La neuroimagen molecular en las demencias degenerativas

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En los cuadros de demencia&#44; el diagn&#243;stico etiol&#243;gico definitivo solo puede ser hecho posmortem&#44; sin embargo&#44; la neuroimagen es &#250;til para realizar un diagn&#243;stico diferencial en vida&#44; proporcionando una representaci&#243;n m&#225;s espec&#237;fica del sustrato neuropatol&#243;gico que la cl&#237;nica&#44; que en estos procesos muestra una marcada variabilidad interindividual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las t&#233;cnicas de neuroimagen experimentaron un impulso decisivo con la incorporaci&#243;n de la tomograf&#237;a computada&#44; inicialmente desarrollada para la tomograf&#237;a de emisi&#243;n &#40;SPECT&#41; pero aplicada rutinariamente en la tomograf&#237;a de transmisi&#243;n &#40;TAC&#41;&#46; Las pruebas de imagen estructural cl&#225;sica han mostrado una gran capacidad para detectar lesiones cerebrales expansivas o de otro tipo que pudieran manifestarse con signos de deterioro cognitivo&#44; pero su utilidad en el diagn&#243;stico de las demencias neurodegenerativas es escasa porque las alteraciones que revelan son tard&#237;as y poco espec&#237;ficas&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Idealmente&#44; ser&#237;a deseable un diagn&#243;stico espec&#237;fico cuando la carga de la enfermedad o su extensi&#243;n fueran a&#250;n insuficientes para causar un deterioro significativo y los tratamientos pudieran detener la progresi&#243;n o prevenir un d&#233;ficit irreversible&#46; Sobre esta premisa&#44; que la alteraci&#243;n funcional precede a la estructural&#44; se desarroll&#243; la neuroimagen metab&#243;lica funcional&#44; uniendo el desarrollo tomogr&#225;fico &#40;SPECT y tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones &#91;PET&#93;&#41; con la introducci&#243;n de los radiotrazadores de flujo y metabolismo cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;9</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de perfusi&#243;n cerebral con <span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc-HMPAO y <span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc-ECD identifican m&#225;s precozmente las alteraciones asociadas a las demencias neurodegenerativas&#44; con patrones caracter&#237;sticos de alto valor predictivo positivo y ayudan a establecer un diagn&#243;stico diferencial m&#225;s certero entre estos procesos y las demencias de origen vascular o multiinfarto &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En este mismo sentido&#44; en virtud del acoplamiento funcional flujo-metab&#243;lico&#44; los estudios PET con <span class="elsevierStyleSup">18F</span>F-FDG aportaron mejores resultados diagn&#243;sticos por la mayor resoluci&#243;n espacial de los tom&#243;grafos PET y el car&#225;cter m&#225;s fisiol&#243;gico de la glucosa marcada empleada como radiotrazador &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; a pesar de su extraordinario valor&#44; ambas t&#233;cnicas comparten una limitaci&#243;n com&#250;n&#58; su inespecificidad en relaci&#243;n con la etiolog&#237;a del proceso neurodegenerativo&#46; Reflejan d&#233;ficit de funci&#243;n&#44; pero no realizan un diagn&#243;stico &#171;positivo&#187; de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En paralelo&#44; con un fundamento diferente&#44; la resonancia magn&#233;tica nuclear &#40;RNM&#41; ha recorrido un camino tambi&#233;n espectacular&#44; aportando informaci&#243;n estructural y volum&#233;trica muy valiosa&#46; Adem&#225;s&#44; bas&#225;ndose en esos principios estructurales&#44; ha desarrollado aproximaciones diagn&#243;sticas de la funci&#243;n cerebral &#40;RNMf&#41;&#46; Ambas&#44; RNM y neuroimagem metab&#243;lica funcional&#44; cuentan con desarrollos inform&#225;ticos potentes para realizar estimaciones topogr&#225;ficas y de variables cuantitativas con proyecci&#243;n relevante en la investigaci&#243;n y en la asistencia cl&#237;nica y ya est&#225; disponible la imagen de fusi&#243;n y multimodalidad PET&#47;TAC y PET&#47;RNM que combina ambos tipos de informaci&#243;n&#46; Todo ello&#44; junto a los estudios de imagen molecular de la neurotransmisi&#243;n&#44; permite caracterizar y manejar un buen n&#250;mero de estos procesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy se conoce que la base com&#250;n de muchos procesos neurodegenerativos es la acumulaci&#243;n patol&#243;gica de diferentes p&#233;ptidos o prote&#237;nas&#44; como la &#946;-amiloide en la EA&#46; Estos dep&#243;sitos pueden originar una cascada de alteraciones en la neurotransmisi&#243;n&#44; activaci&#243;n de mecanismos inflamatorios&#44; muerte neuronal y atrofia del tejido cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Uno de los problemas principales de los criterios diagn&#243;sticos basados exclusivamente en la cl&#237;nica es que cuando el paciente los re&#250;ne para establecer el diagn&#243;stico de demencia&#44; la enfermedad responsable es ya muy extensa&#46; Estas consideraciones&#44; junto a otros avances en la neurociencia&#44; han conducido a un cambio de paradigma basado en el concepto de biomarcadores&#44; considerando la demencia como el estadio final del deterioro del &#171;continuum cognitivo&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">La neuroimagen molecular como biomarcador&#46; Un nuevo paradigma de la enfermedad de Alzheimer</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un biomarcador se define como una caracter&#237;stica que puede ser medida objetivamente y evaluada como indicador de un proceso biol&#243;gico normal&#44; patol&#243;gico o de respuesta a una intervenci&#243;n farmacol&#243;gica&#46; La identificaci&#243;n de biomarcadores es el nuevo contexto donde se mueve el estudio de estas enfermedades&#44; y en este sentido&#44; la neuroimagen es considerada uno de ellos&#46; La neuroimagen molecular estudia &#171;in vivo&#187; los mecanismos implicados en los procesos neurodegenerativos&#44; permitiendo en la cl&#237;nica diaria un diagn&#243;stico precoz&#44; un diagn&#243;stico diferencial&#44; una valoraci&#243;n pron&#243;stica y la monitorizaci&#243;n del efecto de las terapias empleadas&#44; as&#237; como el ensayo y valoraci&#243;n de nuevas terapias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En julio de 2011&#44; the National Institute on Aging &#40;NIA&#41;-Alzheimer&#39;s Association public&#243; unas gu&#237;as diferenciando la demencia de Alzheimer &#40;DA&#41; de los cambios que la preceden o acompa&#241;an&#44; y que de una forma general se conocen como EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;19</span></a>&#46; A la vista de los nuevos datos&#44; proporcionados especialmente por la contribuci&#243;n del <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB&#44; se enfatizaba la necesidad de definir mejor la demencia asociada a la EA&#44; distingui&#233;ndola de otras demencias y se&#241;alaba la necesidad de incorporar los nuevos conocimientos sobre la progresi&#243;n de la enfermedad&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las nuevas gu&#237;as proponen basarse en criterios anatomopatol&#243;gicos m&#225;s que cl&#237;nicos y reflejar la comprensi&#243;n actual de los mecanismos moleculares de la EA&#46; Los criterios de DA permanec&#237;an intocables desde 1984<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y las nuevas gu&#237;as suponen una redefinici&#243;n de la EA&#44; introduciendo el concepto de biomarcadores y enfatizando la importancia de la comorbilidad en los pacientes de edad avanzada&#46; Las gu&#237;as&#44; que tienen prevista su actualizaci&#243;n peri&#243;dica&#44; consideran la EA como un &#171;continuum&#187; donde se pueden distinguir 3 fases&#46; Cada fase de la enfermedad est&#225; caracterizada por un n&#250;cleo de criterios cl&#237;nicos &#40;deterioro cognitivo leve &#91;DCL&#93; y demencia&#41; y la probabilidad de que ese deterioro cognitivo sea debido a EA est&#225; matizada por un conjunto de biomarcadores&#46; Tambi&#233;n recomiendan que el riesgo gen&#233;tico y los biomarcadores qu&#237;micos y de neuroimagen se utilicen en el campo de la investigaci&#243;n para completar los datos neuropatol&#243;gicos posmortem&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los biomarcadores propuestos para la EA se dividen en&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Biomarcadores de la acumulaci&#243;n de &#946;-amiloide&#58; la imagen PET positiva de incremento de la carga amiloide cerebral y el descenso de los niveles de A&#946; 42 en el cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41;&#46;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Biomarcadores de degeneraci&#243;n o da&#241;o neuronal&#58; hipometabolismo de FDG en PET&#59; el incremento de prote&#237;na tau y tau fosforilada en el LCR y la atrofia cerebral valorada en RNM del hipocampo&#44; corteza entorrinal&#44; c&#243;rtex temporal lateral y&#47;o parietal medial y basal&#46;</p></li></ul></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cambios en estos biomarcadores parecen seguir un patr&#243;n temporal&#44; con un dep&#243;sito de &#946;-amiloide en el cerebro en el inicio&#44; seguido de una evidente neurodegeneraci&#243;n y finalmente la aparici&#243;n de s&#237;ntomas cl&#237;nicos&#46; En el momento en que la memoria epis&#243;dica se deteriora&#44; la carga amiloide ha alcanzado una meseta y permanece relativamente estable&#44; mientras los marcadores de neurodegeneraci&#243;n se hacen positivos y empeoran&#44; a la vez que la cl&#237;nica progresa&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237;&#44; las nuevas gu&#237;as implican una redefinici&#243;n de la EA&#44; con un inicio asintom&#225;tico de duraci&#243;n desconocida&#44; un periodo sintom&#225;tico que no compromete la autonom&#237;a del paciente y una fase final de deterioro cognitivo severo de demencia&#46; Estas 3 fases compondr&#237;an el espectro temporal de la EA&#44; que ahora es entendida como un &#171;continuum&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41; con 3 etapas&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estadio precl&#237;nico&#58; el m&#225;s precoz&#44; definido por cambios en biomarcadores pero sin cl&#237;nica en el paciente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">DCL debido a EA&#58; con un n&#250;cleo consistente de criterios cl&#237;nicos que lo definen&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Demencia&#58; deterioro cl&#237;nico con las alteraciones descritas de biomarcadores&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EA ya no se identifica&#44; como hasta ahora&#44; con la etapa de demencia&#44; sino que la demencia es el final del proceso&#46; Entre estas 3 fases hay un solapamiento y puede ser dif&#237;cil de identificar el momento exacto de transici&#243;n de una a otra&#46; El t&#233;rmino DCL debido a EA ha sido propuesto para describir esa segunda fase prodr&#243;mica o de predemencia&#59; y es en la fase de DCL y en la precl&#237;nica donde podr&#237;amos buscar nuevas opciones terap&#233;uticas&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neuroimagen PET con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG tiene un papel central en este panel de biomarcadores&#44; detectando &#171;in vivo&#187; las alteraciones en el metabolismo y los cambios patol&#243;gicos que subyacen en el comienzo de la fase de DCL y de demencia&#44; y por otra parte&#44; la neuroimagen PET de amiloide permite la detecci&#243;n precoz de las fases presintom&#225;ticas de la EA adem&#225;s de constituir un criterio para excluir otras causas diferentes de la EA en el contexto cl&#237;nico de un DCL o una demencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; No obstante&#44; la generaci&#243;n de conocimiento en este campo se produce a tal velocidad&#44; que explica que continuamente aparezcan propuestas nuevas que modifican o completan a las anteriores y se precise una continua actualizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;28</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto es as&#237; que recientemente&#44; the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging &#40;SNMMI&#41; &#38; Alzheimer Association han publicado conjuntamente unos criterios de uso apropiado e inapropiado de la exploraci&#243;n de imagen amiloide cerebral&#44; basados en un consenso de expertos que han analizado numerosos escenarios cl&#237;nicos posibles de aplicaci&#243;n de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Ello ha provocado&#44; en ese sentido&#44; una toma de posici&#243;n por parte de otros autores&#44; que han se&#241;alado el car&#225;cter restrictivo de esta lista de indicaciones&#44; subrayando la importancia de no asumirlos como una gu&#237;a cl&#237;nica&#44; que deber&#237;a contemplar m&#225;s aspectos a&#250;n no suficientemente conocidos&#44; como la correlaci&#243;n de la imagen de amiloide con otros biomarcadores&#44; especialmente la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG-PET y la valoraci&#243;n adecuada del coste-beneficio de la exploraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestra opini&#243;n&#44; en este sentido&#44; es que a&#250;n es pronto para conocer en profundidad todo el potencial de la t&#233;cnica&#44; que en un futuro vendr&#225; definido por los tratamientos eficaces que puedan desarrollarse&#44; pero que los criterios propuestos son &#250;tiles para guiar las indicaciones en un contexto asistencial&#46; La incorporaci&#243;n de la exploraci&#243;n con trazadores de amiloide cerebral en nuestro contexto asistencial especializado est&#225; teniendo un impacto importante en la caracterizaci&#243;n diagn&#243;stica del paciente con deterioro cognitivo&#44; contribuyendo al diagn&#243;stico diferencial de estos procesos y aportando confianza al neur&#243;logo en su enfoque pr&#225;ctico&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">La &#946;-amiloide</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La &#946;-amiloide es el principal componente de las placas amiloides caracter&#237;sticas de la EA&#46; La &#946;-Amiloide puede contener 40 o 42 amino&#225;cidos que se pliegan en fibrillas con estructura laminar&#44; las cuales pueden ligar colorantes como el rojo congo y las tioflavinas S y T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La prote&#237;na &#946;-amiloide es altamente polim&#243;rfica y puede asumir un rango de estructuras cuaternarias que tienen diferentes propiedades biol&#243;gicas y neurot&#243;xicas&#46; Se forma despu&#233;s de una escisi&#243;n secuencial de la prote&#237;na precursora de amiloide &#40;APP&#41; por la acci&#243;n sucesiva de beta y gamma secretasas y forma d&#237;meros y olig&#243;meros&#44; los cuales pueden progresar a pol&#237;meros insolubles o grandes agregados desordenados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dep&#243;sito cerebral de &#946;-amiloide es un acontecimiento precoz en el proceso de la enfermedad&#44; que puede ocurrir m&#225;s de una d&#233;cada antes de que las personas muestren s&#237;ntomas cl&#237;nicos de la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Los trazadores PET de amiloide proporcionan una medida cuantitativa &#171;in vivo&#187; de la carga de amiloide cortical insoluble&#44; tienen baja afinidad por la amiloide fibrilar y su ligaz&#243;n a los sitios no fisiol&#243;gicos de uni&#243;n de la &#946;-amiloide es reversible y puede ser bloqueada por tioflavina &#171;fr&#237;a&#187;&#46; Aunque estos trazadores tienen como blanco la &#946;-amiloide fibrilar&#44; no son espec&#237;ficos para un pool particular de &#946;-amiloide&#44; sino que deber&#237;an considerarse como un marcador general de la carga cerebral amiloide&#46; Los mecanismos de producci&#243;n y aclaramiento de la &#946;-amiloide se han convertido en objeto de investigaci&#243;n de nuevas dianas terap&#233;uticas&#44; investig&#225;ndose inmunoterapias pasivas antiamiloide&#44; ensayos cl&#237;nicos con inhibidores de las secretasas e inmunizaci&#243;n antiamiloide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; En este contexto&#44; la cuantificaci&#243;n de la imagen PET de amiloide puede jugar un papel importante&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">La Imagen PET-Amiloide&#58; <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Instrumentaci&#243;n&#58; la tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones en el estudio de la funci&#243;n cerebral</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PET es una t&#233;cnica de imagen molecular que permite conocer la distribuci&#243;n de un radiotrazador emisor de positrones en el organismo&#44; o en un &#243;rgano concreto&#44; como el cerebro&#46; As&#237;&#44; cuando un positr&#243;n es emitido desde el n&#250;cleo de un &#225;tomo&#44; viaja pocos mil&#237;metros hasta interaccionar con un electr&#243;n&#44; aniquil&#225;ndose en 2 fotones de 511<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KeV que se alejan formando un &#225;ngulo de 180&#176;&#46; Por ello&#44; los tom&#243;grafos est&#225;n equipados con anillos de detectores de centelleo&#44; como el germaniato de bismuto &#40;BGO&#41; o el orto-silicato de lutecio &#40;LSO&#41; que registran eventos en coincidencia&#44; con una ventana temporal de pocos nanosegundos&#46; Los emisores de positrones empleados m&#225;s frecuentemente para imagen cerebral son el <span class="elsevierStyleSup">15</span>O &#40;t &#189; aprox&#46; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleSup">11</span>C &#40;t &#189; aprox&#46; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#41; y el <span class="elsevierStyleSup">18</span>F &#40;t &#189; aprox&#46; 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#41; y la resoluci&#243;n espacial de los actuales tom&#243;grafos PET oscila entre 3-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gran fortaleza de la imagen PET es la posibilidad de explorar y medir aspectos concretos de la funci&#243;n cerebral&#44; cuando se dispone del radiotrazador adecuado&#46; As&#237;&#44; disponemos de un amplio elenco de radiotrazadores PET que valoran el flujo sangu&#237;neo cerebral&#44; el metabolismo glucol&#237;tico cerebral &#40;la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG&#41;&#44; la neurotransmisi&#243;n colin&#233;rgica &#40;receptores nicot&#237;nicos&#44; muscar&#237;nicos y de acetil-colinesterasa&#41;&#44; dopamin&#233;rgica&#44; serotonin&#233;rgica&#44; los receptores benzodiazep&#237;nicos&#44; y otros relacionados con la neurooncolog&#237;a &#40;s&#237;ntesis de DNA&#44; hipoxia o s&#237;ntesis de amino&#225;cidos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La investigaci&#243;n reciente de la aportaci&#243;n de un radiotrazador como el <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB est&#225; permitiendo obtener datos que antes solo era posible certificar en las autopsias&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Radiotrazadores de &#946;-amiloide&#58; desarrollo &#171;in vitro&#187; e &#171;in vivo&#187;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda de ese radiotrazador se inici&#243; hace a&#241;os&#44; con una amplia investigaci&#243;n b&#225;sica &#171;in vitro&#187; e &#171;in vivo&#187; en modelos animales&#46; Se investigaron numerosas mol&#233;culas&#44; entre las que destacaron los derivados del rojo congo&#44; como la chrysamina-G&#44; la tioflavina y sus derivados&#44; derivados del stilbene&#44; el naranja de acridina y derivados del DNNP&#46; Un intento precoz de obtener imagen amiloide PET &#171;in vivo&#187; en humanos fue el empleo de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDNNP por Shoghi-Jadid et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> en 2002&#44; en un grupo de 9 pacientes con EA y 7 controles&#46; En &#233;l se refiere que durante el intervalo entre los 60-120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min postinyecci&#243;n se apreci&#243; una retenci&#243;n absoluta de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDNNP en la regi&#243;n frontal&#44; parietal&#44; temporal y occipital que exced&#237;a a la de la regi&#243;n de referencia &#40;la protuberancia&#41;&#44; entre un 10-15&#37;&#44; observ&#225;ndose la mayor retenci&#243;n del radiotrazador &#40;un 30&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; regi&#243;n de referencia&#41; en el hipocampo&#44; am&#237;gdala y corteza entorrinal&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En paralelo&#44; Mathis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> en 2003&#44; desarrollaban el <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-6-OH BTA-1&#44; que comenz&#243; a ser conocido como compuesto B de Pittsburg o PIB&#44; apreciando su uni&#243;n al c&#243;rtex frontal en cerebros de autopsia&#46; Bacskai et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; en 2003&#44; validaron la mol&#233;cula en un modelo murino transg&#233;nico de EA&#44; apreciando que en los ratones con EA&#44; a los 3 minutos de la i&#46;v&#46; era captada por la placa amiloide mientras que en los ratones sanos&#44; se aclaraba r&#225;pidamente&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2004 Klunk et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> realizaron en Uppsala &#40;Suecia&#41; el primer estudio en humanos con <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB&#44; en un grupo de 16 pacientes con EA ligera &#40;MMSE 18-28&#41; y 9 controles sanos&#46; En &#233;l se reflejaba una robusta diferencia entre el nivel y el patr&#243;n de retenci&#243;n del PIB en los pacientes con EA comparado con los controles sanos&#46; El <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB presentaba una retenci&#243;n m&#225;s importante en el c&#243;rtex frontal &#40;2 veces mayor que en los controles&#41; mientras que la retenci&#243;n era similar en &#225;reas preservadas relativamente de dep&#243;sito de amiloide &#40;sustancia blanca subcortical&#44; protuberancia y cerebelo&#41;&#46; Tambi&#233;n se&#241;al&#243; una correlaci&#243;n inversa entre el grado de metabolismo cerebral medido por FDG-PET y la retenci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB en el l&#243;bulo parietal&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">El <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB&#58; cin&#233;tica como radiotrazador y par&#225;metros de adquisici&#243;n de la imagen de tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n para hacer factible estudios de imagen amiloide se marc&#243; como objetivo determinar &#171;in vivo&#187; la distribuci&#243;n regional y la concentraci&#243;n de las placas &#946;-amiloides&#46; Las caracter&#237;sticas requeridas para un radiotrazador de &#946;&#8211;amiloide ser&#237;an&#58; 1&#46; Alta afinidad y selectividad por la estructura &#946;-amiloide&#46; 2&#46; Bajo peso molecular y lipofilia media&#58; atravesar la barrera hematoencef&#225;lica&#44; alta captaci&#243;n inicial y r&#225;pido aclaramiento&#46; 3&#46; Alta estabilidad cerebral con metabolitos que no sean recaptados&#46; 4&#46; Posibilidad de ser marcados con emisores de positrones&#46; 5&#46; Disponibilidad cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB &#40;N-methyl-&#91;11C&#93;2-&#91;4-metilaminofenil&#93;-6-hydroxybenzotiazol&#41; ha sido el primer trazador espec&#237;fico para las placas de &#946;-amiloide con alta afinidad para los compuestos insolubles y de baja afinidad para los solubles o amorfos y es considerado como la referencia de la imagen cerebral amiloide&#46; Es un derivado de la tioflavina T&#44; un colorante para tinci&#243;n histol&#243;gica de placas densas y marcable con <span class="elsevierStyleSup">11</span>C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Los trazadores PET desarrollados hasta la fecha tienen baja afinidad para la placa difusa&#44; por eso la PET puede ser negativa cuando solo hay placas difusas&#46; El patr&#243;n de distribuci&#243;n del <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB se ha correlacionado adecuadamente con el porcentaje de carga amiloide determinado con colorante en los tejidos cerebrales de autopsia y ha sido el radiotrazador que ha proporcionado las primeras im&#225;genes de las placas &#946;-amiloides &#171;in vivo&#187;&#44; permitiendo el estudio de la biodistribuci&#243;n del radiotrazador en las diferentes regiones cerebrales y ha permitido establecer patrones de captaci&#243;n en los pacientes con DA&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aclaramiento de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB tiene diferentes patrones seg&#250;n la regi&#243;n cerebral&#46; Su uni&#243;n a la sustancia gris es espec&#237;fica y reversible y la uni&#243;n a la sustancia blanca inespec&#237;fica y no saturable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;38</span></a>&#46; Los pacientes con DA tienen una retenci&#243;n cortical mayor que los controles del mismo rango de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Estos estudios pueden interpretarse visualmente con fiabilidad&#44; en t&#233;rminos de claramente positivo&#47;negativo&#44; y si esto no es as&#237;&#44; se consideran no diagn&#243;sticos&#46; Aunque se ha descrito que un estudio se considera positivo si la captaci&#243;n cortical del radiotrazador es mayor o igual a la captaci&#243;n de la sustancia blanca&#44; y que la sola existencia de retenci&#243;n cortical de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB indica dep&#243;sito cerebral de &#946;-amiloide &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#44; el significado concreto de estas consideraciones para su aplicaci&#243;n general a&#250;n est&#225; siendo objeto de evaluaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#233;todos de cuantificaci&#243;n utilizados difieren si se dirigen hacia una aplicaci&#243;n cl&#237;nica &#40;estudios est&#225;ticos&#41;&#44; en los que el c&#225;lculo de la ratio regi&#243;n&#47;cerebelo a un tiempo determinado postinyecci&#243;n del radiotrazador es fiable&#44; o si se realiza en un contexto de investigaci&#243;n con estudios din&#225;micos&#46; En ese marco de investigaci&#243;n&#44; empleando el m&#233;todo de Logan&#44; podr&#237;amos utilizar el an&#225;lisis gr&#225;fico en m&#250;ltiples tiempos para captaciones reversibles &#40;MTGA&#41; y la distribuci&#243;n volumen&#47;ratio &#40;DVR&#41; con referencia en cerebelo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;40</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los trabajos utilizan la sustancia gris cerebelosa como regi&#243;n de referencia&#46; Lo habitual es que all&#237; la placa amiloide sea mucho menos densa&#44; sin embargo&#44; en algunas circunstancias puede no ser recomendada&#44; como en la EA familiar y en estadios muy avanzados de demencia&#44; en que se recomienda la protuberancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La ratio de ligaz&#243;n c&#243;rtico-cerebelosa proporciona una medida fiable de la carga amiloide cerebral y se expresa como SUV ratio c&#243;rtico&#47;cerebeloso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Se estima una vez alcanzado un aparente equilibrio estacionario a los 40-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de la administraci&#243;n del radiotrazador&#44; siendo el tiempo de adquisici&#243;n del estudio entre 20-30 min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Solo se consideran las regiones corticales donde es conocido que se acumulan las placas amiloides&#46; El SUV ratio var&#237;a entre 1&#44;3-1&#44;6 como valor umbral superior de normalidad&#44; dependiendo del tama&#241;o y la colocaci&#243;n de las ROI cortical y cerebelosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Imagen <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB en las diferentes fases de la enfermedad de Alzheimer&#58; distribuci&#243;n del <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB&#44; correlaci&#243;n con la imagen FDG-PET&#44; la resonancia magn&#233;tica nuclear y otros biomarcadores</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con DA la retenci&#243;n cortical de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB se correlaciona con la distribuci&#243;n anatomopatol&#243;gica cerebral de las placas densas de &#946;-amiloide&#46; La ligaz&#243;n regional es mayor en el c&#243;rtex frontal&#44; girus cingulado&#44; precuneus&#44; estriado&#44; c&#243;rtex parietal y c&#243;rtex temporal lateral&#46; Por el contrario&#44; la ligaz&#243;n es menor en el c&#243;rtex occipital&#44; sensoriomotor y en el c&#243;rtex temporal mesial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado en series de autopsias&#44; que la presencia de placas de &#946;-amiloide se incrementa con la edad y que en los estudios con voluntarios como controles&#44; en la mayor&#237;a no existe retenci&#243;n cerebral cortical&#44; y si existe&#44; sigue un patr&#243;n topogr&#225;fico similar a la DA&#44; pero con menor intensidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; El significado de las captaciones de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB sigue estando bajo investigaci&#243;n&#46; La no captaci&#243;n tiene un elevado valor predictivo negativo&#44; pero la retenci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB en los controles o pacientes ancianos sin alteraci&#243;n cognitiva no siempre se asocia a desarrollo de DA o DCL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con DCL&#44; se observa retenci&#243;n cortical cerebral de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB hasta en 2&#47;3 de los pacientes&#44; con una intensidad de captaci&#243;n&#47;retenci&#243;n intermedia entre aquellos con DA y los controles&#44; y con un patr&#243;n topogr&#225;fico similar en giro cingulado posterior&#44; cingulado anterior y c&#243;rtex frontal&#46; Dentro de este grupo&#44; los DCL con predominio amn&#233;sico presentan con m&#225;s frecuencia retenci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB que los no amn&#233;sicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#8211;46</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El comportamiento de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG en el cerebro en estos pacientes tambi&#233;n se ha estudiado&#44; y contrastado con la retenci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB&#44; apreci&#225;ndose una correlaci&#243;n inversa&#44; es decir&#44; en aquellas regiones con mayor retenci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB&#44; se suele asociar un hipometabolismo de <span class="elsevierStyleSup">18F</span>F-FDG&#44; tanto m&#225;s intenso cuanto mayor es la retenci&#243;n&#44; excepto en el hipocampo&#44; donde el hipometabolismo es m&#225;s severo en la DA que en el DCL&#44; pero no hay retenci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a>&#46; Esta observaci&#243;n probablemente se relacione con el desarrollo asincr&#243;nico de ovillos&#47;prote&#237;na tau y las placas de amiloide&#44; que en esta regi&#243;n son discordantes por causas no conocidas en el &#171;continuum&#187; de la EA&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El incremento de la carga de &#946;-amiloide&#44; medido a trav&#233;s de la retenci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB&#44; se ha revelado diferente en cada estadio de la enfermedad&#44; seg&#250;n estudios recientes&#46; As&#237;&#44; en los controles o voluntarios sanos&#44; a 2-3 a&#241;os de seguimiento&#44; pr&#225;cticamente no var&#237;a&#46; Y s&#237; lo hace significativamente en la mayor&#237;a de pacientes con DCL&#44; con un incremento en el tiempo mucho menor si el paciente ya estaba en fase de demencia&#46; Paralelamente el consumo de glucosa va descendiendo con el tiempo en los controles normales&#44; ese descenso se acelera en los pacientes con DCL y muestra un decremento temporal m&#225;s severo -hipometabolismo- que se acelera en poco tiempo en la fase de demencia&#46; Por tanto&#44; la captaci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB se incrementa con la edad en los controles mientras la de FDG disminuye<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El deterioro estructural no se asocia a incrementos significativos de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB&#44; y as&#237;&#44; para el momento en que la RNM revela cambios estructurales&#44; ya se han producido mucho antes las alteraciones en los estudios con <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB primero y en los estudios con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG despu&#233;s&#46; No se ha observado una correlaci&#243;n fuerte entre la captaci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB y el grado de deterioro cognitivo y s&#237; se sabe que la presencia de ovillos tiene mayor correlaci&#243;n con el grado de deterioro cognitivo de la DA que la cantidad de placas &#946;-amiloides&#46; La retenci&#243;n cortical de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB presenta una asociaci&#243;n inversa con la presencia de &#946;-amiloide en LCR y muestra correlaci&#243;n directa con la prote&#237;na tau del LCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Pacientes ancianos sin deterioro cognitivo</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios han demostrado que la retenci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB est&#225; aumentada en muchas personas mayores cognitivamente normales&#44; y que la prevalencia del dep&#243;sito de amiloide cerebral depende de la edad y del umbral elegido para definirla como estudio PIB positivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49&#8211;52</span></a>&#46; Estos datos est&#225;n en sinton&#237;a con los estudios histol&#243;gicos posmortem&#44; que han detectado cargas significativas de amiloide en el 25-45&#37; de las personas mayores de 75 a&#241;os&#46; Villemagne et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> encontraron 33&#47;106 voluntarios sanos con estudio PIB positivo &#40;31&#37;&#41;&#44; con retenci&#243;n de PIB predominante en regi&#243;n cortical prefrontal y de cingulado posterior&#46; A los 3 a&#241;os&#44; 8 de esos 33 controles con PIB positivo desarrollaron DCL o DA y en cambio solo uno de los voluntarios sanos con PIB negativo lo hizo&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; el dep&#243;sito de PIB est&#225; aumentado en 1&#47;3 de los ancianos cognitivamente normales&#44; en lo que parece ser un proceso edad dependiente que comienza m&#225;s de una d&#233;cada antes de la aparici&#243;n de s&#237;ntomas cognitivos&#46; Las implicaciones cl&#237;nicas de estos hallazgos est&#225;n siendo investigadas&#46; En un paciente con un estudio PIB negativo&#44; la progresi&#243;n hacia un DCL o DA es muy improbable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; En cambio&#44; el valor predictivo positivo de un estudio PIB positivo es menos claro&#44; pues en ocasiones pueden existir sutiles alteraciones cl&#237;nicas que han pasado desapercibidas o intervenir otros procesos concomitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Todav&#237;a son necesarios estudios longitudinales a largo plazo para determinar si un elevado dep&#243;sito de amiloide cerebral predice una futura evoluci&#243;n hacia EA o que ratifiquen el modelo de la cascada amiloide con una larga fase presintom&#225;tica de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Valor pron&#243;stico de la imagen <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB en el contexto del deterioro cognitivo leve</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta es una cuesti&#243;n crucial en la aplicaci&#243;n de estos resultados a la realidad asistencial&#44; que tambi&#233;n precisa de resultados en estudios longitudinales&#46; Los datos de que disponemos se&#241;alan&#44; en t&#233;rminos generales&#44; que aproximadamente 2&#47;3 de los pacientes con DCL de predominio amn&#233;sico y PIB positivo progresan hacia la fase de DA en unos 3 a&#241;os y muy pocos progresaron en esa direcci&#243;n &#40;7&#37;&#41; si su estudio fue un PIB negativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;54</span></a>&#46; Otros estudios longitudinales refuerzan la observaci&#243;n de que la probabilidad de progresi&#243;n de un paciente con DCL a la fase de demencia es mucho mayor si son PIB positivos que si son negativos&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes factores parecen influir en esta progresi&#243;n&#58; la edad de los pacientes incluidos en estos grupos estudiados&#44; el porcentaje de portadores de APOEe&#44; el grado de deterioro basal y factores de protecci&#243;n como los a&#241;os de educaci&#243;n&#44; pero en general&#44; un incremento cortical de retenci&#243;n de PIB &#40;PIB positivo&#41; en pacientes con DCL es bastante predictivo de conversi&#243;n futura hacia DA mientras que los pacientes con DCL y PIB negativo&#44; progresan mucho menos a demencia&#44; y si lo hacen&#44; suelen hacerlo hacia una demencia no Alzheimer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;52&#44;53&#44;55</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Limitaciones de la imagen con <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fisiopatolog&#237;a de la EA es a&#250;n desconocida y aunque la teor&#237;a de la cascada amiloide constituye un modelo con fuertes evidencias&#44; existen aspectos no bien explicados&#46; As&#237;&#44; el significado de la importante retenci&#243;n en los l&#243;bulos frontales no tiene todav&#237;a una explicaci&#243;n s&#243;lida&#44; y las variantes apreciadas en el patr&#243;n de distribuci&#243;n necesitan ser investigadas en un marco m&#225;s amplio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;56</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro orden de cosas&#44; se ha se&#241;alado que el tama&#241;o de las placas de amiloide puede condicionar el rendimiento de la t&#233;cnica&#44; as&#237; como la naturaleza de esos agregados &#40;si la placa es densa o difusa&#41;&#44; pues solo la placa densa es puesta de manifiesto con este radiotrazador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Otras cuestiones&#44; como las limitaciones por volumen parcial o la interferencia de la se&#241;al procedente de la sustancia blanca periventricular son inherentes a la prueba y no condicionan de forma significativa su interpretaci&#243;n&#46; Tambi&#233;n conviene conocer que en la angiopat&#237;a amiloide y en algunos casos de enfermedad con cuerpos de Lewy puede existir dep&#243;sito de amiloide cerebral&#46;</p></span></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">La imagen de amiloide con trazadores fluorados</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La imagen PET con <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB requiere de la disponibilidad de un ciclotr&#243;n y de un laboratorio de radioqu&#237;mica para su producci&#243;n &#171;in situ&#187;&#46; El marcaje con fl&#250;or de trazadores de &#946;-amiloide tiene como ventaja la disponibilidad de esta tecnolog&#237;a para uso cl&#237;nico e investigador en contextos que no dispongan de ciclotr&#243;n&#46; Se correlacionan bien con los estudios con <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB en el contexto de la DA&#44; aun cuando tienen menor extracci&#243;n cerebral y en la interpretaci&#243;n de la imagen es necesario tener en cuenta una mayor contribuci&#243;n de la se&#241;al no espec&#237;fica procedente de la sustancia blanca cerebral&#46; Parece que los trazadores de &#946;-amiloide marcados con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F tienen un rendimiento diagn&#243;stico y pron&#243;stico similar&#44; pero no disponemos de suficientes estudios longitudinales&#46; Tambi&#233;n hay captaci&#243;n en poblaci&#243;n considerada como controles sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDDNP fue el primero marcado con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F&#44; pero se une predominantemente a los ovillos neurofibrilares y solo el 10&#37; de la captaci&#243;n procede de su uni&#243;n a placas de amiloide espec&#237;ficamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; No es &#250;til por ello en el diagn&#243;stico diferencial del DCL&#44; porque no presenta una distribuci&#243;n bimodal que diferencie entre el ligado a la EA y el que no&#46; Una de sus caracter&#237;sticas es que compite con los sitios de uni&#243;n de los antiinflamatorios no esteroides en la placa amiloide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; El <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB y <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDDNP no tienen las mismas dianas&#44; siendo el <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB m&#225;s apropiado para caracterizar la etiolog&#237;a del DCL&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-flutemetamol es una tioflavina marcada con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F que s&#243;lo difiere del <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB en una mol&#233;cula de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F en posici&#243;n 3&#8217;&#46; Es el trazador con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F con mayor afinidad por la &#946;-amiloide&#44; con patrones similares al <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB&#44; pero la retenci&#243;n en SB y protuberancia es mayor que con el <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB&#46; La uni&#243;n al amiloide alcanza la meseta a los 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; mientras el aclaramiento o lavado de la uni&#243;n no espec&#237;fica es visto en torno a los 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Esta cin&#233;tica es m&#225;s inadecuada que las de otros trazadores fluorados&#44; como el florbetab&#233;n o el florbetapir&#44; pero de estos 3 compuestos es el que tiene mayor afinidad por la amiloide El florbetapir ha sido recientemente aprobado por la FDA para su uso cl&#237;nico y el florbetab&#233;n est&#225; en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> de ensayo cl&#237;nico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59&#8211;61</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">L&#237;neas de futuro&#58; imagen de ovillos neurofibrilares y amiloide</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia del dep&#243;sito de placas amiloides&#44; los estudios neuropatol&#243;gicos indican que la densidad de ovillos neurofibrilares correlaciona con la degeneraci&#243;n y el deterioro cognitivo&#46; No se observa una presencia incrementada en individuos cognitivamente normales&#46; La determinaci&#243;n de prote&#237;na tau y fosfo-tau en LCR es un biomarcador fiable de neurodegeneraci&#243;n&#44; pero la punci&#243;n lumbar no proporciona informaci&#243;n sobre la distribuci&#243;n regional cerebral de la misma&#46; Por tanto&#44; no aporta esa informaci&#243;n importante cara al manejo terap&#233;utico o respuesta a tratamientos&#46; La imagen molecular con radiotrazadores tau-espec&#237;ficos&#44; si contin&#250;a su proceso de investigaci&#243;n&#44; podr&#237;a proporcionar informaci&#243;n precisa&#44; fiable y reproducible&#44; en t&#233;rminos cuantitativos&#44; de la carga total y regional de tau&#44; &#250;til para profundizar en la fisiopatolog&#237;a del Alzheimer y de las taupat&#237;as&#46; Por otra parte&#44; contribuir&#237;a a la evaluaci&#243;n de la progresi&#243;n y severidad de la EA y al dise&#241;o de ensayos cl&#237;nicos&#44; con una adecuada selecci&#243;n de pacientes cara a desarrollos terap&#233;uticos en demencias neurodegenerativas tipo Alzheimer y no Alzheimer&#44; donde la tau juega un papel central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tendr&#237;amos as&#237; cubiertos 2 aspectos fundamentales para el conocimiento y desarrollo investigador en deterioros cognitivos ligados a Alzheimer y no Alzheimer&#58; la imagen molecular de &#946;-amiloide&#44; para el diagn&#243;stico precoz y diferencial de la las fases precl&#237;nicas y de DCL de la EA y la prote&#237;na tau como marcador de da&#241;o y progresi&#243;n espec&#237;fica en las taupat&#237;as&#46; De esta forma comprender&#237;amos y monitorizar&#237;amos el desarrollo de las etapas evolutivas descritas por Braack en la DA&#46; Por otra parte&#44; se est&#225; estudiando el papel de la neuroinflamaci&#243;n&#44; que puede mejorar la comprensi&#243;n de la fisiopatolog&#237;a de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como conclusi&#243;n&#44; la disponibilidad de trazadores espec&#237;ficos&#44; dirigidos a las fases precl&#237;nicas y cl&#237;nicas de la EA&#44; como son los amiloide-espec&#237;ficos y podr&#237;an ser los tau-espec&#237;ficos&#44; est&#225; convirtiendo a la neuroimagen molecular en un pilar diagn&#243;stico seguro en el conocimiento de estos s&#237;ndromes y permitir&#225; avanzar razonablemente guiados hacia el desarrollo de terapias eficaces para estos enfermos&#44; que hoy por hoy&#44; son el gran desaf&#237;o en este campo&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0005"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En el contexto de las limitaciones de la imagen estructural&#44; los estudios de perfusi&#243;n y metabolismo cerebral con SPECT y PET han aportado informaci&#243;n relevante en el estudio del deterioro cognitivo&#46; La introducci&#243;n de radiotrazadores de amiloide cerebral ha replanteado la estrategia diagn&#243;stica en torno a la enfermedad de Alzheimer &#40;EA&#41;&#44; considerada actualmente un &#171;continuum&#187;&#46; En este nuevo paradigma&#44; la carga amiloide creciente se asocia al estadio precl&#237;nico y de deterioro cognitivo leve &#40;DCL&#41; de la enfermedad y ha podido ser objetivada en exploraciones &#171;in vivo&#187; gracias a la introducci&#243;n del <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB y los tom&#243;grafos PET&#46;</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas de la imagen <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB son una elevada retenci&#243;n espec&#237;fica cortical cerebral en los casos positivos&#44; con distribuci&#243;n topogr&#225;fica caracter&#237;stica y no retenci&#243;n en los negativos&#46; Junto a la PET con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG constituye la base de la neuroimagen molecular como biomarcador y se est&#225; valorando su significado pron&#243;stico en estudios longitudinales&#46; La PET con <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB se ha consolidado como la t&#233;cnica &#243;ptima para valorar la presencia de amiloide cerebral&#44; pero la necesidad de un ciclotr&#243;n cercano para su s&#237;ntesis limita su disponibilidad&#44; por lo que se est&#225;n introduciendo trazadores an&#225;logos marcados con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F&#46; Nuestra experiencia en los 2 &#250;ltimos a&#241;os aplicando el <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB&#44; primero en fase investigadora y despu&#233;s en la cl&#237;nica&#44; ha constatado la utilidad de la t&#233;cnica en el campo asistencial&#44; tanto de forma aislada como en combinaci&#243;n con la FDG&#46; As&#237; pues&#44; la imagen de amiloide ha demostrado ser una herramienta &#250;til en el diagn&#243;stico diferencial de la demencia y un m&#233;todo prometedor de diagn&#243;stico precoz y evaluaci&#243;n de tratamientos futuros&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t">Enfermedad Alzheimer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n en &#225;rea parietal&#44; temporal y cingulado posterior- preservaci&#243;n relativa c&#243;rtex 1&#46;&#176; sensoriomotor y visual- fases precoces&#44; d&#233;ficit asim&#233;trico- fases m&#225;s avanzadas d&#233;ficit bilateral sim&#233;trico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Demencia vascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hipoperfusi&#243;n e hipometabolismo cortical&#44; subcortical y cerebeloso en focos m&#250;ltiples&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Demencia fronto-temporal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n c&#243;rtex frontal y temporal antero-medial- m&#225;s precoz y severo que parietal y temporal lateral- preservaci&#243;n de c&#243;rtex sensorio-motor y visual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Demencia asociada a enf&#46; Parkinson&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Similar a EA pero m&#225;s preservado c&#243;rtex temporo-mesial y menos el visual-occipital&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Demencia cuerpos de Lewy&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Similar EA pero menos preservado occipital y cerebelo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Los radiotrazadores y la instrumentaci&#243;n difieren&#44; pero los principios de interpretaci&#243;n&#44; y los procesos neurobiol&#243;gicos subyacentes son similares</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Diferencias&#58;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;Peor resoluci&#243;n espacial de las im&#225;genes SPECT &#40;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41; comparadas con PET &#40;6-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;A veces&#44; en la enfermedad cerebrovascular&#44; hay p&#233;rdida del acoplamiento flujo-metab&#243;lico<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;En general&#44; la magnitud del hipometabolismo apreciado en PET es mayor que la de la hipoperfusi&#243;n valorada en SPECT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Resultados similares&#44; pero menos sensibilidad y exactitud diagn&#243;stica para la SPECT</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">La PET a&#241;ade un 15&#37; aproximadamente de exactitud diagn&#243;stica en la EA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">La mayor sensibilidad de la PET es especialmente relevante para identificar la presencia de la EA en sus inicios precoces &#40;deterioro cognitivo incipiente&#41; cuando la neurodegeneraci&#243;n es menor y se puede instaurar tratamiento</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#46; Radiotrazador de referencia con validaci&#243;n neuropatol&#243;gica&#46; Afinidad uni&#243;n &#946;A&#58; K<span class="elsevierStyleInf">i</span> 0&#44;87<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nmol&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#46; Cin&#233;tica de aclaramiento muy lenta&#47;Obtenci&#243;n de im&#225;genes a los 90&#8217;&#46; Patr&#243;n de captaci&#243;n similar a <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB con mayor retenci&#243;n en sustancia blanca&#46; Afinidad uni&#243;n &#946;A similar a <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB &#40;K<span class="elsevierStyleInf">i</span> 0&#44;74<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;38<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nmol&#47;L&#41;&#46; SUVR cortical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#58; AD&#58; 2&#44;37&#47;controles sanos&#58; 1&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#46; Cin&#233;tica de aclaramiento lenta&#47;obtenci&#243;n de im&#225;genes a los 90&#8217;&#46; Patr&#243;n de captaci&#243;n similar a <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB pero con menor intensidad de captaci&#243;n&#46; Afinidad uni&#243;n &#946;A &#60; a <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB &#40;K<span class="elsevierStyleInf">i</span> 2&#44;87<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nmol&#47;L&#41;&#46; SUVR cortical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;40</span>&#58; AD&#58; 2&#44;02-1&#44;93&#47;controles sanos&#58; 1&#44;29 -1&#44;29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#46; Cin&#233;tica de aclaramiento r&#225;pida&#47;obtenci&#243;n de im&#225;genes a los 50&#8217;&#46; Afinidad uni&#243;n &#946;A &#60;&#60; a <span class="elsevierStyleSup">11</span>C-PIB &#40;K<span class="elsevierStyleInf">i</span> 2&#44;22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nmol&#47;L&#41;&#46; SUVR cortical<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#58; AD&#58; 1&#44;67&#47;Controles sanos&#58; 1&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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