Cuantificación de la concentración de hierro en hígado mediante RM de 1 Tesla

Objetivo. Evaluar la cuantificación de la concentración hepática de hierro (CHH) mediante resonancia magnética (RM) de 1 Tesla y la capacidad de diagnosticar o descartar hemocromatosis. Valorar el papel de la RM de 1,5 Teslas en aquellos casos no concluyentes. Material y método. Entre 2002 y 2006 se ha cuantificado la CHH en 31 pacientes mediante RM de 1 Tesla (método del Dr. Gandon) y biopsia hepática. También hemos realizado en 10 pacientes biopsia hepática y RM de 1,5 Teslas (modelo Alústiza et al), y en 10 pacientes con sobrecarga en RM 1 Tesla se llevó a cabo comprobación en RM 1,5 Teslas. Resultados. En el primer grupo de 31 pacientes, según la CHH medida sobre biopsia hepática, 11 pacientes son normales (< 36 µmol.Fe/g), 15 tienen hemosiderosis (36-80 µmol.Fe/g) y 5 hemocromatosis (> 80 µmol.Fe/g). La correlación con los valores calculados por RM para cada uno de los tres grupos fue la siguiente: los 5 casos con hemocromatosis fueron correctamente clasificados; en los 15 pacientes con hemosiderosis, 5 fueron correctamente clasificados y en 10 se sobrestimó la CHH; de los 11 pacientes normales, 6 fueron correctamente clasificados como tales y 5 sobrestimados. La cuantificación mayor de 80 en RM tiene un valor predictivo negativo y una sensibilidad del 100% para el diagnóstico de hemocromatosis, con una especificidad del 50%. La cuantificación inferior a 36 en RM tiene un valor predictivo positivo y una especificidad del 100% para identificar la ausencia de sobrecarga férrica. En los 10 pacientes con biopsia hepática y RM 1,5 Teslas existió una alta correlación entre ambas técnicas. Conclusión. La fiabilidad de la evaluación de la CHH por RM de 1 Tesla es útil para descartar hemocromatosis e identificar los pacientes con ausencia de sobrecarga férrica. Se observa una tendencia a la sobrestimación tanto en los pacientes con sobrecarga como en los normales, lo que limita su fiabilidad en el diagnóstico de sobrecarga férrica por RM. La RM de 1,5 Teslas constituye una buena alternativa para cuantificar más exactamente la CHH.

Objective. To evaluate the quantification of liver iron concentration using 1-Tesla magnetic resonance imaging (MRI) and its ability to diagnose or rule out hemochromatosis. To evaluate the role of 1.5-Tesla MRI in inconclusive cases. Material and method. Between 2002 and 2006, we used 1-Tesla MRI (Gandon method) and liver biopsy to quantify the liver iron concentration in 31 patients. Moreover, we used 1.5-Tesla MRI (according to Alústiza¿s model) and liver biopsy to determine the liver iron concentration in 10 additional patients and to check the results of 10 patients in whom 1-Tesla MRI detected iron overload. Results. In the first group of 31 patients, liver biopsy classified the liver iron concentration as normal (< 36 µmol.Fe/g) in 11 patients, as hemosiderosis (36-80 µmol.Fe/g) in 15, and as hemochromatosis (> 80 µmol.Fe/g) in 5. The correlation with the values calculated at MRI was 100% in the 5 cases with hemochromatosis; in the 15 patients with hemosiderosis, 5 were correctly classified and the liver iron concentration was overestimated in 10; of the 11 patients with normal liver iron concentration, 6 were correctly classified and 5 were overestimated. Quantification > 80 at MRI has a sensitivity and negative predictive value of 100% and specificity of 50% for the diagnosis of hemochromatosis. Quantification < 36 at MRI has a positive predictive value and specificity of 100% to identify the absence of iron overload. In the 10 patients with liver biopsy that underwent 1.5-Tesla MRI, there was a high correlation between the two techniques. Conclusion. The reliability of the evaluation of liver iron concentration using 1-Tesla MRI is useful for ruling out hemochromatosis and identifying patients without iron overload. We observed a tendency to overestimate liver iron concentration in both patients with overload and in those without, and this limits the reliability of the technique. 1.5-Tesla MRI is a good alternative for quantifying liver iron concentration more precisely.

Introducción

La hemocromatosis hereditaria (HH) es la enfermedad de transmisión genética más frecuente en la raza blanca. El diagnóstico de la misma ha mejorado desde que en 1996 Feder et al aislaron el gen HFE descubriendo las mutaciones relacionadas con la enfermedad¹. Sin embargo, son muchos los pacientes con estudios genéticos negativos y que por tanto requieren una confirmación diagnóstica mediante la cuantificación de la concentración de hierro en hígado (CHH)^2,3. El valor normal de la CHH es inferior a 36 µmol.Fe/g. Valores mayores de 80 µmol.Fe/g son considerados como alta sobrecarga férrica, muy sugestiva de HH. El índice de hierro hepático (IHH) se obtiene al dividir la CHH por la edad del paciente. Un valor de IHH ³ 1,9 se considera indicativo de HH^3,4.

La técnica de la resonancia magnética (RM) ha sido evaluada en este sentido en múltiples trabajos de la literatura. Esta técnica detecta indirectamente la sobrecarga férrica debido al efecto paramagnético de los depósitos de hierro en el parénquima hepático, que conlleva una disminución de la señal en la RM, proporcional a la importancia de la sobrecarga férrica^5-8.

Muchos trabajos publicados han demostrado la existencia de una correlación entre los valores de CHH y las medidas de RM^5-10.

En los años 2004-2005 se han publicado tres trabajos di fe -rentes^5,9,10 que demuestran la utilidad de la RM para la cuantificación de la CHH. Los tres estudios muestran una alta correlación entre la CHH estimada por RM con la cuantificada por biopsia hepática. Uno de estos trabajos establece niveles de corte interesantes para la práctica clínica: un valor predictivo negativo (VPN) del 100% para alta sobrecarga férrica con cuantificaciones por RM menores de 40 µmol.Fe/g y un valor predictivo positivo (VPP) del 100% para cuantificaciones por RM mayores de 85 µmol.Fe/g⁹.

Generalizar la cuantificación de la CHH mediante RM requiere también evaluar la reproducibilidad de los modelos de cálculo en diferentes aparatos. En este sentido es muy interesante el protocolo diseñado por Gandon et al de la Universidad de Rennes, Francia. El protocolo contiene un abanico de secuencias en eco de gradiente (EG) con TR fijo y TE y flip angle variables, de forma que va cambiando la ponderación T2 de las mismas para que sean más sensibles a los diferentes niveles de sobrecarga férrica. Además, en la página web http://www.radio.univ-rennes1.fr ajustan las diferentes secuencias a unidades de 0,5, 1 y 1,5 Teslas (tabla 1) y se ofrece la posibilidad de obtener automáticamente on line la cuantificación de la CHH usando su algoritmo de cálculo sin ningún coste económico⁵.

En nuestro conocimiento no se ha publicado ningún trabajo con este protocolo en unidades de 1 Tesla. Nuestro objetivo es, por tanto, evaluar la cuantificación de la CHH realizada mediante RM en una unidad de 1 Tesla siguiendo el protocolo de la Universidad de Rennes.

Material y métodos

Pacientes

Este estudio se realizó en el Hospital de Mendaro (Mendaro, Guipúzcoa), hospital comarcal del Servicio Vasco de Salud que atiende a la comarca del Bajo Deba, con una población de 75.000 personas.

Entre los años 2002 y 2006 se ha estudiado la CHH en 51 pacientes consecutivos del Servicio de Gastroenterología de dicho hospital, 48 hombres y 3 mujeres, con una edad media de 49,3 años (rango 34-71).

En un primer grupo de 41 pacientes se ha cuantificado la CHH mediante RM y biopsia hepática. El motivo de la biopsia hepática fue HH con factores de riesgo de fibrosis de alto grado (más de 40 años de edad, ferritina mayor de 1.000 y menos de 200.000 plaquetas⁴ y hepatitis vírica o hepatopatía crónica de otros orígenes con trastorno analítico del metabolismo férrico que aconsejaba determinar la CHH).

En el segundo grupo de 10 pacientes se ha cuantificado doblemente la CHH por RM en dos unidades diferentes de RM de 1 y 1,5 Teslas. La RM se repitió en estos pacientes para confirmar el diagnóstico de sobrecarga férrica realizado previamente en la unidad de 1 Tesla.

Resonancia magnética

En el primer grupo de 41 pacientes biopsiados la técnica de RM fue la siguiente:

1. Treinta y un pacientes son estudiados en una RM de 1 Tesla (Siemens Harmony, Manterola S.A., Eibar) para cuantificación de la CHH realizando las cuatro secuencias del protocolo de la Universidad de Rennes para máquinas de 1 Tesla (T1, DP, T2 y T2⁺) (tabla 1). En cada secuencia se analizaron tres mediciones de intensidad de señal (IS) mediante regiones de interés (ROI) de más de 1 cm² en el lóbulo hepático derecho y dos mediciones en la musculatura paravertebral. Posteriormente se introducen dichos valores en la hoja de cálculo de la página web de la Universidad de Rennes para obtener la cuantificación de la CHH. Se retiene únicamente el valor final decidido automáticamente por el programa de cálculo sin tener en cuenta el margen de error que marca el resultado.

2. Diez pacientes fueron estudiados en una máquina de 1,5 Teslas (Philips Intera, Osatek, San Sebastián) siguiendo el modelo de Alústiza et al⁹, con dos secuencias en EG. Posterior-mente se mide la IS de manera similar a la descrita previamente para la cuantificación en el protocolo de la Universidad de Rennes y se calcula la ratio hígado/músculo en cada secuencia para poder cuantificar la CHH según el modelo matemático propio⁹.

Los 10 pacientes no biopsiados fueron estudiados en ambas unidades de RM de 1 y 1,5 Teslas con la técnica previamente descrita.

Biopsia hepática

Se realizó en lóbulo hepático derecho, con control ecográfico mediante aguja Tru-cut 14G (Alegiance Healthcare, III). Los cilindros obtenidos se fijan durante 12 a 24 horas en formol al 4% tamponado. Una porción del cilindro, seca, era enviada al laboratorio Reference de Barcelona para cuantificación de la CHH mediante espectrofotometría.

Los pacientes se clasificaron de acuerdo con la CHH cuantificada mediante biopsia hepática (considerada como "patrón oro") en tres grupos: grupo A: normal, con CHH < 36 µmol.Fe/g; grupo B: sobrecarga media, con CHH entre 36 y 80 µmol.Fe/g; gru -po C: sobrecarga alta, con CHH > 80 µmol.Fe/g.

En los pacientes no biopsiados se consideró como "patrón oro" la cuantificación realizada con la unidad de 1,5 Teslas, con un modelo de cálculo previamente validado por nuestro equipo de trabajo⁹.

Análisis estadístico

En el grupo de 31 pacientes estudiados a 1 Tesla se compara la CHH real con la obtenida por RM para cada grupo de pacientes, calculando sensibilidad, especificidad y VPP y VPN de la RM.

En los 10 pacientes estudiados en RM de 1,5 Teslas se comparan los resultados de la biopsia y los de la RM y se analiza el grado de concordancia con los niveles de corte establecidos para el modelo de cálculo.

Resultados

En los 31 pacientes estudiados con biopsia hepática y RM de 1 Tesla los resultados fueron los siguientes: según la determinación de la CHH por biopsia, 11 pacientes se clasificaron en el grupo A, 15 pacientes en el grupo B y 5 pacientes en el grupo C. En el grupo A, la RM valoró correctamente la CHH en 6 pacientes y la sobrestimó en 5. En el grupo B fueron 5 los pacientes valorados correctamente y 10 los sobrevalorados. En el grupo C la RM valoró correctamente a los 5 pacientes (100%) (tabla 2).

Con valores de cuantificación por RM por debajo de 36 µmol.Fe/g (grupo A) obtenemos una sensibilidad del 54%, una especificidad del 100% y un VPP del 100% para la ausencia de sobrecarga férrica (tabla 3). Con valores de cuantificación de la CHH por RM por encima de los 80 µmol.Fe/g (grupo C) obtenemos una sensibilidad y un VPN del 100%, de forma que valores de cuantificación por RM < 80 µmol.Fe/g permiten descartar con seguridad una alta sobrecarga. Sin embargo, la especificidad es solo del 50% (tabla 3).

En los 10 pacientes estudiados con 1,5 Teslas, 3 pacientes (23%) tienen en la biopsia hepática alta sobrecarga, 2 (20%) tienen una sobrecarga media y 5 (50%) tienen niveles de hierro normales. El 100% de los pacientes con más de 85 µmol.Fe/g en RM (n = 3) tiene alta sobrecarga en la biopsia y ninguno de los pacientes con cuantificación por RM < 40 µmol.Fe/g (n = 4) tiene valores de alta sobrecarga en la biopsia.

En la tabla 4 se pueden ver los valores de CHH calculados a 1 y 1,5 Teslas. De los 7 pacientes diagnosticados de alta sobrecarga a 1 Tesla sólo uno tenía este nivel de sobrecarga a 1,5 Teslas. Los 3 con sobrecarga media a 1 Tesla dieron valores normales a 1,5 Teslas.

Discusión

Nuestros resultados muestran una correlación entre la cuantificación realizada mediante RM de 1 Tesla y la realizada mediante biopsia hepática, pero mostrando también entre ambas mediciones algunas diferencias importantes para la práctica clínica. El diagnóstico de normalidad es totalmente fiable (VPP 100%), de forma que se puede concluir en este estudio que la RM de 1 Tesla es una buena herramienta para descartar sobrecarga férrica, ya que ningún paciente con sobrecarga real en la biopsia fue infravalorado en la RM (figs. 1 a 4).

Fig. 1. Resonancia magnética (RM) del hígado en cada una de las secuencias del protocolo del Dr. Gandon en un paciente sin sobrecarga férrica. Paciente bien diagnosticado por la RM. Concentración hepática de hierro (CHH)-biopsia: 5 µmol.Fe/g. CHH-RM: 16 µmol.Fe/g.

Fig. 2. Resonancia magnética (RM) del hígado en cada una de las secuencias del protocolo del Dr. Gandon en un paciente con hemosiderosis. Paciente bien diagnosticado por la RM. Concentración hepática de hierro (CHH)-biopsia: 50 µmol.Fe/g. CHH-RM: 55 µmol.Fe/g.

Fig. 3. Resonancia magnética (RM) del hígado en cada una de las secuencias del protocolo del Dr. Gandon en un paciente con hemocromatosis. Paciente bien diagnosticado por la RM. Concentración hepática de hierro (CHH)-biopsia: 130 µmol.Fe/g. CHH-RM: 110 µmol.Fe/g.

Fig. 4. Resonancia magnética (RM) del hígado en cada una de las secuencias del protocolo del Dr. Gandon en un paciente sin sobrecarga férrica. Paciente mal diagnosticado por la RM. Concentración hepática de hierro (CHH)-biopsia: 33 µmol.Fe/g. CHH-RM: 120 µmol.Fe/g.

En los casos de sobrecarga férrica se apreció una sobrevaloración significativa que mostró falsos positivos de enfermedad en pacientes normales o con niveles medios de sobrecarga, que tiene implicaciones para el manejo clínico del paciente. En vista de los resultados obtenidos lo lógico es pensar que los diagnósticos de sobrecarga férrica realizados en una unidad de 1 Tesla deberían ser valorados en una unidad de 1,5 Teslas previamente evaluada o mediante biopsia hepática. La alta correlación obtenida con la CHH medida sobre biopsia en nuestros 10 pacientes estudiados en RM de 1,5 Teslas avala este esquema de funcionamiento.

El reto actual de la técnica de cuantificación de la CHH mediante RM es su estandarización en diferentes centros para que pueda ser realmente tenida en cuenta en los algoritmos diagnósticos de la HH. Esta estandarización requiere todavía más trabajos como el nuestro comparando los resultados con la cuantificación real de la CHH realizada sobre biopsia hepática.

Como conclusión, consideramos que la RM de 1 Tesla es un buen método diagnóstico para descartar sobrecarga férrica, tanto media (> 36 µmol.Fe/g) como alta (> 80 µmol.Fe/g), sugestiva de hemocromatosis fenotípica. Sin embargo, con el diagnóstico de sobrecarga son frecuentes los falsos positivos, con tendencia a la sobrevaloración de la CHH; la RM de 1,5 Teslas, con un modelo de cálculo validado, es una buena alternativa para cuantificar más exactamente la CHH.

Declaración de conflicto de intereses.

Declaramos no tener ningún conflicto de intereses.

*GRUPO GIPUZKOA-1TESLA: Hospital Alto Deba (Mondragón, Guipúzcoa): Dr. P. Otazua Mendizábal. Hospital Mendaro: Dr. J. Fernández Fernández, Dra. L. Legasa Iridoi, Dr. M. Ugarte Maiztegui, Dra. A. Galardi Mendiluce, Dra.

G. Urcelay Zaldua. Unidad Osatek-San Sebastián: Dra. E. Salvador Pardo, Dr.

M. San Vicente Galparsoro.

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Correspondencia:

JOSÉ MARÍA ALÚSTIZA ECHEVERRÍA.

Paseo Dr. Beguiristain, 109. 20014 San Sebastián. Guipúzcoa.

España. [e-mail]

Recibido: 16-V-07

Aceptado: 3-VIII-07