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Vol. 13. Núm. 4.
Páginas 72-76 (Julio 2004)
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Terapia hormonal sustitutiva: hacia una redefinición de sus indicaciones
Hormone replacement therapy: re-defining its indications
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G. ALONSOa, D. FERNANDEZ-GARCIAa, M. DE LA HIGUERA LOPEZ-FRIASa, M. MUÑOZ-TORRESa
a UNIDAD DE METABOLISMO ??SEO. SERVICIO DE ENDOCRINOLOGIA Y NUTRICION, HOSPITAL UNIVERSITARIO SAN CECILIO. GRANADA.
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La declinación fisiológica de la función ovárica propia de la menopausia, con la consiguiente deficiencia estrogénica, condiciona una pérdida de masa ósea que predispone a la osteoporosis en esta etapa de la vida de la mujer. Durante años los expertos han recomendado la terapia hormonal sustitutiva (THS) para la prevención de esta pérdida ósea y otras manifestaciones asociadas al déficit estrogénico posmenopáusico que deterioran la calidad de vida de esta creciente subpoblación. Los datos iniciales, basados principalmente en resultados de estudios observacionales, indicaban una relación riesgo/beneficio favorable para esta modalidad terapéutica, incluso con una probable protección cardiovascular, fundamentando el amplio uso de la THS durante la pasada década. Sin embargo, hallazgos relevantes de ensayos clínicos aleatorizados (ECA), publicados en los últimos años, cuestionan el perfil de seguridad de la THS señalando la necesidad de reconsiderar su papel en el manejo a largo plazo de condiciones crónicas como la osteoporosis posmenopáusica. En el presente trabajo se revisan las evidencias actuales acerca de los beneficios y potenciales riesgos de la THS que condicionan sus posibles indicaciones terapéuticas.
Palabras clave:
terapia hormonal sustitutiva, osteoporosis posmenopáusica, osteoporosis tratamiento
The menopausal decline of ovary function with the corresponding estrogen deficiency leads to a loss of bone mass that predisposes women to suffer osteoporosis. For many years the experts have recommended the hormone replacement therapy (HRT) for the prevention of postmenopausal bone loss as well as the other climateric symptoms that impair women's quality of life. The initial data based mainly upon results from observational studies suggested a favorable risk-benefit relation even with a possible cardiovascular protection. This concept promoted a wide use of HRT in the past decade. However, relevant findings of subsequent randomized clinical trials have questioned the security profile of HRT, emphasizing the need to reconsider its role in the therapeutical management of chronic conditions such as postmenopausal osteoporosis. The present work summarised the current evidences about the benefits and risks of HRT that determine its therapeutic indications.
Keywords:
hormone replacement therapy, posmenopausal osteoporosis, osteoporosis therapy
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ASPECTOS FISIOPATOLOGICOS

La deficiencia de estrógenos ha sido considerada como el mecanismo central de la osteoporosis posmenopáusica desde los estudios iniciales de Albright et al en 19411. Este concepto fisiopatológico fue apoyado de forma consistente por observaciones posteriores que demostraron que la administración de estrógenos prevenía la pérdida ósea inducida por ooforectomía en mujeres perimenopáusicas2. En la mujer la fase de pérdida ósea acelerada se inicia en la menopausia, y en este período, de unos 8-10 años de duración, la disminución de la masa ósea puede llegar al 20%-30% a nivel del hueso trabecular y al 5%-10% en el hueso cortical3. Dicho fenómeno está claramente relacionado con el cese de la función ovárica y puede ser prevenido mediante la terapia sustitutiva estrogénica (TSE)4. Por otro lado, los niveles residuales de estradiol endógeno ejercen un efecto protector sobre el metabolismo óseo. En este sentido, Ettinger et al5 describieron cómo mujeres posmenopáusicas con concentraciones séricas de estradiol inferiores a 5 pg/ml, determinadas por un método ultrasensible, presentaban valores de densidad mineral ósea (DMO) más bajos en diversas localizaciones esqueléticas comparadas con aquéllas con valores más altos, aunque dentro del rango normal de la posmenopausia. Además, en otro estudio dentro de la misma cohorte, Cummings et al6 comprobaron que las mujeres posmenopáusicas con concentraciones de estradiol indetectables al inicio del seguimiento presentaron un riesgo sustancialmente mayor de fracturas de cadera y vertebrales en los años posteriores.

Los mecanismos por los cuales la deficiencia de estrógenos origina pérdida ósea no han sido dilucidados en su totalidad7. La presencia de receptores de estrógenos (RE) de alta afinidad en osteoblastos y osteoclastos está ampliamente descrita8, así como el hecho de que la deficiencia estrogénica origina un desequilibrio del remodelado óseo con predominio neto de la resorción, que puede ser evaluado mediante la determinación de marcadores bioquímicos de recambio óseo9,10. Estos efectos directos sobre las células óseas se han explicado a través de cambios en determinadas citocinas y factores de crecimiento en el microambiente óseo. Así, estudios in vitro indican que los estrógenos promueven la apoptosis de los osteoclastos, acortando la vida de estas células. Además, los estrógenos incrementan la liberación del factor de crecimiento transformante ß (TGF- ß) a partir de osteoblastos, y la administración de anticuerpos anti-TGF-ß inhibe el efecto de los estrógenos sobre las células óseas11. Por otra parte, el factor de necrosis tumoral * (TNF-*) puede inducir el reclutamiento de osteoclastos, y después de una ooforectomía su producción por monocitos y células de la médula ósea aumenta12. Otros mecanismos por los que la deficiencia de estrógenos puede también estimular la resorción ósea incluyen el aumento en la producción local de prostaglandinas, interleucina 6 e interleucina 113. Existen datos que indican que la deficiencia de estrógenos tiene también una participación significativa en la pérdida ósea durante la posmenopausia tardía. En este período las pérdidas óseas se estiman en un 20%-30% de hueso cortical y trabecular y son de similar magnitud en mujeres y varones14-15. Se ha observado que la TSE en mujeres ancianas puede revertir estos cambios, equiparándolas a mujeres adultas jóvenes16. Para explicar estos hallazgos Riggs et al17 han propuesto reconsiderar el papel de los estrógenos en la homeostasis cálcica extraesquelética. Así, estudios cinéticos indican que los estrógenos pueden modular el balance cálcico, favoreciendo su absorción intestinal y limitando su eliminación renal18. Además, la deficiencia de estrógenos induce alteraciones en el metabolismo de la vitamina D, disminuyendo las concentraciones de 1,25 dihidroxivitamina D total y libre, cambios que pueden ser corregidos por la TSE19. Más recientemente diversos estudios han señalado una acción directa de los estrógenos sobre los osteoblastos incrementando la producción de osteoprotegerina (OPG) e inhibiendo la osteoclastogénesis mediada por el RANKL20-22, datos que son consistentes con las observaciones que indican que el tratamiento con OPG previene la pérdida de masa ósea en ratas ovariectomizadas23,24.

BENEFICIOS OSEOS DE LA TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA

La terapia hormonal sustitutiva (THS) cuenta con evidencias sólidas que apoyan sus efectos favorables sobre la pérdida ósea asociada a la posmenopausia. Así, en el PEPI Trial (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions)25, un ensayo clínico controlado que incluyó 875 mujeres, se demostró que tras tres años de seguimiento las que fueron tratadas con una pauta de THS presentaban una ganancia significativa de DMO a nivel lumbar de entre el 3,5%-5,0% y del 1,7% a nivel femoral, frente a pérdidas del 1,8% y 1,7%, respectivamente, en el grupo placebo. Además, dicha ganancia fue más significativa en mujeres de mayor edad, con menor DMO al inicio, y en aquellas que no habían utilizado TSE anteriormente. En un reciente metanálisis Guyatt et al26 seleccionaron un total de 57 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) comparando los efectos de diversas pautas de THS frente a placebo, o bien calcio más vitamina D, realizados entre 1966 y 1999 y de al menos un año de duración. El análisis sistemático de los datos evidenció que la THS produce un consistente y estadísticamente significativo incremento de la DMO a todos los niveles evaluados, con una diferencia de porcentaje de cambio a dos años de 6,76 a nivel lumbar (IC 95% 5,83 - 7,89), de 4,12 (3,45 - 4,80) en cuello femoral y de 4,53 (3,68 - 5,36) en antebrazo. El análisis de los 7 ensayos que reportaron fracturas mostró una tendencia hacia la disminución de fracturas vertebrales (RR 0,66; IC 95% 0,41-1,07) y no vertebrales (RR 0,87; IC 95% 0,71-1,08), pero sin alcanzar niveles de significación estadística.

Por otro lado, los resultados de estudios casos-controles retrospectivos y de cohortes sugerían una reducción de aproximadamente el 50% en el riesgo de fracturas osteoporóticas en mujeres tratadas con THS. Posteriormente, los datos del HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study)27 no demostraron efectos beneficiosos sobre la prevención de fracturas totales (RR 0,94; IC 95% 0,75-1,19). Sin embargo, los resultados del WHI (Women's Health Initiative)28 mostraron una reducción del riesgo de fracturas de cadera del 34% (RR 0,66; 0,45-0,98) y del 24% del total de fracturas (RR 0,76; 0,69-0,85) en mujeres asignadas a THS frente a placebo, tras 5,2 años de seguimiento en la rama de estrógenos más progestágenos. Asimismo, los datos recientemente publicados tras la interrupción de la rama de estrógenos solos mostraron una significativa disminución en el riesgo de fracturas de cadera (RR 0,61; 0,41-0,91) y del total

de fracturas (RR 0,70; 0,63-0,79)29 en las mujeres tratadas durante una media de 6,8 años.

INCONSISTENCIAS ENTRE ENSAYOS CLINICOS ALEATORIZADOS Y ESTUDIOS OBSERVACIONALES

Hacia principios de la década pasada los datos disponibles basados principalmente en estudios observacionales sustentaban el concepto de la THS como una opción terapéutica eficaz, con un balance riesgo-beneficio favorable. Posteriormente, los hallazgos de sucesivos ECA han resultado divergentes de aquellos datos iniciales, en particular de las observaciones que sugerían un potencial efecto protector de la THS sobre la incidencia de enfermedad coronaria, especialmente en prevención secundaria29. No obstante, los resultados de los ECA han sido notablemente similares en cuanto a la valoración de efectos beneficiosos sobre fracturas de cadera y cáncer colorrectal, confirmando por otra parte los riesgos asociados con mayor incidencia de accidentes cerebrovasculares, cáncer de mama y eventos tromboembólicos. Las aparentes contradicciones podrían responder a una serie de diferencias tanto metodológicas como biológicas entre los estudios30. Entre las primeras debe considerarse la posibilidad de sesgos de confusión (confounding bias), ya que, por ejemplo, las pacientes que acceden a recibir THS en los estudios observacionales suelen gozar de un mejor estado de salud general (healthy user), lo cual podría sobreestimar los beneficios minimizando los potenciales riesgos del tratamiento. Dichas pacientes suelen además ser más adherentes a la terapia indicada y a otros tratamientos, como antihipertensivos e hipocolesterolemiantes, introduciendo un sesgo de cumplimiento (compliance bias). Otra limitación de los estudios observacionales, en particular en las cohortes prospectivas, es su limitada capacidad para identificar eventos clínicos tempranos, es decir aquellos que ocurren poco después de iniciada la terapia. Algunos aspectos biológicos podrían asimismo explicar algunas de las inconsistencias entre estudios. Así, los diferentes regímenes hormonales pueden no ser comparables en cuanto a sus efectos (terapia combinada frente a estrógenos solos; toma cíclica frente a diaria; medroxiprogesterona frente a progesterona micronizada, etc.), en parte, por los distintos cambios inducidos en los niveles de lipoproteínas séricas, según la pauta utilizada. Por último, discrepancias relevantes entre las características de las poblaciones de estudio en cuanto a variables tales como edad, años desde la menopausia, antecedentes de enfermedad cardiovascular, peso corporal, etc., pueden constituir factores que condicionan perfiles de riesgo cardiovascular diferentes. Estas observaciones ponen de relevancia el concepto de que la elaboración de conclusiones y recomendaciones clínicas deben fundamentarse en las evidencias científicas más sólidas.

PERFIL DE SEGURIDAD: EVIDENCIAS ACTUALES

Aspectos importantes de los efectos de la THS han sido esclarecidos por los ECA, en especial en lo referente a la consideración de los riesgos asociados. Así, en el estudio HERS27 se reclutaron 2.763 mujeres posmenopáusicas menores de 80 años, con enfermedad coronaria previa, que fueron randomizadas a THS o placebo con el objetivo primario de evaluar la incidencia de infarto de miocardio no fatal o muerte por enfermedad coronaria. Tras un período de seguimiento medio de 4,1 años no se observaron diferencias entre los grupos en la incidencia de ninguno de los eventos cardiovasculares primarios evaluados, aunque se reportó un mayor riesgo de trombosis venosa profunda (RR 2,89; 1,50-5,5) y litiasis biliar (RR 1,38; 1,00-1,92). Los hallazgos sugerían en un principio un mayor riesgo de eventos cardiovasculares durante el primer año en el grupo tratado, con una consiguiente disminución de dicho riesgo entre los años 3 y 5. Sin embargo, estas observaciones no fueron confirmadas en el seguimiento adicional de 2,7 años (total 6,8 años) de 2.763 pacientes (93% de las supervivientes del HERS) que constituyeron la población de estudio del denominado HERS II31. No obstante, la evaluación de los resultados no cardiovasculares de dicha población confirmó una mayor incidencia de eventos tromboembólicos, a pesar de una leve disminución en el riesgo relativo (RR global a los 6,8 años 2,08; 1,28-3,40), al igual que un incremento en la frecuencia de cirugía por enfermedad biliar (RR 1,48; 1,12-1,95)32. No se observaron diferencias significativas en la incidencia de fracturas totales, cáncer ni mortalidad global.

La valoración de la ecuación riesgo-beneficio de la THS ha sido reforzada por el impacto de la reciente publicación del WHI28. Este estudio fue diseñado como un ensayo controlado de prevención primaria, con un seguimiento previsto inicialmente de 8,5 años, en el cual 16.608 mujeres posmenopáusicas de entre 50 a 79 años fueron aleatorizadas a recibir un régimen sustitutivo hormonal (estrógenos conjugados equinos 0,625 mg/día más acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg diarios) frente a placebo. El objetivo de evaluación primario fue la incidencia de enfermedad coronaria, incluyendo infarto de miocardio no fatal y muerte por enfermedad isquémica cardíaca, siendo el cáncer de mama invasivo el principal evento adverso de interés. Además, se elaboró un índice global resumiendo el balance de riesgos y beneficios en el cual también se tomaba en consideración la ocurrencia de otros eventos (accidentes cerebrovasculares, tromboembolismo pulmonar, cáncer de endometrio y colorrectal, fractura de cadera y muerte por otras causas). En mayo de 2002, tras un seguimiento medio de 5,2 años, la evidencia de un significativo incremento en la incidencia de cáncer de mama y eventos adversos (índice global) en el grupo tratado propició la interrupción prematura del ensayo por recomendación del comité de seguimiento y seguridad. Así, fueron reportados datos relevantes que ponían de manifiesto un aumento del riesgo de enfermedad coronaria en torno al 30% (RR 1,29; 1,02-1,63), 25% en cáncer de mama (RR 1,26; 1,00-1,59), 40% en accidentes cerebrovasculares (RR 1,41; 1,07-1,85), con un balance riesgo-beneficio desfavorable de acuerdo al índice global (RR 1,15; 1,03-1,28) y una incidencia del doble en episodios de tromboembolismo pulmonar (RR 2,13; 1,39-3,25). Por otro lado, el análisis demostró un efecto beneficioso del THS sobre la aparición de cáncer colorrectal con una disminución del riesgo del orden del 37% (RR 0,63; 0,43-0,92), beneficio que también fue evidente en el riesgo de fracturas de cadera (RR 0,66; 0,45-0,98) y la totalidad de las fracturas (RR 0,76; 0,69-0,85). No obstante, no se observaron diferencias significativas en la mortalidad global ni la incidencia de otras variantes de cáncer entre los grupos.

Posteriormente fueron realizados subanálisis detallados de aspectos puntuales de los datos aportados por el WHI, todos ellos de reciente publicación33-36. Así, el impacto de la THS sobre la calidad de vida de las pacientes tratadas, considerando aspectos tales como el rendimiento físico y los disturbios del sueño, fue irrelevante y no alcanzó un grado clínicamente significativo, a pesar de la evidente mejoría de los síntomas vasomotores33. En oposición a los datos de algunos estudios observacionales anteriores se observó un incremento en el riesgo de desarrollo de demencia en el subgrupo de mujeres mayores de 65 años bajo THS, principalmente enfermedad de Alzheimer (RR 2,05; 1,21-3,48), sin evidencias de que el tratamiento tenga efectos preventivos sobre el deterioro cognitivo leve en estas mujeres34. En cuanto a los datos referidos a accidentes cerebrovasculares, es destacable el hecho de que del total de los episodios, el 79,8% fueron de tipo isquémico, con un RR de 1,44 (1,09-1,90), riesgo que no resultó estadísticamente significativo al analizar la incidencia de eventos cerebrovasculares hemorrágicos (RR 0,82; 0,42-1,56). Además, el riesgo global se mantuvo al efectuar análisis por intención de tratar (RR 1,31; 1,02-1,68) y ajustados según adherencia (RR 1,50; 1,08-2,08), como también al considerar variables tales como edad, hipertensión arterial, historia previa de enfermedad cardiovascular y el uso de estatinas o aspirina35. Más aún, la posible influencia del uso de estatinas sobre la DMO e incidencia de fracturas clínicas ha sido objeto de un subanálisis específico, en el cual no se encontraron diferencias significativas en ninguno de estos parámetros36. Finalmente, las características principales de los casos de cáncer de mama observados en la población estudiada en el WHI han sido comunicadas en un reciente reporte37. El análisis por intención de tratar reveló un significativo incremento en el riesgo total en el grupo bajo THS (RR 1,24; p < 0,01) como también de las variantes tumorales invasivas (RR 1,24, p = 0,003). El tipo y grado histológico fue similar en ambos grupos, sin embargo, es destacable el hecho de que el tamaño tumoral fue mayor y el estadio más avanzado al diagnóstico en las pacientes que recibían THS. Además, el porcentaje de mujeres con hallazgos anormales en las mamografías efectuadas a un año fue sustancialmente mayor en el grupo tratado, un patrón que se mantuvo durante el resto del seguimiento.

En el estudio británico observacional a gran escala Millon Women Study38, que incluyó a más de un millón de mujeres de entre 50-64 años, se observó que las usuarias actuales de THS presentaban un incremento significativo del riesgo de cáncer invasivo de mama (RR 1,66; 1,58-1,75), tanto con regímenes de estrógenos solos (RR 1,30; 1,21-1,40), estrógenos asociados a progestágenos (RR 2,00; 1,88-2,12) como en las tratadas con tibolona (RR 1,45; 1,25-1,68). Dicho riesgo se incrementaba en relación directa a la duración total de la THS independientemente de la vía de administración (oral, transdérmica o implantes).

Recientemente, en febrero de 2004, los NIH (National Institutes of Health) han interrumpido en forma anticipada la rama de intervención con estrógenos solos del WHI (estrógenos conjugados equinos 0,625 mg/día frente a placebo), tras un seguimiento medio de 6,8 años debido al incremento del riesgo de accidentes cerebrovasculares isquémicos (RR 1,39; 1,10-1,77). Sin embargo, no se observaron diferencias en la incidencia de enfermedad coronaria (RR 0,91; 0,75-1,12), total de enfermedades cardiovasculares (RR 1,39; 1,10-1,77), tromboembolismo pulmonar (RR 1,34; 0,87-2,06), cáncer colorrectal (RR 1,08; 0,75-1,55), mortalidad total (RR 1,04; 0,88-1,22), índice global (RR 1,01; 0,91-1,12) ni, sorprendentemente, en el riesgo de cáncer de mama (RR 1,77; 0,59-1,01). Por otra parte, se confirmó una disminución en el riesgo de fracturas de cadera (RR 0,61; 0,41-0,91) y del total de fracturas (RR 0,70; 0,63-0,79)39.

Frente a estos significativos datos de seguridad en relación a la THS surgidos a partir de la publicación del WHI, la ASBMR (American Society for Bone and Mineral Research) ha realizado en octubre de 2002 una declaración de posición al respecto junto con sus recomendaciones actuales40. Dicho documento establece con claridad que las evidencias del desfavorable balance en la relación riesgo/beneficio de esta modalidad terapéutica la convierten en una opción inadecuada en el manejo a largo plazo de condiciones crónicas como la osteoporosis. Sin embargo, ante los datos de eficacia establecida en cuanto al alivio de los síntomas perimenopáusicos, la THS podría utilizarse con esta indicación por períodos cortos (2-4 años) con un relativo buen perfil de seguridad. A pesar de ello, como ya fue mencionado, los recientes datos publicados del WHI cuestionan el impacto real en la calidad de vida de las pacientes que utilizan THS, aun teniendo en consideración la mejoría de los síntomas vasomotores. Las recomendaciones de la ASBMR establecen que aquellas mujeres con diagnóstico de osteoporosis o factores de riesgo para padecerla deberían ser tratadas con otros agentes farmacológicos de probada eficacia, tales como bisfosfonatos, raloxifeno o calcitonina, según las indicaciones específicas de cada caso. Ante la eventualidad de pacientes que se encuentren bajo THS para la prevención o tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica se debería considerar el cambio a otra de las opciones mencionadas, y en el caso de que la terapia hormonal hubiese sido iniciada con vistas a beneficios cardiovasculares o de otra índole, debería entonces ser interrumpida. Sin embargo, y a pesar de las importantes y extensas evidencias actuales, aún persisten algunos aspectos no definidos en relación a la THS. Así, queda por aclarar el interrogante acerca de la existencia de alguna subpoblación particular de pacientes en las cuales la THS podría ser apropiada por sus beneficios óseos en relación con los riesgos potenciales. Por otra parte, y dado el hecho de que en el WHI se utilizó un régimen farmacológico combinado definido, no es posible extrapolar sus resultados a otras modalidades de terapia hormonal combinada o bien al uso de estrógenos solos. En todo caso, la valoración individualizada de los factores de riesgo de fractura osteoporótica y el escenario clínico particular deben guiar las decisiones clínicas, teniendo en cuenta el fenómeno de pérdida ósea acelerada tras la interrupción de la THS (catch-up).

CONCLUSIONES

Las evidencias aportadas por los resultados de recientes ECA han modificado la valoración de la relación riesgo-beneficio asociados a la THS. Estos hallazgos deben inducir a la comunidad científica médica a reconsiderar el papel y las indicaciones de la THS en el contexto de la posmenopausia. Los datos actuales son consistentes con sus efectos beneficiosos sobre el alivio de los síntomas vasomotores y la atrofia vaginal, con disminución del riesgo de cáncer colorrectal, y eficacia en la prevención de la pérdida ósea y fracturas osteoporóticas. Sin embargo, los riesgos asociados son relevantes, con una mayor incidencia de enfermedad coronaria, accidentes cerebrovasculares, eventos tromboembólicos, cáncer de mama, litiasis biliar y probablemente deterioro cognitivo y demencia. Por lo tanto, las evidencias indican que la THS no debe ser recomendada para el manejo a largo plazo de condiciones crónicas como la osteoporosis posmenopáusica, y que otras opciones terapéuticas deben ser consideradas en cada caso. No obstante, algunos interrogantes aún deben ser clarificados y la investigación clínica puede focalizarse en estos aspectos en el futuro.

 

 

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(Presented by Clifford Rosen, M.D., President, ASBMR October 23, 2002. Disponible en: http://www.asbmr.org/news/WHI.cfm
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