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Caso clínico
DOI: 10.1016/j.rchipe.2016.05.010
Open Access
Disponible online el 2 de Julio de 2016
Síndrome de sensibilidad a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos en pediatría. Caso clínico
DRESS syndrome in paediatrics. Clinical case
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Marcos Silva-Feistnera,
Autor para correspondencia
marcos.silva.feistner@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Elena Ortiza, María Jesús Rojas-Lechugab, Daniel Muñoza
a Departamento de Dermatología, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile
b Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile
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Tabla 1. Criterios diagnósticos RegiSCAR para síndrome DRESS
Tabla 2. Criterios diagnósticos J-SCAR para síndrome DRESS
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Resumen
Introducción

El síndrome de sensibilidad a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos es una enfermedad potencialmente mortal, caracterizada por exantema, fiebre, adenopatías, alteraciones hematológicas y compromiso de órganos internos.

Objetivo

Presentar una afección poco frecuente en pediatría para facilitar la sospecha diagnóstica y el rápido reconocimiento por parte de los médicos.

Caso clínico

Lactante de 9 meses hospitalizada por un cuadro de neumonía viral grave con ventilación mecánica no invasiva, tratada con ceftriaxona entre otros medicamentos. Al quinto día de suspendido el antibiótico presentó un exantema maculopapular violáceo, confluente de predominio en el tronco, la cara y las extremidades superiores, asociado a fiebre, eosinofilia y elevación de transaminasas. Se manejó con prednisona oral más corticoides tópicos por 6 semanas, con buena evolución a los 3 meses de seguimiento.

Conclusiones

El diagnóstico de síndrome de sensibilidad a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos se realiza por clínica y exámenes de laboratorio, además de biopsia cutánea en caso de duda diagnóstica. Si bien su causa más frecuente son los anticonvulsivantes se han descrito casos con un sinnúmero de fármacos. El manejo consiste en la suspensión del fármaco sospechoso asociado a medidas de soporte y tratamiento corticosteroide por tiempos prolongados.

Palabras clave:
Síndrome de sensibilidad a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos
Hipersensibilidad a fármacos
Ceftriaxona
Pediatría
Abstract
Introduction

Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) is a rare, potentially life-threatening, drug-induced hypersensitivity reaction that includes skin eruption, haematological abnormalities, lymphadenopathy, and internal organ involvement.

Objective

Presenting a rare condition in children, to facilitate a rapid diagnostic suspicion and recognition by doctors

Case report

An 9 months old infant admitted due to a severe viral pneumonia, managed with non-invasive ventilation and ceftriaxone. Five days after stopping antibiotics, a confluent maculopapular rash appeared, which was predominantly in the trunk, face and upper extremities, combined with a fever, eosinophilia, and elevated serum levels of transaminase. She received treatment with oral prednisone and topical corticosteroids for 6 weeks, with a good outcome after 3 months.

Conclusions

The diagnosis of DRESS syndrome is made using clinical criteria, laboratory values, and histopathology, if there is any query. Although it is classically caused by anticonvulsants and sulphonamides, many other drugs have been implicated. The offending drug should be immediately discontinued and the patient given supportive treatment, and systemic corticosteroids for long periods of treatment.

Keywords:
Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms
Drug-induced hypersensitivity reaction
Ceftriaxone
Paediatrics
Texto completo
Introducción

El cuadro clínico de exantema asociado a fiebre y adenopatías representa un desafío diagnóstico para el médico en lo que respecta a su etiología, ya sea viral o medicamentosa. Se debe tener un alto índice de sospecha ante estos cuadros y manejar un espectro amplio de diagnósticos diferenciales, ya que las reacciones cutáneas adversas a fármacos son cuadros potencialmente mortales, y un diagnóstico certero puede modificar el pronóstico del paciente.

Las reacciones cutáneas adversas severas a medicamentos son menos frecuentes en niños que en adultos, pero potencialmente graves, con una mortalidad estimada en el 10% para el síndrome de DRESS, 1-5% para el síndrome Stevens-Johnson, 25-30% para necrólisis epidérmica tóxica y menos de un 5% en pustulosis exantémica generalizada, con una alta tasa de complicaciones y/o secuelas1.

El síndrome de sensibilidad a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos, cuyo acrónimo en inglés es DRESS, consiste en una reacción grave de hipersensibilidad a fármacos y/o sus metabolitos activos, caracterizada por exantema, fiebre, adenopatías, alteraciones hematológicas y afectación de órganos internos2. Su incidencia es desconocida, reportándose más frecuentemente en adultos, sin diferencia por sexo. Se estima un riesgo en la población entre 1/1.000 y 1/10.000 ante la exposición a un fármaco3,4.

Los agentes más frecuentemente asociados a DRESS son anticonvulsivantes (carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, ácido valproico y zonisamida) hasta en un 35% de los casos, alopurinol en un 18%, sulfonamidas (sulfasalazina) y dapsona en un 12%, y otros antibióticos en un 11%5,6. En un comienzo el cuadro se denominó síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes, por su ocurrencia frente al uso de estos fármacos; sin embargo, el diagnóstico se amplió a DRESS, ya que muchos otros medicamentos han sido implicados7,8.

El objetivo de este manuscrito es presentar una afección poco frecuente en pediatría, para facilitar la sospecha diagnóstica y el rápido reconocimiento por parte de los médicos.

Caso clínico

Lactante de sexo femenino, prematura extrema, con displasia broncopulmonar leve no oxígeno dependiente y enfermedad de membrana hialina que requirió 2 dosis de surfactante para su manejo.

La paciente se hospitalizó a los 9 meses de edad por cuadro de neumonía viral por adenovirus y parainfluenza 3, con requerimiento de ventilación mecánica no invasiva en la unidad de paciente crítico pediátrica; dentro de los medicamentos que recibió se encuentran ceftriaxona (completó 7 días de tratamiento), metadona y palivizumab (una dosis 15mg/kgIM).

Posterior al cese de tratamiento antibiótico, al duodécimo día de hospitalización y quinto día posterior a la suspensión de ceftriaxona la paciente presentó alzas febriles aisladas de hasta 38°C, sin compromiso hemodinámico, asociado a un exantema maculopapular violáceo. El exantema se inició en el tronco y comprometió las extremidades superiores y la cara; luego fue confluente y generalizado, agregándose con posterioridad una descamación fina y edema facial. No presentó compromiso de mucosas y se constataron adenopatías palpables (figs. 1 y 2).

Figura 1.

Exantema maculopapular confluente en tronco, glúteos y escaso en extremidades inferiores.

(0,12MB).
Figura 2.

Exantema maculopapular confluente en tronco, extremidades superiores y edema facial.

(0,14MB).

En los exámenes de laboratorio destacó un recuento de leucocitos normal (5.910), con un recuento absoluto de linfocitos aumentado 3.110 (valor normal [VN] 1,2-3) y una eosinofilia de 10,5% (620,5/mm) (VN 2,0-4,0%). Asociado a esto, presentó elevación de las transaminasas, con transaminasa glutámico-pirúvica (GPT) 593 (VN 4-41), transaminasa glutámico oxalacética 531 (VN 9-37), gamma glutamil transpeptidasa 97 (VN 8-61) y fosfatasa alcalina 157 (VN 40-129), bilirrubina total 0,34 (VN 0-1,00). Presentó hemocultivos negativos, función renal normal y radiografía de tórax compatible con cuadro de neumonía viral, sin condensaciones evidentes.

Fue evaluada por dermatología catalogándose como DRESS, probablemente secundario a ceftriaxona. Se manejó con prednisona a dosis de 1mg/kg/día, antihistamínicos, lubricación de la piel y corticoides tópicos de baja potencia. La paciente evolucionó de forma favorable, con desaparición del exantema y corrección de parámetros de laboratorio (eosinofilia y pruebas hepáticas).

Dos semanas posterior al alta presentó nuevamente un exantema maculopapular asociado a alzas febriles de hasta 38°C, sin otros síntomas. Por sospecha de reactivación de síndrome de DRESS, se hospitalizó en la unidad de cuidados especiales, donde se controlaron exámenes, entre los que destacó leucocitosis de 11.420 (VN 5,0-10,0) con eosinofilia 16,8% (1.918mm), trombocitosis 684.000 (VN 150-450), elevación discreta de transaminasas: GPT 70, transaminasa glutámico oxalacética 42, gamma glutamil transpeptidasa 113, lactato deshidrogenasa 224, función renal conservada y parámetros inflamatorios bajos.

En el contexto de segunda hospitalización por el cuadro clínico se realizó un estudio diagnóstico detallado, encontrando inmunoglobulinas G y M positivas para citomegalovirus. Se descartó presencia de otros virus como virus de la hepatitis B y C, virus de la inmunodeficiencia humana, lúes, infección por micoplasma y virus Ebstein-Barr; no fue solicitada serología para virus herpes 6 (VH6) y no se tomó biopsia cutánea.

El cuadro descrito se interpretó como reactivación del síndrome de DRESS asociado a una reactivación de citomegalovirus. Se manejó con esquema de prednisona oral a dosis de 1mg/kg/día, con disminución lenta posterior (6 semanas), asociado a corticoides tópicos. La paciente presentó una evolución favorable, sin nuevas recaídas a 3 meses de seguimiento.

Discusión

El síndrome de DRESS se caracteriza por presentar una latencia de 2 semanas a 3 meses entre la exposición al fármaco y el desarrollo del cuadro, con un curso prolongado a pesar de la descontinuación del fármaco7,9,10.

Se plantea que en su etiopatogenia participa una severa hipersensibilidad a fármacos y/o sus metabolitos activos, la cual podría estar asociada a defectos enzimáticos en el metabolismo del medicamento. El exacto mecanismo de producción es desconocido; se ha propuesto una hipersensibilidad tipo iv, pero infecciones virales, particularmente por virus herpes 6, han mostrado un rol en su patogenia6. Ahluwalia et al. estudiaron en una cohorte de 29 pacientes pediátricos la relación entre el VH6 y el síndrome de DRESS, y demostraron solo 4 casos de VH6 positivo, y en estos encontraron una mayor severidad del curso de la enfermedad y mayor frecuencia de complicaciones pulmonares. También se observó que puede asociarse con reactivación de otros virus herpes, incluidos el virus herpes 7, virus de Epstein-Barr y citomegalovirus6. Por otra parte, se han establecido relaciones entre ciertos haplotipos HLA y predisposición a desarrollar síndrome de DRESS con algunos medicamentos, y se han descrito mutaciones específicas en genes que codifican para enzimas detoxificadoras7.

Se presenta habitualmente con pródromo inespecífico; puede presentar fatiga, fiebre, a la que se asocia un rash morbiliforme maculopapular, presente en un 95% de los pacientes, que se inicia en la cara y el tronco superior y que se vuelve confluente y generalizado. Se debe sospechar frente a un exantema que comprometa más del 50% de la superficie corporal y que incluya 2 o más de las siguientes manifestaciones clínicas: edema facial, descamación y púrpura5. Cerca de un 50% de los pacientes puede presentar aumento de volumen y dolor que pueda comprometer una mucosa, pero sin progresar a erosiones11.

Para ayudar al clínico en el diagnóstico de síndrome de DRESS se han establecido distintos criterios en los que aún no hay consenso. Bocquet et al. plantearon 3 criterios diagnósticos: erupción cutánea sumado a anormalidad hematológica y compromiso sistémico, en los que incluye como anormalidad hematológica una eosinofilia ≥1.500 o presencia de linfocitos atípicos, y en compromiso sistémico: adenopatía2cm, hepatitis con transaminasas2 veces el valor normal, nefritis intersticial, neumonitis intersticial o carditis7. El European Register of Severe Cutaneous Adverse Reactions, desarrolló una tabla diagnóstica, expandiendo los criterios de Bocquet et al.12, basada en los hallazgos clínicos, la extensión de lesiones cutáneas, compromiso de órganos internos y el curso clínico; de acuerdo a esto se clasifica como definitivo, probable o posible1 (tabla 1). Por otra parte, el Japanese Research Committee on Severe Cutaneous Adverse Reaction plantearon otra serie de criterios diagnósticos dentro de los que incluyen la importancia del VH6 en su etiopatogenia, y clasifican de acuerdo a un score 7 un síndrome de DRESS típico y si presenta solo 5 criterios se considera un DRESS atípico7 (tabla 2).

Tabla 1.

Criterios diagnósticos RegiSCAR para síndrome DRESS

Ítem  Presente    Ausente 
Fiebre >38,5°C    −1 
Adenopatías (>1cm)   
Eosinofilia ≥700 o ≥10%/≥1500 o ≥20% (leucopenia) 
Linfocitos atípicos   
Rash50% superficie corporal   
Rash sugerente (≥2 de edema facial, púrpura o descamación)   
Biopsia de piel sugerente diagnóstico alternativo  −1   
Compromiso de órganos internos: un órgano/2 o más 
Duración de la enfermedad>15 días    −2 
Estudio de causa alternativa: (≥3 realizados y negativos).
Hemocultivos, ANA, virus hepatitis, micoplasma, clamidia 
 

Puntaje total: <2 excluye, 2-3 posible, 4-5 probable, ≥6 definitivo.

Fuente: obtenido de Kardaun et al.5.

Tabla 2.

Criterios diagnósticos J-SCAR para síndrome DRESS

Desarrollo rash maculopapular>3 semanas luego del inicio del fármaco sospechoso 
Persistencia de los síntomas luego de la descontinuación de la droga sospechosa 
Fiebre>38°C 
Alteraciones hepáticas (ALT>100U/l) o compromiso de otro órgano 
Anormalidad en glóbulos blancos (≥1)
Leucocitosis (>11×109/l)
Linfocitos atípicos (>5%)
Eosinofilia (>1,5×109/l) 
Adenopatías 
Reactivación VH6 

Puntaje total: 7=DRESS típico, 5=DRESS atípico, <5=considerar otro.

Fuente: obtenido de Husain et al.7.

El diagnóstico diferencial se debe plantear con otras erupciones cutáneas severas a fármacos, infecciones bacterianas, virales, linfoma y enfermedades del tejido conectivo. Dentro de las principales a descartar por su gravedad se encuentra síndrome de Stevens-Johnson-necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantémica generalizada, síndromes hipereosinofílicos, linfoma angioinmunoblástico de células T, síndrome de Sézary y lupus cutáneo eritematoso agudo13.

En cuadros clínicos sugerentes el estudio debiera incluir hemograma, VHS, PCR, pruebas hepáticas, radiografía de tórax, hemocultivo, VH6 y serología para virus de la hepatitis A, B y C, virus de Epstein Barr y citomegalovirus; también se puede incluir IgM o PCR micoplasma. En casos de duda diagnóstica se puede realizar una biopsia cutánea, que no siendo patognomónica puede orientar al diagnóstico13.

En el hemograma de un paciente con síndrome de DRESS se puede encontrar eosinofilia >700mm en un 50-90% de los casos, linfocitos atípicos, linfoblastos o patrón semejante a una mononucleosis infecciosa. Presentan además aumento de la GPT en cerca de un 80% de los casos, e infección por virus herpes en un 40-60% de los casos. Pueden presentar linfoadenopatías palpables y disfunción de múltiples órganos. El hígado es el órgano más comúnmente afectado, y este se asocia con mayor severidad y mortalidad del cuadro 2. Puede ocurrir fallo renal y compromiso pulmonar. Menos frecuente es el fallo cardiaco secundario a miocarditis, síntomas neurológicos como meningitis o encefalitis, gastroenteritis, alteraciones pancreáticas y disfunción tiroidea2.

El exantema y compromiso visceral se resuelven gradualmente una vez suspendido el fármaco, con un promedio de 6 a 9 semanas. En un 20% de los casos la enfermedad puede persistir por un período prolongado con períodos de remisión y reactivación1,14.

En el tratamiento es fundamental la pronta identificación y suspensión del fármaco causal. Se deben implementar medidas de soporte y balance hidroelectrolítico en casos de compromiso cutáneo extenso. El tratamiento más aceptado actualmente son los corticoesteroides sistémicos por tiempo prolongado y disminución de forma gradual, para evitar recidivas15. Sin embargo, se han propuesto otros esquemas de tratamiento, en los que incluye, en casos leves a moderados, sin compromiso sistémico, la utilización de corticoides tópicos. En aquellos pacientes moderados a graves la evidencia es controvertida; Funck-Brentano et al. realizaron un estudio retrospectivo en 38 pacientes, en el que concluyeron que el uso de corticoides sistémicos se asocia a mayores complicaciones como reactivaciones virales, sepsis y mortalidad. Sin embargo, en los casos severos con compromiso renal y/o pulmonar se han descrito beneficios, por lo que sugieren que se debe reservar solo para cuadros severos, sin embargo mayores estudios y evaluaciones prospectivas se requieren para determinar su utilidad y seguridad16.

Nuestra paciente presentó un cuadro clínico compatible con síndrome de DRESS con compromiso hepático y exámenes de laboratorio que apoyan el diagnóstico. Sin embargo, la latencia del cuadro frente al fármaco sospechoso fue de 12 días, siendo registrado en la literatura una latencia de 2 semanas hasta 12 semanas, sin consenso al respecto. Para complementar el estudio en este caso faltaron ciertos antecedentes como la presencia de linfocitos atípicos, presencia de virus herpes 6 y una eventual biopsia cutánea. Si bien de acuerdo a los criterios diagnósticos planteados por el European Register of Severe Cutaneous Adverse Reactions se considera altamente probable de síndrome de DRESS, en el grupo Japanese Research Committee on Severe Cutaneous Adverse Reaction clasificaría como un síndrome de DRESS atípico. La evolución del cuadro con recaídas asociadas a la reactivación de citomegalovirus asociado a una respuesta al tratamiento corticosteroidea, apoya nuestra sospecha diagnóstica, y su pronto diagnóstico y tratamiento evitó posibles consecuencias graves.

Conclusión

El síndrome de DRESS es una entidad poco frecuente en pediatría. Por esta razón y por su potencial gravedad es un diagnóstico que se debe considerar en aquellos niños que presenten un exantema, fiebre, adenopatías y compromiso sistémico. Si bien su causa más frecuente son los anticonvulsivantes, se han descrito casos por varios fármacos de distinta naturaleza. El diagnóstico es clínico, apoyado por exámenes de laboratorio, y se puede complementar con una biopsia cutánea en caso de duda diagnóstica. El manejo de estos pacientes en primer lugar consiste en suspender los fármacos sospechosos e implementar medidas de soporte. Respecto al tratamiento farmacológico se sugiere el uso de corticosteroides sistémicos por un tiempo prolongado con disminución gradual, de manera que se eviten las recaídas.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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