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Vol. 24. Núm. S1.
SUPLEMENTO ESTADO DEL ARTE DE LA HIPERTENSION PULMONAR Y EL CATETERISMO CARDIACO DERECHO
Páginas 75-79 (Septiembre 2017)
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Vol. 24. Núm. S1.
SUPLEMENTO ESTADO DEL ARTE DE LA HIPERTENSION PULMONAR Y EL CATETERISMO CARDIACO DERECHO
Páginas 75-79 (Septiembre 2017)
Artículo Especial
DOI: 10.1016/j.rccar.2017.08.010
Open Access
Nuevas intervenciones en hipertensión arterial pulmonar
New interventions in pulmonary arterial hypertension
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Juan Esteban Gómez Mesa
Programa de falla cardiaca y trasplante, Fundación Valle del Lili. Cali, Colombia
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Tablas (5)
Tabla 1. Disfunción endotelial
Tabla 2. Hiperplasia de músculo liso
Tabla 3. Inflamación y alteración inmune
Tabla 4. Hipertensión arterial pulmonar1,4–9
Tabla 5. Hipertensión pulmonar tipos II, III, IV Y V2,8,9
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Resumen

El manejo farmacológico de la hipertensión arterial pulmonar se basa en agentes que actúan en tres vías principales: endotelina 1, prostaglandina I2 y óxido nítrico. La mayoría de estudios clínicos para aprobación de medicamentos desarrollados para tratar esta condición, han sido cortos y enfocados en el cambio en la caminata de 6 minutos. Al tener en cuenta que las diferentes formas de hipertensión arterial pulmonar tienen como denominador común para las alteraciones moleculares y celulares el entrecruzamiento celular con la pared vascular asociado a procesos inflamatorios e inmunes inapropiados, disbalance entre la síntesis y degradación de matriz extracelular, alteraciones genéticas (gen BMPR2 en hipertensión arterial pulmonar hereditaria) y epigenéticas, se requiere un mejor entendimiento de la fisiopatología de la enfermedad, lo cual permitirá desarrollar nuevos tratamientos o intervenciones en estos pacientes en cada uno de estos niveles.

Palabras clave:
Hipertensión arterial pulmonar
Epigenéticos
Endotelina 1
Prostaglandina sintética
Óxido nítrico
Abstract

The pharmacological management of pulmonary arterial hypertension is based on drugs that act on three main pathways: endothelin 1, prostaglandin I2, and nitric oxide. The majority of clinical studies for the approval of drugs developed to treat this condition have been short and focused on changes in the 6-minute walk test. On taking into account that the different forms of pulmonary arterial hypertension have cell cross-over with the vascular wall as a common denominator for the molecular and cellular changes associated with inappropriate inflammatory and immune processes, imbalance between synthesis and extracellular matrix degradation, genetic (BMPR2 gene in hereditary pulmonary arterial hypertension) and epigenetic alterations, a better understanding of the pathophysiology of the disease is required, which will help in the development of new treatments or interventions in these patients in each one of these levels.

Keywords:
Pulmonary hypertension
Epigenetic factors
Endothelin 1
Syntethic prostaglandin
Nitric oxide
Texto completo
Introducción

Los tratamientos farmacológicos específicos aprobados para pacientes con hipertensión arterial pulmonar incluyen agentes que tienen efectos vasoactivos y de modulación en tres vías principales: endotelina 1 (ET-1), prostaglandina I2 (PGI-2) y óxido nítrico (ON)1.

Los medicamentos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, a excepción de macitentan y selexipag, fueron aprobados con base en estudios clínicos de corta duración (12-24 semanas), en donde se enfocaron principalmente en la capacidad de ejercicio evaluada mediante el cambio en la caminata de 6 minutos. La mayoría de estos estudios demostró un retraso en el tiempo a empeoramiento clínico (TAEC), que es un desenlace compuesto que incluye diferentes variables (deterioro de capacidad de ejercicio, hospitalización por hipertensión arterial pulmonar, necesidad de aumentar el tratamiento para hipertensión arterial pulmonar o desenlaces combinados)2.

Los estudios a largo plazo fundamentados en eventos o desenlaces desarrollados recientemente incluyen COMPASS-2, AMBITION, SERAPHIN y GRIPHON. Los dos primeros evaluaron estrategias de tratamiento con medicamentos aprobados y los otros dos evaluaron nuevos medicamentos2.

Sin embargo, estos tratamientos disponibles solo mejoran parcialmente los síntomas y la sobrevida de los pacientes, razón por la cual se requiere un mejor entendimiento de la fisiopatología de la enfermedad, lo cual permitirá desarrollar nuevos tratamientos o intervenciones en estos pacientes1.

Fisiopatología: nuevos aspectos

El remodelamiento reverso de la vasculatura pulmonar es el origen del aumento de la presión pulmonar en la hipertensión arterial pulmonar, lo cual conlleva deterioro funcional progresivo, a pesar del tratamiento farmacológico disponible1,2.

Aunque las diferentes formas de hipertensión arterial pulmonar podrían reflejar distintos mecanismos fisiopatológicos, la evidencia actual sugiere que un denominador común para las alteraciones moleculares y celulares es el entrecruzamiento celular con la pared vascular. El entrecruzamiento entre las células endoteliales disfuncionales y otros componentes de la pared vascular pulmonar, como células musculares lisas, miofibroblastos y células inmunes circulantes, representa una característica importante de la patogénesis de la hipertensión arterial pulmonar1.

Otras lesiones vasculares pulmonares que se dan en pacientes con hipertensión arterial pulmonar incluyen la muscularización anormal de arterias precapilares mediales y distales, la pérdida de arterias precapilares, el engrosamiento de la pared arteriolar pulmonar con lesiones laminares excéntricas o concéntricas, la formación neointimal, la necrosis fibrinoide y finalmente la formación de lesiones vasculares complejas o “lesiones plexiformes1.

Las bases moleculares y celulares de este remodelamiento vascular en pacientes con hipertensión arterial pulmonar se pueden clasificar según los mecanismos fisiopatológicos implicados1:

  • 1.

    Restauración del entrecruzamiento funcional celular entre células de la pared vascular: el endotelio pulmonar en la hipertensión arterial pulmonar es una fuente importante de mediadores claves para el remodelamiento vascular, tales como factores de crecimiento (FCF-2, serotonina, angiotensina), péptidos vasoactivos (ON, PGI-2, ET-1), citoquinas (IL-1, IL-6), quemoquinas (proteína quimioatrayente de monocitos) y adipoquinas (leptina). La sobreproducción endocrina de estos mediadores se asocia con aumento de la proliferación, sobrevida, migración y diferenciación celular vascular pulmonar.

  • 2.

    Corrección de procesos inflamatorios e inmunes inapropiados o alterados: los niveles circulantes de algunas citoquinas y quemoquinas se encuentran demasiado elevados y algunos se correlacionan con un peor curso clínico en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Desde el punto de vista histopatológico, las lesiones vasculares pulmonares en pacientes con hipertensión arterial pulmonar se caracterizan por diferentes grados de infiltrado inflamatorio perivascular compuesto por linfocitos T y B, macrófagos, células dendríticas y mastocitos.

  • 3.

    Restauración de un balance adecuado entre la síntesis y degradación de la matriz extracelular (MEC): los cambios cuantitativos y cualitativos en la MEC se asocian con un micromedio ambiente local aberrante en la pared vascular pulmonar remodelada en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, creando entonces un entorno pericelular/extracelular que predispone a la proliferación, sobrevida y migración celular. El remodelamiento alterado de MEC puede promover el remodelamiento vascular pulmonar local de tres formas:

    • a.

      Generación de fragmentos de MEC que modulan directamente la proliferación, migración y activación de proteasas.

    • b.

      Liberación excesiva de factores de crecimiento y de varias moléculas incorporadas a la MEC.

    • c.

      Exposición de sitios funcionalmente importantes a nivel de colágeno, laminina, elastina o fibronectina.

  • 4.

    Restitución homeostática del sistema de señalización BMPRII/KCNK3: la mutación del gen BMPR2 es el principal factor de riesgo para hipertensión arterial pulmonar hereditaria. La mutación del gen KCNK3 también se ha relacionado con hipertensión arterial pulmonar hereditaria. Las mutaciones a lo largo del gen BMPR2 (a excepción del exón 13) se presentan como defectos de duplicación, deleción, duplicación y mutaciones missense y nonsense. De otro lado, todas las mutaciones identificadas en el gen KCNK3 corresponden a missense.

Mecanismos epigenéticos

La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad compleja, con múltiples etiologías, y es mediada por una interacción de fenómenos genéticos, factores ambientales patológicos y cambios epigenéticos, lo cual explica la gran variabilidad en la susceptibilidad. Los fenómenos genéticos y los factores ambientales han sido ampliamente estudiados, mientras que los mecanismos epigenéticos, que hacen referencia a todos los cambios adquiridos en la expresión genética y que no se relacionan con cambios en la secuencia basal de ADN, son objeto de investigación en la actualidad. Los tres principales tipos de regulación epigenética son: 1) Metilación de ADN, 2) Modificación de histonas y 3) Micro ARN (MiARN)3.

Dentro de las posibles alteraciones epigenéticas de los genes relacionados con hipertensión arterial pulmonar se incluyen3:

  • BMPR1

  • BMPR2

  • Endoglina: correceptor de señalización de BMP/ TGF-B

  • SMADs: mediador principal de señalización de BMP

  • Caveolina 1

  • KNCK3: subfamilia de canal de potasio miembro K 3. tablas 1-3.

    Tabla 1.

    Disfunción endotelial

    Vasoconstricción sostenida 
    Disminución de óxido nítrico 
    Disminución de prostaglandina I2 
    Aumento de endotelina-1 
    Aumento de serotonina (5-HT) 
    Aumento de angiotensina II 
    Hiperproliferación 
    Aumento de factores externos de crecimiento 
    Factor de crecimiento de fibroblastos – 2 
    Factor de crecimiento derivado de plaquetas 
    Factor de crecimiento epidérmico 
    Disminución de proteínas proapoptóticas 
    Célula mieloide -1 con secuencia de leucemia (Mcl-1) 
    Células B linfoma – 2 (Bcl2) 
    Célula mieloide -1 con secuencia de leucemia (Mcl-1) 
    Hipercoagulación 
    Aumento de factor Von Willebrand 
    Aumento de trombomodulina 
    Aumento de selectina P 
    Aumento de tromboxano A2 
    Tabla 2.

    Hiperplasia de músculo liso

    Hiperproliferación y resistencia a la apoptosis 
    Aumento de factores de crecimiento exógenos 
    Factor de crecimiento de fibroblastos – 2 
    Factor de crecimiento derivado de plaquetas 
    Factor de crecimiento epidérmico 
    Disminución de la vía BMPR2 
    Aumento de proteínas antiapoptóticas 
    Aumento de migración 
    Hiperpolarización 
    Disminución de canales de potasio sensibles al ácido relacionado con TWIK TASK-1 
    Disminución de canales de potasio mediados por voltaje 
    Aumento de receptor potencial transitorio 1 y 6 (TRPC1 y TRPC6) 
    Aumento de receptores sensibilizantes de Ca (CaSr) 
    Alteración de la energética celular 
    Fragmentación mitocondrial e hiperpolarización en células musculares lisas 
    Cambio glicolítico 
    Tabla 3.

    Inflamación y alteración inmune

    Inflamación sostenida 
    Aumento de citoquinas y quemoquinas 
    Il-1B, Il-6, MCP-1, CCL5, IL-13, CX3CL1 
    Infiltración celular inmune 
    Macrófagos y monocitos 
    Células citotóxicas – Natural killer 
    Granulocitos 
    Mastocitos 
    Alteración inmune 
    Células dendríticas, linfocitos T y B, alteraciones celulares de linfocitos T - Natural killer 
    Autoinmunidad: balance alterado entre linfocitos T, presencia de autoanticuerpos 
    Neogénesis linfoide 

Potenciales intervenciones para prevenir o limitar el remodelamiento vascular pulmonar a través de mecanismos fisiopatológicos1

Nuevas opciones terapéuticas (tablas 4 y 5)

Tabla 4.

Hipertensión arterial pulmonar1,4–9

Medicamento  Mecanismo de acción  Identificación NCT  Fase clínica 
Vasodilatadores
Sapropterina DHC  Aumenta óxido nítrico  NCT00435331  Fase I 
ON inhalado  Aumenta óxido nítrico  NCT01457781  Fase II 
Jugo de remolacha  Aumenta óxido nítrico  NCT02000856  Fase I 
Apelina  Aumenta niveles de apelina  NCT01590108  Fase I 
Cardizem  Bloqueador canales de calcio  NCT01645826  Fase III 
Nitrito inhalado  Aumenta óxido nítrico  NCT01431313  Fase II 
Ranolazina  Inhibición corriente de sodio  NCT01757808  Fase III 
Metabolismo
Dicloroacetato  Inhibición piruvato DH Kinasa  NCT01083524  Fase I 
Anastrazol  Inhibidor de aromatasa  NCT01545336  Fase II 
Ferrinject  Corrige deficiencia de hierro  NCT01288651  Fase I 
Remodelamiento VD
Carvedilol  Síntesis ON, activación FIH  NCT01586156  Fase II 
    NCT02120339  Fase II 
Bisoprolol  Estimulación simpática  NCT01246037  Fase I/II 
Daño celular/ Disfunción endotelial
Coenzima Q  Antioxidante  NCT01148836  Sin dato 
Udenafil  Inhibidor fosfodiesterasa - 5  NCT02304198  Fase II/III 
Antiproliferativos
Sorafenib  Inhibidor receptor de proteasa  NCT00452218  Fase I 
Hidroxiurea  Disminuye nivel de CMOIc  NCT01950585  Fase 0 
Nilotinib  Inhibidor tirosin kinasa  NCT01179737  Fase II 
Imatinib  Inhibidor tirosin kinasa  NCT00477269  Fase II/III 
Fasudil  Inhibidor Rho Kinasa  NCT00498615  Fase III 
Antiinflamatorios
Rituximab  Restaura alteración células T  NCT01086540  Fase II 
Tocilizumab  Bloquea IL – 6  NCT02676947  Fase II 
Bardoxolona Metil  Supresión NrF2 y FN-KB  NCT02657356  Fase III 
Saquinavir  Inhibidor proteasa VIH  NCT02023450  Fase 0 
Ritonavir  Inhibidor proteasa VIH  NCT02023450  Fase 0 
TheraSorb Ig Flex  Inmunoabsorción  NCT01613287  Dispositivo 
Modulador BMPR2
Tacrolimus  Aumenta señal de BMPR2  NCT01647945  Fase I 
Otras intervenciones
Simvastatina  Efecto pleiotrópico  NCT00180713  Fase I/II 
Espironolactona  Inflamación  NCT01712620  Fase I/II 
Ubenimex  Inhibidor de aminopeptidasa B  NCT02664558  Fase II 
Benzbromarone  Inhibidor canal calcio activado  NCT02790450  Fase II 
Trimetazidina  Inhibir oxidación ácidos grasos  NCT02102672  Fase II 
CAPODA  Denervación arteria pulmonar  NCT02403908  Fase I 
PADN-PAH    NCT02284737  Fase I 
PADN-1 a 4    NCT02745106   
Acetazolamida  Inhibir anhidrasa carbónica  NCT02755259  Fase II/III 
Estudios suspendidos – Resultados negativos
Hidroxiurea  Vasodilatación  NCT01880866  Fase 0 
(-)-Epicatecina  Mejoría de función endotelial  NCT01880866  Fase I 
Estudios en modelos animales
Micofenolato mofetil, dexametasona, etanercept, ciclosporina, maraviroc

FIH: factor inducible de hipoxia. MOIc: células de médula ósea inmadura circulantes

Tabla 5.

Hipertensión pulmonar tipos II, III, IV Y V2,8,9

Medicamento  Acrónimo / Enfermedad  Identificación NCT  Fase clínica 
Hipertensión pulmonar tipoII(enfermedad cardíaca izquierda)       
Macitentan  MELODY – 1  NCT02070991  Fase II 
Vericiguat  SOCRATES-PRESERVED  NCT01951638  Fase II 
Sildenafil  HGP1207  NCT01913847  Fase III 
Macitentan  SOPRANO  NCT02554903  Fase II 
Denervación pulmonar  Ablación plexo ganglionar  NCT02374229  Fase I 
  PADN-5  NCT02220335  Sin dato 
Hipertensión pulmonar tipoIII(enfermedad pulmonar)       
Treprostinil  INCREASE-OL  NCT02633293  Fase II/III 
Hipertensión pulmonar tipoIV
Macitentan  MERIT-1  NCT02021292  Fase II 
Iloprost  Postembolic residual PH  NCT02238535  Fase II 
Denervación pulmonar  Uso de radiofrecuencia  NCT02745106  Fase II 
Hipertensión pulmonar tipoV
Tadalafil  Sarcoidosis  NCT01324999  Fase II/III 
Bosentan  Sarcoidosis  NCT00581607  Fase II/III 
Sildenafil  Talasemia  NCT00872170  Fase II/III 
Macitentan  Anemia células falciformes  NCT02651272  Fase I 
Intervenciones basadas en modulación epigenética3–5

  • Modulación de HDAC (histone deacetylase)

  • Inhibición de amplio espectro de HDAC: tricostatina A

  • Inhibición selectiva de HDAC clase II

  • Inhibidor de DNMT (DNA methyltransferase): azacitidina – 5

  • Inhibidor de MiARN: miravirsen, MRX34

Evaluación y consejería genética

Desde el descubrimiento de la asociación entre la hipertensión arterial pulmonar hereditaria y las mutaciones en el gen-2 del receptor de la proteína morfogénica del hueso (BMPR2) se ha avanzado mucho en la comprensión de las bases genéticas de la hipertensión arterial pulmonar. Recientemente se han descrito nuevas asociaciones entre ésta y mutaciones en otros genes, como caveolina – 1 y KCNK3. Estos avances han permitido el desarrollo de la tecnología genómica para personalizar el tratamiento especializado y mejorar las herramientas para predecir el desarrollo de la enfermedad en portadores susceptibles4.

El paciente con hipertensión arterial pulmonar deben ser evaluado con el objetivo de descartar formas hereditarias o familiares y considerar estudios genéticos en aquellos con un alto índice de sospecha. Así mismo, es pertinente tener en cuenta las implicaciones éticas y legales de la identificación de mutaciones genéticas específicas y del riesgo de desarrollar hipertensión arterial pulmonar antes de realizar estas pruebas4.

Conflicto de intereses

Ninguno.

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