que el tratamiento y control de estas afecciones genera un elevado gasto sanitario para los sistemas sanitarios de los países industrializados y la sociedad2 y que, además, las secuelas de su morbilidad producen un consumo extra de recursos derivados del tratamiento de las incapacidades laborales (superior a 400 millones de pesetas en 1997, solamente en la Comunidad de Madrid)3.
Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son uno de los pilares clave en el tratamiento de la OA, debido a su efecto antiinflamatorio y a su actividad analgésica. Se ha estimado que más de 30 millones de pacientes en todo el mundo toman diariamente algún AINE, siendo el 40% mayores de 60 años4. En España, cada año se prescriben más de 27 millones de unidades de los diferentes AINE disponibles en el mercado, lo que representa un gasto anual superior a 30.000 millones de pesetas (180 millones de euros)5.
A esta cifra hay que añadir el gasto derivado de la gastroprotección, ya que al menos el 25% de los pacientes que reciben un AINE en atención primaria toma conjuntamente un medicamento para prevenir los efectos adversos gastrointestinales, y este porcentaje es aún mayor en asistencia especializada6-8.
Por otra parte, es bien conocido que los AINE pueden producir reacciones adversas en diferentes órganos de la economía, aunque en el tracto gastrointestinal es donde se originan con más frecuencia, donde son más importantes y desencadenan complicaciones más graves (pudiendo ser mortales), y donde generarán un mayor consumo de recursos secundarios a su tratamiento y seguimiento9,10.
Recientemente, se ha comercializado un nuevo medicamento antiinflamatorio, celecoxib, que inhibe específicamente la ciclooxigenasa (COX) 2 sin afectar para nada a la COX-1. Durante el desarrollo del programa de investigación clínica de este producto, se ha comprobado que produce una incidencia de efectos adversos gastrointestinales similar a placebo, y mucho más baja que la que presentan los AINE clásicos, con una eficacia equiparable a los AINE convencionales más potentes11-13.
Con el fin de comprobar y verificar estos resultados en la práctica médica diaria del mundo real, se diseñó un estudio naturalístico para conocer el perfil de seguridad de celecoxib cuando se emplea en condiciones de uso habitual. Los resultados de este estudio confirman lo hallado durante la fase de ensayos clínicos, ya que se ha visto que celecoxib (a una dosis de dos a cuatro veces la dosis terapéutica) presenta una mejor tolerabilidad que los AINE, y además produce una disminución significativa de complicaciones graves gastrointestinales, cuando se coteja con los AINE comparadores (ibuprofeno y diclofenaco)14.
Dado que en España no disponemos de datos de cómo repercutirá la comercialización de celecoxib en el consumo de recursos en el tratamiento de la OA (cuando se compara con los AINE existentes en el mercado), el objetivo de este estudio ha sido realizar un análisis farmacoeconómico del uso de celecoxib frente al conjunto global de los AINE disponibles para el tratamiento de esta afección. Estos datos permitirán conocer su eficiencia respecto al tratamiento estándar, y de esta manera ayudarán en la toma de decisión sobre el tratamiento más idóneo en la práctica médica cotidiana.
Material y método
Este análisis se ha basado en un modelo farmacoeconómico diseñado a través de un análisis de decisión, que se representa por su árbol de decisión. Cada rama simboliza una de las dos opciones terapéuticas evaluadas, y los resultados finales de cada rama combinarán las probabilidades de que suceda cada episodio junto con los costes necesarios para el diagnóstico y tratamiento de las diferentes complicaciones acaecidas.
Las alternativas terapéuticas que se han incluido en el modelo han sido, por una parte, celecoxib y, por la otra, el conjunto de todos los AINE utilizados hasta la fecha en clínica. Teniendo en cuenta que un porcentaje de pacientes en tratamiento con AINE recibe concomitantemente medicación gastroprotectora para prevenir complicaciones gastrointestinales, en el modelo se ha incluido una rama en la que se prescribe AINE solo y otra en la que se receta AINE junto a gastroprotectores.
Metodología del análisis farmacoeconómico
Teniendo en cuenta que en todos los ensayos clínicos efectuados con celecoxib se ha comprobado que presenta una menor incidencia de úlceras y/o complicaciones gastrointestinales graves que la encontrada con los AINE comparadores (diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno)11, y dado que el perfil de seguridad de todos los AINE (a dosis terapéuticas equivalentes) es muy parecido15, el tipo de estudio elegido para efectuar esta evaluación económica de celecoxib ha sido un análisis coste-efectividad, donde la unidad de efectividad escogida ha sido definida como cada episodio de complicación gastrointestinal grave evitada al emplear las opciones en estudio.
A la hora de analizar e interpretar los resultados de este estudio, se calcularán los cocientes coste/efectividad medios de cada alternativa en evaluación, conjuntamente con el cociente coste/efectividad incremental resultante de emplear la opción terapéutica con mejores resultados clínicos y un mayor consumo de recursos frente a la de menores costes y peores consecuencias clínicas. De esta manera, podremos conocer cuál será el coste adicional necesario para conseguir una unidad extra de efectividad al emplear sistemáticamente la intervención terapéutica que genere mejores resultados clínicos.
El análisis se ha realizado desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS), por lo que sólo se han incluido los costes directos médicos (medicación, días de hospitalización, pruebas complementarias efectuadas, visitas extras y otros procedimientos médicos). No se ha tenido en cuenta los costes indirectos (pérdida de productividad por bajas laborales o ausencia al trabajo de los pacientes y/o de los familiares que los cuidan), ni los costes intangibles (derivados del sufrimiento, ansiedad, temor, dolor, etc.). Tampoco han sido implicados los costes directos no médicos, como el desplazamiento de los pacientes y/o sus familiares, las horas empleadas por familiares/vecinos en los cuidados del paciente, los honorarios de terceras personas contratadas para cuidar al paciente, etc.
El horizonte temporal del análisis ha sido de 6 meses (duración de la mayoría de los ensayos clínicos hechos con celecoxib), por lo que no se ha efectuado ningún ajuste temporal. Todas la unidades monetarias se han expresado en euros y pesetas según precios de 2001.
El paquete informático utilizado para elaborar y analizar el modelo ha sido Data TreeAge versión 3.5 (TreeAge Software, Inc Decisión Analysis by TreeAge [DATA] Software, Williamstown, MA, 1996).
Diseño del análisis de decisión
En la figura 1 se expone el árbol de decisión elaborado, que refleja las posibles opciones de tratamiento de un paciente con OA, a quien su médico haya decidido recetar un medicamento antiinflamatorio, una vez que fueron instauradas medidas higienicodietéticas junto con paracetamol, con una respuesta insuficiente. En este caso, existirán tres diferentes posibilidades de actuación:
Figura 1. Árbol de decisión con las dos opciones de tratamiento, sus ramas y los costes asociados a cada una de ellas (en euros y pesetas).
Recetar un AINE únicamente, a la dosis de la ficha técnica.
Prescribir un AINE junto a un gastroprotector.
Indicar celecoxib sólo a una dosis de 200 mg/día.
Para la elaboración del árbol y sus posibles ramas, así como para incluir los probables resultados y acontecimientos resultantes del uso de las opciones valoradas, se ha tenido en cuenta los resultados de los ensayos clínicos realizados y de la práctica clínica asistencial habitual en nuestro medio. Dado que los datos publicados en España sobre el porcentaje de pacientes a los que rutinariamente se asocia un gastroprotector cuando están tomando un AINE provienen exclusivamente de atención primaria (donde se incluye básicamente a pacientes de bajo riesgo y con ciclos cortos de toma de AINE), con el fin de conocer el promedio real de gastroprotección en los pacientes que toman algún AINE por OA en el ámbito de la reumatología, se efectuó una entrevista telefónica a 25 servicios de reumatología diseminados por toda nuestra geografía, en un intento por ser lo más representativa posible. Acorde a las respuestas obtenidas, en las consultas de reumatología de nuestro medio un promedio del 45% de los pacientes con OA toma un gastroprotector con el AINE (límites, 31-58%).
Cálculo de las probabilidades a incluir en el modelo
Para valorar y cuantificar la probabilidad de que cada rama del árbol de decisión pueda ocurrir, y para conocer su resultado y el tratamiento habitual de cada uno de los acontecimientos aparecidos, los datos se han extraído de trabajos publicados en la bibliografía médica y de la práctica habitual en nuestro entorno.
En la tabla 1 se describen las probabilidades incluidas en el análisis, así como las fuentes de donde se han obtenido.
Asunciones incorporadas al modelo farmacoeconómico
El perfil de seguridad y tolerabilidad en los ensayos clínicos donde se comparó celecoxib con AINE (diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno) refleja fielmente el perfil de reacciones adversas gastrointestinales que produce el conjunto global de todos los AINE existentes en el mercado. De hecho, estos 3 compuestos son los que mejor perfil de seguridad gastrointestinal han presentado en distintos estudios en los que se evaluaron todos los AINE disponibles, al haber demostrado un menor riesgo de producir reacciones adversas gastrointestinales20,21.
Las molestias gastrointestinales empiezan, por término medio, a los 2 meses del inicio de la ingesta del AINE y celecoxib.
* En el caso de que los pacientes estén tomando un AINE más un gastroprotector, éstos serán cambiados por la asociación diclofenaco/misoprostol durante los 4 meses restantes del estudio, ya que este producto ha demostrado una excelente tolerabilidad y seguridad gastrointestinales22. Tras el cambio, el 70% de los pacientes mejorará y continuará con este tratamiento hasta el final de los 4 meses restantes. En el 30% restante, se efectuará una endoscopia al persistir los síntomas, y se cambiará a paracetamol a una dosis de 1 g/6 h hasta el final del estudio (se asume que ningún paciente presenta una úlcera activa en la endoscopia). Su control y seguimiento va a motivar dos consultas extras al reumatólogo.
* Si los pacientes estaban en tratamiento con AINE solo, se asociará un gastroprotector al 100%, asumiendo que en todos ellos las molestias desaparecerán o se atenuarán al máximo. El proceso conllevará dos visitas extras al reumatólogo
* Si los pacientes recibían celecoxib, el 80% de los pacientes será cambiado a paracetamol (1 g/6 h), mientras que en el 20% restante se asociará un gastroprotector a celecoxib, dado el gran componente inflamatorio existente en este subgrupo de pacientes. Su control necesitará de dos visitas extras al reumatólogo.
Las úlceras sintomáticas y las complicaciones graves gastrointestinales serán también detectadas a los 2 meses de empezar a tomar la medicación, y su tratamiento necesitarán el ingreso en el hospital (a veces, será necesaria una intervención quirúrgica), así como una visita extra al especialista para seguimiento.
En el caso del grupo de pacientes a los que se les pauta AINE más gastroprotectores desde el inicio, dado que no existen datos en la bibliografía sobre la incidencia de complicaciones gastrointestinales graves con esta asociación, en este modelo se asumirá que la incidencia será similar a la encontrada con la asociación de AINE más misoprostol.
Todos los pacientes recibirán el mismo seguimiento una vez que hayan sido dados de alta del hospital, y se les efectuarán idénticos tratamientos y pruebas complementarias. Por este motivo, los costes derivados de estas prácticas no se han incluido en este análisis.
Los pacientes ingresados en el hospital no sufrirán ninguna complicación intrahospitalaria (infecciones, trombosis, etc.) con ninguna de las intervenciones estudiadas.
Identificación y cuantificación de los costes de las diferentes ramas del árbol
La medicación gastroprotectora, cuando se administra conjuntamente con un AINE, será en un 80% inhibidores de la bomba de protones (IBP) y en el 20% restante un anti-H2. El grupo de los IBP estará formado en un 80% por omeprazol, en un 10% por lansoprazol y en el 10% restante por pantoprazol, mientras que el grupo de los anti-H2 se desglosa en un 80% ranitidina, un 17% famotidina y un 3% cimetidina (datos del Intercontinental Marketing Services [IMS], 2000). En todos los casos, la dosis administrada es la que aparece en la ficha técnica para tratar esta enfermedad.
En la tabla 2 se expresa el coste de los diferentes fármacos, procedimientos y pruebas complementarias necesarias para el diagnóstico y tratamiento de las molestias y las complicaciones gastrointestinales graves (junto con la fuente de la información), todo actualizado en euros y pesetas según precios de 2001.
El coste de los diferentes medicamentos se ha obtenido del Catálogo de Especialidades Farmacéuticas (editado por el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos) del año 2001, y se ha elegido el precio de venta al público con IVA 4%.
Para la realización de este análisis, se ha escogido el valor medio de los productos farmacéuticos, procedimientos intermedios y pruebas complementarias, y se han empleado los valores del rango para el posterior análisis de sensibilidad.
Resultados
En la figura 1 se refleja el modelo y su árbol de decisión junto con el coste del tratamiento de las diferentes ramas del árbol durante 6 meses para cada paciente con OA, según se le prescriba un AINE o celecoxib.
En la tabla 3 se detallan los costes medios, la efectividad y el cociente coste/efectividad medio de cada opción en evaluación, así como cociente coste/efectividad incremental derivado del uso de celecoxib frente a un AINE, y se ha objetivado que el coste adicional por evitar la aparición de una complicación gastrointestinal grave secundaria al uso de celecoxib frente a un AINE es de 5.635 euros (937.447 pesetas).
Análisis de sensibilidad
Dado que el valor de determinadas variables ha sido incorporado al modelo como asunciones, y que se han empleado los valores medios de muchos parámetros incluidos en el modelo, es conveniente efectuar un análisis de sensibilidad simple univariante, modificando los valores de las variables que están sometidas a una mayor incertidumbre y/o que más pueden influir en el resultado final del análisis26.
En este estudio, se han incluido en el análisis de sensibilidad los siguientes parámetros:
Valor bajo del precio de omeprazol.
Rango bajo del precio de los AINE comercializados.
Rango bajo del precio de los AINE más omeprazol.
Valor alto del precio de los AINE en el mercado.
Rango alto del precio de omeprazol.
Valor elevado del precio de AINE más omeprazol.
Aparición de los acontecimientos adversos tras la ingestión de las opciones en evaluación al mes y a los 3 meses del inicio del tratamiento.
Rango alto y bajo (31-58%) de la proporción de pacientes que toman AINE más un gastroprotector.
Inclusión en el estudio únicamente de la población con factores de riesgo asociados que dupliquen y tripliquen la incidencia de complicaciones gastrointestinales graves cuando se asocia un AINE.
Como se puede comprobar en la tabla 4, los resultados del estudio son muy sensibles al precio de los AINE y de omeprazol, así como al coste de la asociación de ambos, y se ha comprobado que si se emplean los precios más altos de los AINE comercializados y de los omeprazoles existentes en el mercado, el uso de celecoxib ahorrará recursos al sistema. Por otra parte, en este análisis de sensibilidad también se comprueba que, a medida que se incluyen datos de población con mayor riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales graves al asociar un AINE, el empleo de celecoxib aparece como una alternativa más coste-efectiva, y llega a ahorrar recursos globales al sistema cuando los grupos de población incluidos presentan una probabilidad tres veces mayor de desarrollar las complicaciones gastrointestinales serias.
Discusión
El conjunto de los AINE es uno de los grupos farmacológicos de mayor consumo en España, y de hecho durante 2000 ocupó el séptimo puesto en la clasificación de los medicamentos de mayor consumo, con un crecimiento del 8,5% sobre el año anterior (IMS, datos de 2000).
A pesar de su excelente acción antiinflamatoria y analgésica, su uso puede producir distintas reacciones adversas, y entre las más importantes (por su frecuencia y gravedad) se encuentran las que acontecen en el tracto gastrointestinal27. Así, se sabe que entre el 15 y el 30% de los pacientes que consumen algún AINE presentarán alteraciones gastrointestinales, en algunos casos equimosis o erosiones, y en otras úlceras28. De todas éstas, entre el 1-4% desarrollarán complicaciones graves (hemorragias, perforaciones, obstrucciones) que necesitarán ser tratadas en el hospital29. Además, está bien demostrado que el riesgo de que esto ocurra está incrementado en los sujetos mayores de 60 años, en aquellos que tienen antecedentes de ulcus péptico y/o complicaciones gastrointestinales, y en los que toman concomitantemente corticoides y anticoagulantes orales30.
Teniendo en cuenta esta elevada incidencia de efectos adversos, el uso de los AINE generará un consumo importante de recursos adicionales, derivados básicamente del empleo de gastroprotectores para su prevención, del coste extra de las pruebas complementarias y de los análisis realizados para su diagnóstico, de los episodios de hospitalización y operaciones quirúrgicas necesarias para su tratamiento, y de las visitas adicionales al médico general y/o especialista para su ulterior control y seguimiento31,32.
Celecoxib es un nuevo medicamento con propiedades antiinflamatorias y analgésicas, que pertenece a una nueva clase terapéutica, los inhibidores específicos de la COX-2. Dado que, a concentraciones terapéuticas no afecta para nada a la COX-1, su perfil de seguridad y tolerabilidad es mucho mejor que los AINE convencionales33. Por otra parte, y dado que la incidencia de efectos adversos gastrointestinales con este nuevo producto es significativamente más baja, en diferentes estudios se ha demostrado que la administración de celecoxib a pacientes con OA supondrá una medida coste-efectiva cuando se compara con los AINE clásicos, derivado, fundamentalmente, de no tener que asociar gastroprotectores y de la menor incidencia de episodios de hospitalización34-37.
Los hallazgos de este análisis de coste-efectividad van en la misma dirección que los resultados de estos estudios realizados en otros entornos, y sugieren que el uso rutinario de celecoxib en el tratamiento de la OA será una intervención eficiente, al suponer un coste extra razonable por cada caso de complicación gastrointestinal grave evitado en estos pacientes. Aunque no existe en nuestro país un consenso sobre el valor umbral del coste incremental que debería ser considerado como eficiente por ganar una unidad extra de efectividad con una nueva alternativa (por encima del que se consideraría que una alternativa no es coste-efectiva y por debajo del que sería altamente eficiente), el valor encontrado en nuestro estudio por evitar la aparición de una complicación gastrointestinal grave es sensiblemente más bajo que el necesario para tratar afecciones corrientes en nuestro entorno38-43.
Es necesario tener en cuenta que en este análisis no se han evaluado los posibles costes directos no médicos (que afectan básicamente a familiares y amigos), y éstos probablemente hubieran sido más elevados en el grupo de los AINE (al presentar una mayor tasa de efectos adversos gastrointestinales), ni los posibles costes indirectos, derivados de la pérdida de horas/días de productividad laboral tras la aparición de estos efectos adversos (ya que un porcentaje de pacientes con OA estará aún en vida laboral activa), los cuales probablemente también hubiesen sido más elevados con el grupo de los AINE. La inclusión de estos costes al modelo, hubiera supuesto, probablemente, que la relación coste/efectividad derivada del uso de celecoxib hubiera sido mucho más favorable.
Por otra parte, los pacientes en tratamiento con celecoxib desarrollarán una mejor calidad de vida asociada a la salud, derivada de una menor incidencia de complicaciones gastrointestinales graves y de evitar ingresos hospitalarios. El incremento en la calidad de vida es una ventaja adicional cada vez más valorada por los pacientes y otros agentes decisores44.
Además, es necesario no olvidar que entre los pacientes que desarrollan una complicación gastrointestinal grave, la mortalidad oscila entre un 7 y un 15% (acorde con la mayoría de las publicaciones al respecto)45-48, e incluso más alta, cercana al 40%49. Por tanto, cualquier nueva alternativa que sea capaz de disminuir las complicaciones gastrointestinales graves será una medida terapéutica altamente coste-efectiva, ya que ayudará a reducir la mortalidad de estos pacientes.
En este modelo los datos incluidos se han obtenido, mayoritariamente del estudio CLASS14 (tabla 1), y en este ensayo la edad media de los pacientes fue de 60 años (cerca del 40% mayor de 65 años). Un 10% de los pacientes presentaba antecedentes de úlceras y/o complicaciones gatrointestinales, y alrededor del 30% de los pacientes tomaba corticoides y/o anticoagulantes orales. Por tanto, se trataba de un grupo poblacional de moderado riesgo a la hora de desarrollar complicaciones gastrointestinales graves, y a este grupo de población es al que se puede inferir nuestros resultados. Como se demuestra en el análisis de sensibilidad, si se incluyesen en el modelo grupos de población con riesgos más elevados de producir complicaciones gastrointestinales graves, la eficiencia de celecoxib sería cada vez más elevada comparada con el uso de AINE tradicionales. Así, si se incorporasen grupos de población con el doble y triple riesgo de presentar complicaciones gastrointestinales graves al tomar un AINE, el empleo de celecoxib ahorraría recursos al sistema, 647 euros (107.659 pesetas) y 6.712 euros (1.116.560 pesetas) por paciente, respectivamente, lo que corrobora que el uso rutinario de celecoxib es más eficiente cuanto mayor es el riesgo de sufrir complicaciones gastrointestinales graves.
Dado que este análisis está basado en un modelo farmacoeconómico (y éste no deja de ser una representación teórica, aunque lo más fiel y real posible de cuál será el comportamiento del medicamento una vez que se utilice en la práctica médica cotidiana), se han incluido sistemáticamente las asunciones más conservadoras. Por otra parte, es necesario reseñar algunas limitaciones del estudio, como la extrapolación de datos de poblaciones de otros países a nuestro entorno sanitario; el desconocimiento de la probabilidad de que aparezcan efectos adversos gastrointestinales en los pacientes que tomen antiagregantes plaquetarios (en especial el ácido acetilsalicílico) junto con los AINE y/o celecoxib; la ausencia de evidencia real y contrastada sobre la prevención en el desarrollo de complicaciones gastrointestinales graves de los inhibidores de la bomba de protones, cuando se administran conjuntamente con los AINE; así como el desconocimiento del comportamiento de celecoxib en poblaciones de riesgo elevado en cuanto a la aparición de efectos adversos gastrointestinales graves, y el hecho de no disponer de datos con celecoxib en períodos de seguimiento más largos.
Conclusiones
Teniendo en cuenta la alta prevalencia de las enfermedades osteoarticulares en España y la alta tasa de prescripción de AINE para su tratamiento sintomático, el empleo de celecoxib en estas enfermedades supondrá una intervención coste-efectiva, ya que producirá una mejoría importante en los resultados clínicos finales, al evitar la aparición de complicaciones gastrointestinales graves, con un coste razonable y moderado. A medida que se administre a población con mayor riesgo, su empleo presentará una mejor relación coste/efectividad, y puede llegar a ahorrar recursos en poblaciones con riesgos elevados de desarrollar complicaciones gastrointestinales graves.
A partir de las limitaciones inherentes a la metodología empleada en este estudio, será necesario realizar estudios prospectivos con un diseño naturalístico y pragmático (que reflejen fielmente el uso del medicamento en la clínica asistencial diaria), que ayudarán a validar los resultados de este análisis, a contrastar la mayor eficiencia de celecoxib frente a los AINE convencionales y a demostrar que es una alternativa terapéutica altamente coste/efectiva en el tratamiento de la artrosis, al ser capaz de evitar la aparición de complicaciones gastrointestinales graves a un coste razonable y por debajo del que genera el tratamiento de otras muchas patologías en España.