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Vol. 53. Núm. 2.
Páginas 45-50 (Abril - Junio 2016)
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Vol. 53. Núm. 2.
Páginas 45-50 (Abril - Junio 2016)
Guías clínicas
DOI: 10.1016/j.raem.2016.05.008
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Hiperandrogenismo
Hyperandrogenism
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León Schurmana,b, Claudio Gonzalezc, Susana Mabel Leidermanb,
Autor para correspondencia
sleiderman@intramed.net.ar

Autora para correspondencia.
, Cecilia Elizabeth Calvard, Marina Inés Curriáe, Gladys Isabel Fernándezb, Carolina Fux Ottaf, Miriam Llanog
a Laboratorio de Investigación en Osteopatía y Metabolismo Mineral (LIOMM), Facultad de Ciencias Exactas, UNLP, Bs As, Argentina
b Grupo Arkhën (Docencia e Investigación en Medicina), Bs As, Argentina
c Departament de Farmacología (II Catedra), UBA, Bs As, Argentina
d Servicio de Endocrinología, Hospital J. A. Fernández de Bs As, Argentina
e Servicio de Endocrinología, Hospital Británico de Bs. As, Argentina
f Departamento de Endocrinología y Diabetes, Hospital Universitario de Maternidad y Neonatología, Facultad de Ciencias Médicas, UNC, Córdoba, Argentina
g Unidad de Endocrinología, Hospital Teodoro Alvarez de Bs As, Argentina
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El hiperandrogenismo es la consecuencia del aumento de la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales, ováricas o de ambas, o del aumento de la actividad de la enzima 5α-reductasa en órganos blancos, o de la sobreexpresión del gen de receptor de andrógenos, o de origen todavía desconocido (idiopático). Desde la clínica se refleja por alteración menstrual (oligomenorrea-infertilidad), hirsutismo, acné y/o alopecia.

Las intervenciones farmacológicas para las manifestaciones dermatológicas del hiperandrogenismo (que llevan en primer término a la consulta) están limitadas a aquellas pacientes que no buscan fertilidad en lo inmediato.

Si las manifestaciones son de rápida aparición y de severa magnitud durante la vida adulta orientan al origen tumoral.

Otras causas de hiperandrogenismo pueden ser hiperinsulinismo, hipotiroidismo, exceso de GH, exceso de cortisol o causas iatrogénicas1,2.

El objetivo de la presente guía es orientar a los colegas sobre el tratamiento de las consultas habituales del hiperandrogenismo basados en la bibliografía internacional (metaanálisis, estudios aleatorizados prospectivos y retrospectivos observacionales) y en la experiencia personal de los integrantes de esta guía (véase anexo 1).

Tratamiento del hiperandrogenismo con anticonceptivos hormonales combinados¿Cuándo están indicados?

  • En el hiperandrogenismo de origen ovárico porque al suprimir LH inhiben la producción de andrógenos ováricos3. Por su contenido estrogénico aumentan la SHBG disminuyendo los andrógenos biodisponibles. Si el progestágeno es antiandrogénico además antagoniza la acción de los andrógenos en la unidad pilosebácea ya sea por competir con la actividad de la enzima 5α-reductasa o con el receptor androgénico4–6. Proveen el beneficio adicional de la contracepción y en las pacientes con oligomenorrea o con ciclos monofásicos regulan sus períodos, descendiendo el riesgo de enfermedad endometrial7–9.

Recomendación: A

  • En el hiperandrogenismo de origen adrenal no tumoral ya que los anticonceptivos hormonales combinados también disminuyen la producción de andrógenos adrenales posiblemente por descender la producción de ACTH. Aun cuando la causa del hiperandrogenismo clínico es la hiperplasia suprarrenal congénita de comienzo tardío, los signos clínicos pueden manejarse con su uso, reservando la administración de GC a las pacientes con búsqueda de embarazo o con importante hiperandrogenismo que no responden a los contraceptivos orales combinados y/o antiandrógenos10,11.

Recomendación: D

  • En el hiperandrogenismo con andrógenos séricos normales (hirsutismo idiopático)10,12

Recomendación: D

Los anticonceptivos hormonales combinados que contienen progestágenos antiandrogénicos (acetato de ciproterona [CPA], DNG y drospirenona [DRSP]) o neutros (DSG, GSD, NGM) son la primera línea de tratamiento en el hiperandrogenismo clínico si no hay contraindicación para su uso (criterios de elegibilidad, WHO) y si no hay deseo de fertilidad10,13.

Tratamiento con antiandrógenos¿Cuáles son los fármacos reconocidos como antiandrogénicos?

  • CPA: Progestágeno con actividad antiandrogénica por bloquear el receptor de andrógenos, y en menor grado, por inhibir la actividad de la enzima 5α-reductasa. Inhibe LH y aumenta el aclaramiento de andrógenos hepáticos. Se encuentra disponible en dosis de 2mg asociado a 35μg de etinilestradiol y también como monofármaco en dosis de 50mg14–17.

  • Espironolactona: Es un antagonista de la aldosterona que tiene un efecto inhibitorio competitivo del receptor de andrógenos como también una inhibición de la de 5α-reductasa. Posee alta probabilidad de producir sangrados irregulares cuando es usada como monofármaco, por ello se recomienda asociarla a un anticonceptivo hormonal14,17.

  • DRSP: Progestágeno usado en los anticonceptivos orales, es un antiandrógeno débil, 3mg de DRSP equivalen a 25mg de espironolactona y 1mg de CPA. El uso de anticonceptivos orales con CPA 2mg comparado con 3mg de DRSP durante 12 meses mostró similar reducción en el score de hirsutismo14,17,18.

  • Flutamida: Es un antiandrógeno no esteroideo, inhibidor competitivo del receptor de andrógenos dosisdependiente. Datos de revisión muestran mejor respuesta con flutamida que con finasteride, CPA o análogos del GnRH14,17,19,20.

    La mayor preocupación con flutamida es su propensión a la hepatotoxicidad, efecto dosisdependiente. Por ello se recomienda para su uso la menor dosis útil (62,5-250mg/día), asociado a un anticonceptivo. Debe ser controlada con hepatogramas frecuentes.

  • Finasteride: Es un inhibidor de la enzima 5α-reductasa tipo 2 y como no inhibe la enzima tipo 1, el efecto inhibitorio puede ser parcial. Se usa en dosis de 2,5-7,5mg/día. Un metaanálisis de 5 trabajos que compararon espironolactona, finasteride y flutamida, demostró que cada uno de estos fármacos como monoterapia fue más efectivo que el placebo, sin diferencias entre ellos sobre la mejoría del hirsutismo14,17,19,21.

Recomendación: A

Se recomienda que todos los antiandrógenos sean asociados al uso de eficientes métodos anticonceptivos durante la edad reproductiva por el potencial daño que podría ocurrir al feto masculino si se usan durante el embarazo (seudohermafroditismo)22. La respuesta clínica no es total y un mínimo de 6 meses es requerido para observar el beneficio.

  • Eflornitina tópica: Es una crema de uso tópico al 13,9%, solo para el tratamiento del hirsutismo facial23. Es un inhibidor irreversible de la L-ornitina decarboxilasa, enzima que interviene en el crecimiento y diferenciación del folículo piloso. La administración continua se asoció con una mejoría del 70%24. No se puede usar para superficies extensas ya que debe evitarse su absorción sistémica por la posibilidad de efectos colaterales. Se utiliza como adyuvante en el tratamiento del hirsutismo con láser. La dosis recomendada es la aplicación 2 veces/día durante 8 semanas.

Recomendación: A

Tratamiento del hiperandrogenismo con glucocorticoides¿Cuándo están indicados?

  • En la hiperplasia suprarrenal congénita clásica (virilizante simple o perdedora de sal), donde el tratamiento con glucocorticoides y eventualmente con mineralocorticoides es indispensable para reducir las manifestaciones clínicas25. El tratamiento debe ser personalizado intentando administrar la mínima dosis de glucocorticoides y así evitar manifestaciones cushingoides y permitir una óptima salud reproductiva, sexual y ósea26.

Recomendación: A

  • En la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica sugerimos el tratamiento con glucocorticoides ante pubarca precoz con aceleración de la edad ósea o con evidente virilización hasta la desaparición de los signos, momento después del cual se puede interrumpir el tratamiento25. El tratamiento del hirsutismo en las mujeres con la forma no clásica es más exitoso con el uso de anticonceptivos hormonales combinados con o sin el agregado de antiandrógenos que con los glucocorticoides11.

Recomendación: A

  • Las mujeres con la forma no clásica que se exponen a embarazo se benefician del uso de glucocorticoides para inducir la ovulación y para evitar los abortos espontáneos27.

Recomendación: A

  • En mujeres embarazadas de un feto femenino con riesgo de hiperplasia suprarrenal congénita clásica se recomienda el uso de dexametasona prenatal que, al no ser inactivada por las enzimas placentarias, inhibe la producción de andrógenos adrenales del feto, impidiendo su virilización28.

Recomendación: A

¿Qué lugar ocupa la cirugía?

  • Extirpación tumoral:

    Cuando el exceso de andrógenos es de origen tumoral –ovárico y/o adrenal– se indica la extirpación quirúrgica. La evidencia clínica muestra que el tratamiento quirúrgico es lo indicado en los tumores virilizantes29.

Recomendación: A

  • Excepcionalmente en los casos de tumores virilizantes ováricos en los que la paciente no pueda ser intervenida se puede realizar tratamiento con agonistas de GnRH30.

Recomendación: D

  • Cirugía bariátrica:

    Actualmente existen estudios que evalúan el tratamiento quirúrgico de la obesidad severa en mujeres de edad fértil con compromiso metabólico. Sin embargo muy pocos incluyen específicamente a pacientes con hiperandrogenismo. Los datos disponibles en este grupo demuestran restauración de los ciclos menstruales, función ovulatoria, mejoría del hirsutismo, del perfil androgénico y metabólico en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP)31,32. Debido a la escasa evidencia no recomendamos el tratamiento quirúrgico de la obesidad como una opción terapéutica del hiperandrogenismo.

Recomendación: B

  • Drilling ovárico laparoscópico:

    Es una técnica miniinvasiva que realiza múltiples punturas (con diatermia o láser) en la superficie y el estroma ovárico, disminuyendo el ambiente androgénico y los niveles de LH. Se implementa como segunda línea de tratamiento en inducción de ovulación en mujeres con SOP resistentes al citrato de clomifeno33. Existe escasa evidencia de trabajos clínicos aleatorizados que evalúen su respuesta en el hiperandrogenismo. Debido a los riesgos inherentes a la cirugía y la escasa evidencia disponible, no recomendamos el drilling ovárico como tratamiento del hiperandrogenismo.

Recomendación: B

Fármacos insulinosensibilizadores: rol en el tratamiento del hiperandrogenismo por síndrome de ovario poliquístico¿Cuál es el rol de los insulinosensibilizadores en el tratamiento del hiperandrogenismo?

Metformina es el insulinosensibilizador más ampliamente estudiado y a ella nos referiremos.

  • Metformina es el tratamiento de primera línea en mujeres hiperandrogénicas con tolerancia alterada a la glucosa y con diabetes mellitus tipo 234.

  • Para mejorar la resistencia a la insulina, evento observable en el 50-70% de las mujeres con diagnóstico de SOP. Remarcando su utilización frente al fracaso de los cambios de estilo de vida (dieta y actividad física) que constituyen la principal prescripción ante esta situación34,35.

Recomendación: A

  • Para regularizar los ciclos menstruales en las mujeres con diagnóstico de SOP con oligoamenorrea. Los resultados clínicos más importantes demuestran mejoría de los ciclos menstruales, mejorando la tasa de ovulación. Sin embargo, la respuesta es heterogénea en relación con el índice de masa corporal ya que la respuesta es mejor en mujeres con índice de masa corporal<3035,36.

Recomendación: B

  • No se recomienda el uso de los insulinosensibilizadores para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas del hiperandrogenismo36,37.

Recomendación: D

  • Para el descenso de peso en mujeres obesas con SOP. Si bien revisiones sistemáticas y metaanálisis demostraron pérdida de peso significativa con el uso de metformina en comparación con el uso de placebo, metformina no aumentó la pérdida de peso en pacientes que realizaban dieta y programas de ejercicio. La evidencia clínica demuestra que la dieta y la actividad física, no metformina, deben ser la primera línea de tratamiento en mujeres obesas con SOP38–41.

Recomendación: A

Tratamiento de la infertilidad en el hiperandrogenismo

  • Citrato de clomifeno:

    El uso del citrato de clomifene ha sido extensamente estudiado en el tratamiento de la infertilidad de las pacientes con SOP y ha demostrado mejorar la frecuencia de embarazos respecto del uso de metformina42–46. Asimismo, la frecuencia de embarazos lograda con el uso de clomifeno ha sido comparable a la resultante del estímulo con gonadotrofinas en un estudio prospectivo, aleatorizado y multicéntrico47. Recomendamos el uso de citrato de clomifeno como tratamiento de primera línea en mujeres infértiles por anovulación con SOP.

Recomendación: A

  • Inhibidores de la aromatasa:

    Los inhibidores de la aromatasa han sido propuestos como agentes orales para el tratamiento de la infertilidad y a pesar de que ha existido preocupación sobre los efectos teratogénicos y que la evidencia muestra que es aún poco claro que los riesgos sean menores que los beneficios, un reciente estudio multicéntrico, aleatorizado a doble ciego realizado en 750 mujeres ha demostrado una marcada superioridad del letrozol sobre el citrato de clomifeno en nacidos vivos con resultados comparables de ambos fármacos en términos de tolerancia y seguridad, y en una reciente revisión Cochrane los autores concluyen que se logró mejor frecuencia de embarazos y nacidos vivos con el uso de letrozol vs. clomifeno pero la evidencia es pobre48–51. No recomendamos el uso de letrozol como tratamiento de primera línea en mujeres infértiles por anovulación con SOP.

Recomendación: A

  • Metformina:

    El uso de metformina para tratamiento de la infertilidad ha sido extensamente estudiado en mujeres con SOP. Un reciente metaanálisis concluye que el uso de metformina es limitado para mejorar los resultados reproductivos en mujeres con SOP52. Además un metaanálisis basado en trabajos aleatorizados y controlados demostró que no existe efecto protector de metformina sobre la frecuencia de abortos en mujeres con SOP53. No recomendamos el uso de metformina como fármaco coadyuvante para la respuesta a estímulos de ovulación en mujeres con SOP ni para la prevención de abortos en las mismas.

Recomendación: A

En los estudios en los que se comparó metformina con citrato de clomifeno se observó que los embarazos múltiples fueron un evento raro con el uso de metformina comparado con el clomifeno42-47. Además varios estudios demuestran que la metformina podría prevenir el desarrollo de síndrome de hiperestimulación ovárica en mujeres con SOP a las que realizan estímulo de ovulación con gonadotrofinas para fertilización in vitro54,55. Por lo que sugerimos el uso de metformina en las pacientes que realizarán fertilización in vitro para evitar el síndrome de hiperestimulación ovárica.

Recomendación: B

ANEXO 1
Metodología seguida en la preparación de la guía

Siguiendo recomendaciones editoriales ampliamente aceptadas56, en la preparación de la presente guía de práctica clínica se han tenido en consideración los aspectos, y se han seguido los procedimientos que se mencionan a continuación:

  • 1.

    Los objetivos de la guía han sido claramente establecidos.

  • 2.

    Las preguntas de salud cubiertas por la guía son descritas específicamente. La guía está estructurada de modo que las preguntas consideradas clínicamente relevantes son seguidas de respuestas que derivan en recomendaciones fundadas en evidencia. Las preguntas fueron redactadas luego de la selección por un comité específico de numerosas cuestiones planteadas por miembros de la FASEN.

  • 3.

    La población a la que se dirige la guía son los pacientes portadores de hiperandrogenismo.

  • 4.

    El desarrollo de la guía incluyó todas las profesiones y especialidades relevantes a las cuales se requirió opinión.

  • 5.

    Los usuarios de la guía están claramente descritos. Se dirigió específicamente a endocrinólogos generales y ginecólogos.

  • 6.

    Se emplearon métodos sistemáticos para la búsqueda de la evidencia.

  • 7.

    Los criterios para seleccionar la evidencia se establecieron previamente. Se dio prelación a la información proveniente de ensayos clínicos controlados o metaanálisis de ensayos clínicos controlados. También se incluyó información de naturaleza observacional cuando fuera atinado a la respuesta, estableciendo claramente su calidad.

  • 8.

    Los métodos para formular las recomendaciones fueron acordadas en varias reuniones en las que participaron los correspondientes comités metodológicos y clínicos.

  • 9.

    Los beneficios, efectos adversos y riesgos para la salud han sido considerados (cuando correspondiere) en la preparación de la guía.

  • 10.

    La guía ha sido revisada por expertos externos a la comisión especializada en el tema en elaboración.

  • 11.

    Se ha determinado que esta temática deberá actualizarse en el término de 2 o 3 años, de no mediar alguna situación emergente que recomiende su previa revisión.

  • 12.

    Las recomendaciones están basadas en evidencias cuya valoración en términos de relevancia se describe como sigue:

    • A: Fundada en metaanálisis de ensayos clínicos de alta calidad, o ensayo/s clínicos no metaanalizados de potencia suficiente para responder a la pregunta principal formulada por los investigadores

    • B: Fundada en ensayos clínicos o metaanálisis no incluidos en A o B

    • C: Fundada en cohortes o casos y controles de alta calidad, metaanalizados o no

    • D: Otras fuentes (observacionales no incluidas en C, otras recomendaciones de expertos con las que el grupo que elabora las guías concuerda, series de casos, controles históricos, etc.)

    • «Aceptada por consenso general»: Independientemente de lo establecido por otras guías, los autores de la presente recomendación de práctica clínica aceptan como válida la proposición considerada.

  • 13.

    La guía fue desarrollada con absoluta independencia de financiadores externos a FASEN, institución que subvino los gastos implicados en reuniones y desplazamientos de los especialistas convocados

  • 14.

    La difusión de esta guía cuenta con la aprobación de la Comisión Directiva de FASEN

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