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Inicio Revista Colombiana de Cardiología Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico
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Vol. 23. Núm. 5.
Páginas 443-452 (Septiembre - Octubre 2016)
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Vol. 23. Núm. 5.
Páginas 443-452 (Septiembre - Octubre 2016)
Cardiología pediátrica - Revisión de temas
DOI: 10.1016/j.rccar.2016.05.008
Open Access
Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico
22q11 deletion syndrome: embryology and diagnostic algorithm
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Julián Ramírez-Cheynea,b, José Vicente Forero-Foreroa,
Autor para correspondencia
jose.forero@correounivalle.edu.co

Autor para correspondencia.
, Laura Yuriko González-Teshimaa, Antonio Madridc, Wilmar Saldarriagaa,b
a Grupo de Malformaciones Congénitas y Perinatales, Genética y Dismorfología de la Universidad del Valle y el Hospital Universitario del Valle (MACOS), Cali, Valle, Colombia
b Departamento de Morfología, Universidad del Valle, Cali, Colombia
c Departamento de Pediatría, Universidad del Valle, Cali, Colombia
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Tabla 1. Características fenotípicas craneofaciales en SD22q11.2 (1,3,4, 6–11)
Tabla 2. Características fenotípicas no craneofaciales en SD22q11.2 (1,10,12–15,29)
Tabla 3. Clasificación de los defectos relacionados con la cresta neural cardiaca (CNC) (32,39–42,44,46,47,49,50,58)
Tabla 4. Fenotipo por ablación de la cresta neural cardiaca vs. fenotipo por SD22q11.2 (1,32,36,57–60)
Tabla 5. Fenotipos de alta probabilidad para SD22q11.2 (11,12)
Tabla 6. Riesgo de deleción en 22q en situaciones clínicas específicas
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Resumen

El síndrome de deleción 22q11 consiste en una agrupación variable de características fenotípicas secundarias a la pérdida del material genético localizado en la banda 22q11.2. El espectro de deleción del 22q11 abarca varios síndromes, antes considerados independientes pero hoy relacionados con la misma etiología, con anomalías superpuestas incluyendo el síndrome de DiGeorge y el síndrome velocardiofacial, entre otros. Se trata de un síndrome pleiotrópico incluyendo: alteraciones en los sistemas cardiaco e inmunológico, dificultades en el aprendizaje y malformaciones del paladar entre las afecciones más comunes.

Se hizo una revisión de: la base embriológica de las malformaciones congénitas cardiacas, la epidemiología, la genética, la fisiopatología y los aspectos clínicos en el manejo de esta enfermedad. Dado que esta enfermedad rara es potencialmente una causa importante pero ignorada de morbimortalidad en Colombia, se propone también una estrategia para su búsqueda activa y se discuten aspectos relacionados con su diagnóstico.

Palabras clave:
Genética
Genotipo 22q11del
Defectos cardiacos congénitos
Abstract

The 22q11 deletion syndrome is characterized by a variable group of phenotypic features secondary to the loss of genetic material located on the band 22q11.2. Its spectrum covers multiple syndromes, previously considered independent but nowadays related to the same etiology with overlapping anomalies, including DiGeorge and velocardiofacial syndromes. It presents alterations in the immune and cardiac systems, neurodevelopment and palatal defects amongst the most common problems.

This article is a review of the embryologic basis for the congenital heart defects, epidemiology, genetics, pathophysiology and clinical aspects of this disease. This is a rare disease but is a potentially underdiagnosed cause of morbidity and mortality in Colombia, for which a strategy for its active search is also proposed and diagnostic aspects are discussed.

Keywords:
Genetics
22q11del genotype
Congenital heart defects
Texto completo
Introducción

El síndrome de deleción 22q11 consiste en una agrupación variable de características fenotípicas (ver tabla 1, tabla 2 y fig. 1), inicialmente consideradas como síndromes independientes, que tras la identificación de su origen en la microdeleción de la denominada región crítica SDG (22q11.2), se conocen como síndrome de deleción de la banda 22q11.2 (SD22q11.2)1,2.

Tabla 1.

Características fenotípicas craneofaciales en SD22q11.2 (1,3,4, 6–11)

Categoría  Características 
CranealesMicrocefalia 
Craneosinostosis 
Retrognatia o micrognatia 
FaciesCara alargada 
Asimetría facial con el llanto 
OcularesHipertelorismo 
Fisuras palpebrales cortas 
Ptosis palpebral 
Estrabismo 
Ambliopía 
Embriotoxon posterior 
Vasos retinales tortuosos 
Vitreorretinopatía exudativa familiar 
Esclerocórnea 
Nasales  Puente nasal alto y ancho 
OralesFiltrum corto 
Comisuras labiales inclinadas hacia abajo 
Dientes pequeños 
Hipodesarrollo de la cúspide lingual en los primeros premolares mandibulares 
Opacidad del esmalte 
OídosOrejas de baja implantación y malformadas 
Otitis media recurrente 
Hipoacusia conductiva o neurosensorial 
Anomalías palatinasPaladar hendido 
Úvula bífida 
Paladar hendido submucoso produce voz hipernasal e incompetencia velofaríngea 
Labio y paladar hendidos (Extremadamente raro) 
Dificultades en la alimentaciónPobre succión 
Regurgitación nasal 
Alteración de la deglución 
Cerebrales estructuralesPolimicrogiria 
Fisura de Silvio agrandada 
Tabla 2.

Características fenotípicas no craneofaciales en SD22q11.2 (1,10,12–15,29)

Categoría  Cracterísticas     
FENOTIPO FÍSICOCardiopatíasTetralogía de Fallot  Coartación de la aorta 
Tronco arterioso  Comunicación interauricular (CIA) 
Arco aórtico interrumpido  Estenosis pulmonar 
Comunicación interventricular (CIV)  Corazón izquierdo hipoplásico 
CIV+atresia pulmonar  Ductus arterioso persistente (DAP) 
Otros defectos conotruncales
Endocrinológicas  Hipoparatiroidismo que causa tetanías neonatales, convulsiones y nefrocalcinosis  Deficiencia de la hormona de crecimiento con consecuente talla baja 
Alteraciones inmunológicasDisfunción de Linfocitos B (LsB)  Enfermedades autoinmunes (AI) 
Disfunción de Linfocitos T (LsT)  Laringomalacia 
Sistema respiratorioFístula traqueo-esofágica  Traqueomalacia 
Tráquea corta con disminución anillos  Broncomalacia 
Cartílago tiroídeo anormal  Membrana glótica anterior congénita 
GastrointestinalAtresia esofágica  Malrotación intestinal (MRI) 
Estenosis/Atresia anal   
Renal y GenitourinariasDuplicaciones renales  Agenesia renal 
Displasia renal multiquística  Testículos no descendidos 
Hidronefrosis  Hipospadias 
EsqueléticasEscoliosis  Polidactilia 
Ectrodactilia  Dedos largos y cónicos 
Dermatológicas  Rash cutáneo   
MalignidadesHepatoblastomas  Tumor de Wilms 
Carcinoma de células renales   
Cognitivas, psiquiátricas y comportamentalesRetraso del desarrollo psicomotor  Déficit de atención e hiperactividad 
Trastorno de ansiedad  Desórdenes afectivos 
Desórdenes del espectro autista  Esquizofrenia 
Trastorno esquizoafectivo   
Figura 1.

Fenotipo craneofacial del SD22q11.2. En el panel A se señalan las fascies características del síndrome relacionadas también en la tabla 1. En el panel B se diagraman las variantes de las anomalías palatinas en orden de compromiso de los componentes mucoso y óseo. Como grupo, las alteraciones palatinas están muy relacionadas con el síndrome, 64% de las personas con anomalías palatinas tienen SD22q11.2 y el 69% de los pacientes con SD22q11.2 tienen anomalías palatinas. Es muy raro que se presente, en este síndrome, el paladar y labio hendido.

(0,38MB).

No obstante, las características craneofaciales pueden estar ausentes o ser muy sutiles en afectados no caucásicos e infantes caucásicos menores de 10 años de edad2,3. De manera que la probabilidad de hacer un diagnóstico temprano de esta patología dependerá del conocimiento que el clínico tenga sobre las características fenotípicas no craneofaciales (ver tabla 2) que también hacen parte del síndrome1,2.

Dentro de la región crítica de deleción del síndrome de DiGeorge se encuentran varios genes, entre ellos el TBX1 (T-box 1) ha sido identificado como el mayor contribuyente al fenotipo2. Existen, sin embargo, otras causas etiológicas poco frecuentes entre las cuales se encuentran mutaciones puntuales en los genes TBX1 o en CHD7 (Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 7) y pacientes con exposición prenatal a isotretinoina o glicemia elevada1.

La prevalencia de SD22q11.2 se ha calculado de 1 en 5.950 en la población general; 1 en 6.000 en caucásicos, afrodescendientes y asiáticos; y hasta 1 en 3.800 en hispanos. Además, 1 de cada 8 tetralogías de Fallot corresponden a esta deleción4. No obstante, la prevalencia de esta alteración difiere en gran medida entre diferentes estudios poblacionales1, razón por la cual se debe hacer un estudio independiente en cada región o entidad de salud.

El objetivo de esta publicación es realizar una revisión literaria de las bases embriológicas de las malformaciones cardiacas más comunes dentro de esta entidad sindromática, así como de los aspectos epidemiológicos, genéticos y clínicos importantes dentro del manejo de pacientes con esta patología.

Metodología

Se realizó una revisión de la literatura en inglés y español publicada en la base de datos Pubmed utilizando los siguientes términos MESH (“Genetics”, “DiGeorge Syndrome” y “22q11 Deletion Syndrome”) usando diferentes combinaciones y conectores. Se limitó la búsqueda a artículos originales en humanos y otros animales (“humans” or “animals”), revisiones literarias o sistemáticas y guías de práctica clínica, con fecha de publicación entre el año de 1980 y el 23 de febrero de 2016. Además, se incluyeron por su pertinencia y relevancia artículos encontrados en las bases de datos ScienceDirect, y SciELO. Se realizó un análisis excluyendo los artículos cuya metodología no era adecuada y se extrajo la información de los artículos elegidos a través de la producción de matrices para el manejo de la información.

Fisiopatología: genética y bases embriológicas

La cresta neural (CN) es una población celular multipotente originada en el tubo neural dorsal. Las células de la cresta neural (CCN) sufren una delaminación y migran para formar una larga lista de derivados. Algunas se convierten en células de Schwann en el sistema nervioso periférico, otras en los melanocitos, y las más craneales forman el ectomesénquima precursor de los tejidos duros y blandos de la cabeza y el cuello (hueso, dientes, parénquima y estroma de timo, paratiroides y tiroides)5. No obstante, mientras se realizaba la ablación de una porción de la CN para el estudio de la inervación parasimpática del corazón, se obtuvieron embriones sin septación aórtico-pulmonar, lo cual condujo a postular la existencia de una porción de la CN cuyas células tenían como destino final el tracto de salida del corazón, y se denominó a esta porción “cresta neural cardiaca” (CNC)6.

Posteriormente, se realizaron estudios en el ratón, usando métodos transgénicos, para marcaje genético de las CCN. Los arcos faríngeos 3, 4 y 6, que son los más caudales, contienen arterias que forman los arcos aórticos 3, 4 y 6, los cuales al remodelarse forman las grandes arterias, la arteria carótida común, el arco aórtico definitivo y el ductus arterioso7–9. La CNC se ha ubicado desde el nivel de las placodas óticas hasta el nivel del somita 3, pues a través del modelo de ablación de la CNC en el pollo, estudios retrovirales en el pollo y experimentos de la línea Cre en el ratón, se ha establecido que estas CCN se desplazan ventralmente para hacer una pausa en la cresta circunfaríngea, y luego se abren camino entre el ectodermo y el endodermo de los arcos faríngeos 3, 4 y 6, hasta llegar al tracto de salida del corazón10. Llegan a los cojines endocárdicos del tracto de salida del corazón, quienes realizan la septación aórtico-pulmonar formando la aorta y el tronco pulmonar11,12. Estos cojines han sido descritos como crestas dispuestas en espiral, que protruyen por miocardialización (invasión por miocardiocitos), y que están formadas a partir de tres poblaciones celulares mesenquimáticas diferentes.

La porción conal proximal de los cojines endocárdicos, que al protruir da origen a la masa de las valvas semilunares, se forma a partir de células endocárdicas locales que, inducidas por el miocardio conal, sufren una transformación epitelio-mesenquimática. Mientras esta masa va protruyendo, van sufriendo un remodelamiento, para dar origen a las válvulas semilunares (3 cúspides). Se han encontrado CCN en los ápices de las cúspides de válvulas en estadios temprano de su desarrollo en el ratón y el pollo12,13, pero no en las válvulas maduras del ratón8, por lo cual se plantea que las células de la CNC son reemplazadas por células mesenquimáticas (que antes eran endocárdicas)10. En el ratón, las células de la CNC tienen un papel en el establecimiento de la arquitectura valvular adecuada, posibilitando el remodelamiento valvular tardío y la apoptosis mesenquimática14.

La porción conal distal de los cojines, que al protruir ayuda a formar la parte proximal del septo aórtico-pulmonar, se forma a partir de las células mesenquimáticas provenientes de los arcos faríngeos y por las células de la CNC (sobre todo en los ratones).

La porción truncal de los cojines endocárdicos, que es la más distal, tiene forma de U invertida; ayuda a formar la parte distal del septo aórtico pulmonar en un sentido de distal a proximal, ya que sus prolongaciones protruyen de distal a proximal; y se forma a partir de células de la CNC11,15,16.

La septación aórtico-pulmonar definitiva implica que haya una desaparición del endocardio que reviste los cojines endocárdicos, que permita una mezcla de mesénquima y miocardio entre los cojines opuestos, y por tanto, su afrontamiento. Se ha propuesto un papel activo de las células de la CNC en este proceso de fusión, pues se ha encontrado la presencia de estas células en el subendocardio de la porción proximal del septo, formando una especie de costura en el septo postfusión11,12.

Se ha observado que no todas las células de la CNC llegan hasta el tracto de salida del corazón, sino que algunas se quedan en la región de los arcos aórticos, ya que si bien no son necesarias para la formación de estos arcos, sí lo son para su remodelación17; otras se quedan a ese nivel para formar el músculo liso de las arterias de los arcos18, y otras contribuyen a la formación del tracto de entrada del corazón (cerca al sistema conducente). Se sabe que las CCN proveen la totalidad de la inervación parasimpática cardiaca6, y que son los miocardiocitos los que se especializan para formar el sistema conducente cardiaco19. Hay discusión sobre si algunas de las CCN ayudan a conformar el sistema conducente cardiaco, pues aunque se han encontrado CCN en el tracto de entrada cerca del sistema conducente en los embriones del pollo y del ratón20,21, se han encontrado células negativas para Mesp-1 en el sistema His-Purkinje22; y se han encontrado CCN en el sistema conducente central13. Así que algunos consideran que no hay evidencia suficiente19. En lo que sí hay acuerdo es en que las CCN tienen un papel en el desarrollo adecuado del sistema conducente, pues en los pollos con ablación de la CNC se produce un retardo en la maduración de la función del sistema conducente13,20,21,23; y la deleción de Hf1b en la CCN produce una disfunción del receptor de neurotropina trKC y consecuentemente una disfunción de la conducción atrial y atrioventricular24. De acuerdo a los hallazgos de todos estos estudios en modelos animales, los defectos relacionados con la CNC podrían clasificarse en dos grandes grupos: el de los causados por ausencia de la contribución estructural directa de las células de la CNC, y el de los causados por alteración de la señalización y/o interacción tisular secundaria a la ausencia de las células de la CNC (ver tabla 3).

Tabla 3.

Clasificación de los defectos relacionados con la cresta neural cardiaca (CNC) (32,39–42,44,46,47,49,50,58)

Defectos relacionados con CNC
Ausencia de la contribución estructural directa de las células de la CNC  Alteración de la señalización y/o interacción tisular secundaria a la ausencia de las células de la CNC 
Defectos del septo del conontronco  Defectos de la arquitectura de las válvulas semilunares 
Defectos del músculo liso de las arterias persistentes de los arcos aórticos (que formarán grandes arterias)  Defectos del sistema conducente cardiaco 
Defectos del parénquima y estroma de timo, paratiroides y tiroides  Defectos del patrón adecuado de los derivados de los arcos aórtico 3, 4 y 6 
Defectos de la inervación parasimpática cardiaca  Defectos del alineamiento ventrículo-arterial 

Existe una población celular que contribuye a la formación del tracto de entrada y del tracto de salida cardiacos, ubicada en la faringe caudal ventral justo detrás de la unión del tracto de salida a la faringe, a la cual se le ha denominado “segundo campo cardiaco”25. La disfunción de estas células se asocia a defectos de mal alineamiento ventrículo-arterial. En embriones con ablación de la CNC, se observó que los tractos de salida no septados tenían también dextroposición, y que había una proliferación celular aumentada en el campo cardiaco secundario, lo cual llevó a plantear que la proliferación adecuada de estas células permite un alargamiento del tracto de salida y secundariamente un correcto alineamiento VA. Además, para el desarrollo normal del campo cardiaco secundario se necesita la presencia de células de la CNC26, pues estas ejercen una regulación de la actividad secretora en la faringe, modulando la expresión de FGF8 y por tanto la acción sobre su receptor, y esto a su vez permite mayor diferenciación y supervivencia celular. El manejo de modelos con deficiencia de la CCN con un bloqueador del receptor FGFR1, SU5402, Ac anti-FGF8 lleva a un rescate del plegamiento, alineamiento del tracto de salida y la función miocárdica; pero no del tronco arterioso10,27. Es decir, persiste la anomalía producida por la falta estructural de la CCN y se rescata la señalización.

El fenotipo de los embriones con ablación de la CNC incluye las malformaciones cardiacas mencionadas y alteraciones de las glándulas del cuello6,17,28–30. Como se ve, varias de las características fenotípicas de los embriones con ablación de la CNC se traslapan con las de los pacientes con SD22q11.2 (ver tabla 4).

Tabla 4.

Fenotipo por ablación de la cresta neural cardiaca vs. fenotipo por SD22q11.2 (1,32,36,57–60)

Hallazgos fenotípicos en la ablación de la CNCPresencia en fenotipo por SD22q11.2
Anomalía  Frecuencia (%) 
Septación defectuosa del tracto de salida: tronco arterioso persistente.  90%  Sí 
Patrón anormal de las arterias de los arcos aórticos y las grandes arterias: aorta interrumpida, arco aórtico doble.  100%  Sí 
Plegamiento anormal del tubo cardiaco y mal alineamiento del polo arterial: ventrículo derecho de doble salida.  10%  Sí 
Comunicación interventricular  ¿?  Sí 
Disfunción miocárdica: reducción de acoplamiento excitación-contracción, contractilidad y corriente tipo L de Ca +2  100%  ¿? 
Estenosis infundibular y de la válvula pulmonar (visto en el modelo murino PuDTK:Wnt1-Cre, pero no en el pollo)  ¿?  ¿? 
Alteraciones de las glándulas del cuello: hipoplasia/aplasia de timo tiroides paratiroides  100%  Sí 

Se sabe que la región cromosómica 22q11 está flanqueada por secuencias de ADN repetitivo, las cuales pueden llevar a entrecruzamiento no alélico durante la meiosis (espermatogénesis u ovogénesis), y por tanto, a microdeleciones. La deleción más común se encuentra en el 85% de los pacientes con SD22q11.2, tiene un tamaño de 3 millones de pares de bases y comprende aproximadamente 40 genes entre los cuales se encuentran el TBX1 (aparentemente el más correlacionado con el fenotipo), el HIRA y el UFD1L2,31.

Aspectos clínicos

Las características fenotípicas que se han descrito en pacientes con SD22q11.2 son diversas, aquí se han clasificado en dos grandes grupos: características craneofaciales y no craneofaciales (ver fig. 2 y tablas 1 y 2)2,3,31–39.

Figura 2.

Clasificación de las características clínicas del SD22q11.2.

(0,05MB).
Características craneofaciales

Dentro de las características fenotípicas craneofaciales (ver fig. 1), encontramos varias posibilidades3,31–38. De estas es pertinente resaltar las anomalías palatinas, presentes en el 69% de los pacientes con SD22q11.2 y las cuales presentan una gran variabilidad clínica31,38. Los pacientes con esta alteración genética pueden presentar paladar hendido, úvula bífida, paladar hendido submucoso con incompetencia velofaríngea y voz hipernasal, y rara vez labio y paladar hendido (ver fig. 1B)3,31,35,38.

Al respecto, un 36% de los pacientes presentan dificultades en la alimentación debido a la pobre succión y regurgitación nasal secundaria a incompetencia velofaríngea, que suele mejorar al año de vida; y/o alteración de la deglución, con defectos en las fases orofaríngea y cricofaríngea2,31.

Sistema cardiaco

Podemos encontrar cardiopatías en 74-80% de los pacientes con SD22q11.22,39,31,37,40–43. Entre las identificadas, algunas suelen diagnosticarse en la infancia: tetralogía de Fallot, tronco arterioso, arco aórtico interrumpido; otras suelen diagnosticarse después de los 2 años: comunicación interventricular (CIV), atresia pulmonar con CIV, otros defectos conotruncales; y otras se han reportado solo ocasionalmente: anillo vascular, trasposición de grandes arterias con CIV, coartación de la aorta, comunicación interauricular, estenosis pulmonar, corazón izquierdo hipoplásico, ductus arterioso persistente31,44. Por ello se recomienda la realización de un electrocardiograma y un ecocardiograma a todo paciente diagnosticado con la deleción si no se ha hecho antes y valoración con cardiología pediátrica para la corrección de la anomalía si alguna malformación es evidente2.

Sistema inmunológico

También podemos encontrar alteraciones inmunológicas en el 77% de los pacientes secundarias a hipoplasia/aplasia del timo31,45. Este hallazgo tiene su mayor relevancia entre los 3 y los 6 meses de edad, cuando los pacientes empiezan a presentar infecciones por microorganismos típicamente asociados a deficiencia de linfocitos T (LsT) como: hongos, Pneumocystis (carinii) jiroveci, e infecciones virales diseminadas46,47. Teniendo como criterio la respuesta proliferativa de LsT a mitógenos, se ha sugerido una clasificación del fenotipo inmunológico (ver fig. 3)48,49. Así, si la respuesta es baja o normal, los afectados pueden clasificarse como pacientes con SD22q11.2 parcial y sus parámetros inmunológicos pueden mejorar con el tiempo; si la respuesta es nula, los afectados pueden clasificarse como pacientes con SD22q11.2 completo con niveles muy bajos de LsT en sangre periférica48,49.

Figura 3.

Clasificación del fenotipo inmunológico en el SD22q11.2.

(0,1MB).

También se han descrito pacientes con hallazgos que reflejan disfunción de linfocitos B (LsB), como hipogamaglobulinemia o deficiencia selectiva de Acs (IgA), secundaria probablemente a deficiencia de LsT ayudadores2,50. Además, se ha encontrado una prevalencia aumentada de enfermedades autoinmunes (AI) como la artritis reumatoidea (AR) juvenil, púrpura trombocitopénica idiopática51,52, citopenias (Síndrome de Evans)53, uveítis AI54 y eczema severo55. Se recomienda al momento del diagnóstico un estudio del perfil inmunológico mediante conteo diferencial de leucocitos, cuantificación de las inmunoglobulinas G, A y M2. Sólo 1% de los pacientes SD22q11 no tienen linfocitos T requiriendo valoración para el transplante de Timo y profilaxis contra micosis y pneumocystis junto con la terapia de reemplazo con inmunoglobulinas2.

Hipocalcemia

El hipoparatiroidismo es otra de las características fenotípicas no craneofaciales cuya consecuencia más notable es la hipocalcemia, con tetanías y convulsiones neonatales, y la nefrocalcinosis37. Igualmente, la hipocalcemia se presenta en 17-60% de los pacientes con SD22q11.2, no obstante, el 50% de los afectados no requieren suplementación al año de edad31,44. Se sabe que aunque tengan niveles de calcio y hormona paratiroidea normales, en los pacientes con SD22q11.2 usualmente la reserva secretora de esta hormona está disminuida56.

Fenotipos de alta probabilidad e indicaciones para buscar la deleción

El fenotipo de alta probabilidad varía ligeramente a medida que el paciente avanza en su ciclo vital (ver tabla 5)31,38. Se han establecido fenotipos puntuales como indicaciones para buscar la deleción, definidos mediante la facilidad de su hallazgo en cada etapa del ciclo vital56. En la etapa neonatal comúnmente se presentan: las cardiopatías conotruncales, el paladar hendido y la hipocalcemia. Por el contrario durante la niñez temprana es común la deficiencia inmune severa. Los pacientes con SD22q11.2 pueden presentar a cualquier edad 2 o más de las siguientes: las cardiopatías conotruncales, los defectos palatinos, la voz hipernasal, el reflujo nasofaríngeo, la discapacidad del aprendizaje/RDSM, los problemas psiquiátricos/comportamentales, la inmunodeficiencia, la hipocalcemia y las facies típicas31,38.

Tabla 5.

Fenotipos de alta probabilidad para SD22q11.2 (11,12)

Característica clínica  Frecuencia en pacientes con SD22q11.2 (%)  Importancia en etapa neonatal  Importancia en el 1° año de vida  Importancia en el 2° y 3° años de vida  Importancia en la etapa escolar 
Dificultad del aprendizaje/retraso del desarrollo  70-90    ++ 
Cardiopatía  74-80 
Inmunodeficiencia  77  ++ 
Anomalía palatina  69 
Hipocalcemia  17-60  ++     
Dificultad para la alimentación  36     

Igualmente, se ha calculado qué proporción de pacientes con ciertas anomalías específicas tienen deleción en 22q, haciéndose recomendaciones sobre si se debe o no buscar la deleción ante la presencia de dichas anomalías (ver tabla 6)31,56.

Tabla 6.

Riesgo de deleción en 22q en situaciones clínicas específicas

Anomalía  Qué proporción son SD22q11.2? (%)  Buscar SD22q11.2? 
Cardiopatía conotruncal aislada  20-30  Sí 
Hipocalcemia neonatal  74  Sí 
Arco aórtico interrumpido  50-60  Sí 
Insuficiencia velofaríngea  64  Sí 
Cualquier cardiopatía detectada tardíamente  No 
Esquizofrenia  0-6  No 
Diagnóstico

Ante la variabilidad genética de un fenotipo sugestivo de SD22q11.2, la hibridación genómica comparativa con microarreglos (CGH por el inglés: comparative genomic hybridization array) es la prueba más apropiada, pues además, de detectar deleciones en 22q11.2, es capaz de detectar otras deleciones/duplicaciones, tanto grandes como submicroscópicas, y además, aunque por el momento no se ha demostrado ninguna correlación clínica de acuerdo al tamaño de la deleción, el CGH provee información detallada sobre los puntos de corte57,58.

Si el CGH no es costeable, o no está disponible, la primera opción es solicitar un FISH para 22q11.2 con un cariotipo (ver fig. 4)2,31,59, una segunda opción es solicitar el cariotipo y el Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA), pues parece que esta última prueba es equivalente al FISH, y puede realizarse en ADN extraído de gotas de sangre de papel filtro2,31,59.

Figura 4.

Algoritmo para la sospecha y confirmación diagnóstica de SD22q11.2.

(0,17MB).
Reflexión de los autores

  • -

    El SD22q11.2 tiene una incidencia de 1/2000–1/4000, pero se considera que dos grandes problemas son: el subdiagnóstico y el diagnóstico tardío.

  • -

    El SD22q11.2 es una causa frecuente de paladar hendido asociado a cardiopatía.

  • -

    Entre los pacientes con SD22q11.2, los que tienen mayor probabilidad de diagnóstico neonatal son los que tienen cardiopatías severas e hipocalcemia.

  • -

    Se han establecido fenotipos muy puntuales de cada etapa del ciclo vital como indicaciones para buscar la deleción: “cardiopatía conotruncal+paladar hendido”, “hipocalcemia+paladar hendido”, “deficiencia inmune severa”, etcétera.

  • -

    Todo paciente con cualquiera de las siguientes anomalías debería ser evaluado para deleción en 22q11.2:

    • Cardiopatía conotruncal aislada.

    • Hipocalcemia neonatal.

    • Arco aórtico interrumpido.

    • Insuficiencia velofaríngea.

      • -

        Varias de las características fenotípicas de los embriones con ablación de la CNC se traslapan con las de los pacientes con SD22q11.2.

      • -

        Si el CGH no es costeable, o no está disponible, las opciones son solicitar un FISH para 22q11.2 con un cariotipo, o solicitar MLPA y cariotipo.

      • -

        Existen guías de manejo para SD22q11.2, que son el producto de consensos internacionales.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
[1]
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