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Vol. 15. Núm. 6.
Páginas 187-232 (Noviembre 2008)
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Metaanálisis de estudios sobre resonancia magnética del cuerpo calloso en la esquizofrenia
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D. Arnonea, AM. McIntoshb, GMY Tanc, KP. Ebmeiera
a University Department of Psychiatry. Oxford. Reino Unido.
b Royal Edinburgh Hospital. University of Edinburgh. Edimburgo. Reino Unido.
c Division of Psychological Medicine and Psychiatry. Institute of Psychiatry. Londres. Reino Unido.
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TABLA 1. Resumen de los estudios incluidos en el metaanálisis
Figura 1. Diagrama de bosque (efectos aleatorios) que muestra la diferencia media (IC del 95%) entre el área del cuerpo calloso en pacientes esquizofrénicos e individuos de control sanos. IC: intervalo de confianza.
Figura 2. Diagrama de bosque (efectos aleatorios) que muestra la diferencia media (IC del 95%) entre el área del cuerpo calloso en pacientes esquizofrénicos con un primer episodio e individuos de control sanos. IC: intervalo de confianza.
Figura 3. Diagrama de bosque (efectos aleatorios) que muestra la diferencia media (IC del 95%) entre el área del cuerpo calloso en pacientes esquizofrénicos con un curso crónico de la enfermedad e individuos de control sanos. IC: intervalo de confianza.
TABLA 2. Resultados de las comparaciones múltiples de las áreas del cuerpo calloso entre pacientes con esquizofrenia e individuos de control
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Objetivos: El cuerpo calloso desempeña un papel fundamental en la transferencia y la integración interhemisférica de la información. En los estudios en que se ha utilizado resonancia magnética se han documentado anomalías de esta estructura en pacientes con esquizofrenia, pero los hallazgos han sido heterogéneos. La incertidumbre ha persistido a pesar de una evaluación metaanalítica de la estructura efectuada algunos años atrás. El objetivo del presente estudio es efectuar un metaanálisis complementario con la adición de los numerosos artículos publicados sobre el tema para probar la hipótesis de las anomalías del cuerpo calloso en esta enfermedad. Método: Se efectuó una búsqueda sistemática para identificar los estudios apropiados sobre resonancia magnética que documentaban mediciones de áreas callosas en pacientes con esquizofrenia, comparados con individuos de control sanos. Los resultados de los estudios obtenidos se compararon en un metaanálisis, aunque la influencia de las variables biológicas y clínicas sobre el tamaño del efecto se determinó con un análisis de metarregresión. Resultados: Se identificaron 28 estudios. En comparación con los voluntarios sanos, en los pacientes con esquizofrenia se observó una disminución de la región del cuerpo calloso. Este efecto fue de mayor magnitud en pacientes con un primer episodio. De forma parecida, la heterogeneidad detectada entre estudios se asoció con el curso de la enfermedad, indicio de que en los pacientes con esquizofrenia crónica las áreas callosas eran más extensas. No se evidenció un sesgo de publicación. Conclusiones: El presente estudio confirma la existencia de una disminución de las áreas callosas en la esquizofrenia. El efecto es de mayor magnitud en la primera presentación y menor en pacientes con un curso crónico, en general tratados con antipsicóticos.
Palabras clave:
Cuerpo calloso
Esquizofrenia
Resonancia magnética
Estudios de diagnóstico por neuroimagen
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INTRODUCCIÓN

Desde siempre, el cuerpo calloso (CC) ha sido una estructura de interés en el estudio de la esquizofrenia. Dicho interés se origina de una diversidad de observaciones: a) la importancia anatómica establecida del CC como estación de relevo de la información sensorial, motriz y cognitiva desde las regiones cerebrales homólogas (DeLacoste et al, 1985; Pandya et al, 1986); b) pruebas de deterioro de la transferencia callosa de la información en la esquizofrenia (David, 1994), y c) la observación de una dismorfología anatómica en los estudios necrópsicos, expresada como aumento/disminución del grosor, disminución del área transversal o disminución de la densidad de las fibras del cuerpo calloso en la esquizofrenia (p. ej., Rosenthal et al, 1972; Bigelow et al, 1983; Highley et al, 1999). Desde mediados de la década de los noventa, la resonancia magnética (RM) se ha aplicado para examinar el área transversal del CC en el plano sagital medio en la esquizofrenia. Los resultados a través de estudios no siempre han proporcionado hallazgos concordantes. En algunos estudios se ha indicado una disminución del área callosa, mientras que en otros no se han descrito diferencias estadísticamente significativas. En algunos estudios que han considerado las diferencias de sexo y las áreas callosas se ha indicado una disminución de dichas áreas en varones esquizofrénicos, pero no en mujeres, o viceversa. Los hallazgos de estos estudios indican una ligera variabilidad del tamaño del CC en la esquizofrenia respecto a individuos de control sanos, predispuestos a la influencia de diversas variables biológicas (p. ej., edad, sexo y variabilidad interindividual) y variables clínicas. Estas variables de confusión probablemente están influidas por la selección de la muestra en los estudios individuales, la metodología adoptada y las técnicas de neuroimagen utilizadas. El metaanálisis como técnica puede combinar los datos cuantitativos de los estudios individuales, con lo que aumenta la potencia para detectar diferencias anatómicas sutiles e investigar las causas de heterogeneidad (Hunter et al, 1990; Thompson et al, 1997; Wright et al, 2000). En un metaanálisis previo de estudios sobre las áreas callosas sagitales medias en la esquizofrenia (Woodruff et al, 1995), que incorporó los hallazgos de 11 estudios sobre técnicas de diagnóstico por la imagen estructural, se encontró que los pacientes esquizofrénicos presentan una reducción ligera pero significativa del área del CC. Tratamos de investigar el área sagital media del CC en la esquizofrenia efectuando un metaanálisis con la adición de los numerosos estudios publicados desde 1995. Los objetivos de este metaanálisis son: a) establecer si los conocimientos actuales sobre las anomalías callosas en la esquizofrenia se confirman mediante la inclusión de artículos publicados adicionales; b) investigar el efecto en las áreas callosas ejercido por el curso de la enfermedad (p. ej., curso agudo comparado con crónico), y c) evaluar la heterogeneidad y las variables de la enfermedad (p. ej., edad de inicio, duración de la enfermedad, gravedad de los síntomas, duración de la psicosis no tratada) y el año de publicación (como diferencias de expresión metodológica a través de estudios).

MATERIAL Y MÉTODO

Estrategia de la búsqueda y criterios de inclusión y exclusión

Se efectuó una búsqueda exhaustiva a partir de una serie de bases de datos electrónicas, incluidas la Cochrane Library, EMBASE, PsycInfo y PubMed hasta mayo de 2007. Las palabras clave usadas para identificar los estudios fueron: resonancia magnética, RM, cuerpo calloso, esquizofrenia, cuerpo calloso y esquizofrenia, resonancia magnética y esquizofrenia, RM y esquizofrenia. La búsqueda también se complementó mediante revisiones manuales de las bibliografías de los estudios recuperados. Los estudios se incluyeron si presentaban datos originales y se había determinado el área del CC en la esquizofrenia. Los estudios se consideraron para la inclusión si: a) se habían publicado en mayo de 2007; b) comparaban a individuos con esquizofrenia con individuos de control sanos no emparentados; c) documentaban las medidas del CC de acuerdo con unidades SI como media y desviación estándar (si esta información no estaba disponible de inmediato en un artículo, por lo demás aceptable, se contactó con los investigadores), y d) los casos contenían al menos un 80% de individuos esquizofrénicos, esquizofreniformes o esquizotípicos. Se excluyeron los estudios si los datos se incluyeron en estudios de mayor tamaño y más recientes. Los datos extraídos de los estudios incluyeron el diagnóstico de acuerdo con los criterios diagnósticos, las variables demográficas (p. ej., número, edad, sexo), variables de la enfermedad (p. ej., edad de inicio, duración de la enfermedad, gravedad de los síntomas y duración de la psicosis no tratada) y año de publicación.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se efectuó utilizando el programa STATA 8.0 (Stata Corp, Collage Station, Texas), complementado con el programa "Metan", que puede descargarse del Centre for Statistics in Medicine, Oxford, Reino Unido.

Las diferencias medias estandarizadas se calcularon utilizando el estadístico d de Cohen

donde X­1 y X­2 son los volúmenes medios del primero y el segundo grupo respectivamente y DEP es la desviación estándar combinada estimada para ambos grupos:

donde ni y DEi son la media y la desviación estándar del grupo i. Los tamaños del efecto estandarizados se combinaron utilizando el método de la variancia inversa. La variancia de la d de Cohen se estima del modo siguiente:

donde N es el tamaño de la muestra total del estudio, d es la d de Cohen y n1 y n2, según lo definido previamente. Para ponderar cada estudio se utilizaron análisis de efectos aleatorios (DerSimonian et al, 1986). La determinó la heterogeneidad utilizando la prueba de la Q, y su magnitud se estimó utilizando el estadístico I2 y puede interpretarse como la proporción de la variancia en el tamaño del efecto debido a heterogeneidad (Higgins et al, 2003). Cuando la prueba de la Q fue significativa, se utilizó un gráfico de Galbraith para identificar los estudios que contribuyeron en mayor grado a dicha heterogeneidad con el objetivo de investigar las posibles causas. El sesgo de publicación que describe el exceso de estudios de baja precisión que proporcionan tamaños del efecto de una magnitud mayor que la media se examinó con la prueba de Egger (Egger et al, 1997). Se estableció un nivel de significación con un valor de p < 0,05.

RESULTADOS

Búsqueda sistemática

Se identificaron 49 artículos que comparaban a pacientes esquizofrénicos con individuos de control sanos no emparentados. Cumplieron los criterios de inclusión 28 estudios, que se describen con detalle en la tabla 1. Sólo cuatro de estos estudios incluyeron una minoría de pacientes esquizotípicos, esquizofreniformes o esquizoafectivos (Hoff et al, 2004; Hendren et al, 1995; Keshavan et al, 2002; Bachmann et al, 2003). De estos estudios, cuatro se incluyeron después de contactar con los autores para que completaran la información publicada (Hendren et al, 1995; Narr et al, 2000, 2002; Sachdev et al, 1999). No cumplieron los criterios de inclusión 21 estudios (véase la lista de excluidos) principalmente porque los autores usaron determinaciones alternativas o cualitativas del CC, la información proporcionada en los artículos quedó desbancada por las publicaciones posteriores, no se pudo obtener áreas callosas o la información era incompleta. El año de publicación varió desde 1985 hasta 2005. Los estudios se publicaron principalmente en inglés. Todos usaron criterios diagnósticos comparables e incluyeron a 894 pacientes esquizofrénicos y 809 individuos de control. Sólo en cuatro se investigaba el primer episodio de la enfermedad (Bachmann et al, 2003; Hendren et al, 1995; Hoff et al, 1994; Keshavan et al, 2002) y los pacientes nunca habían sido tratados o habían recibido medicación durante un periodo muy breve. El estudio de Hoff et al fue el único publicado que incluyó a una minoría de pacientes subcrónicos (6,4%). Los estudios sobre el primer episodio de la enfermedad incluyeron a 136 pacientes esquizofrénicos y a 91 individuos de control. En el resto de los estudios se incluía a pacientes con episodios recurrentes de esquizofrenia. Las pautas de tratamiento comprendieron antipsicóticos típicos y atípicos. En general, las características demográficas básicas estaban documentadas, pero no los detalles clínicos de la enfermedad. La mayor parte de los estudios incluían a varones y mujeres, pero sólo unos pocos ofrecían datos por separado según el sexo. La duración de la enfermedad fue la variable clínica más constante y bien documentada entre individuos con esquizofrenia (n = 21; 75%).

Metaanálisis

Se efectuaron análisis del efecto aleatorio para el área del CC a lo largo de todos los estudios de pacientes esquizofrénicos frente a individuos de control y los resultados se muestran en las figuras 1-3 y en la tabla 2. En el primer análisis, el número total de esquizofrénicos se comparó con individuos de control. En pacientes esquizofrénicos se demostró una disminución de las áreas callosas y el tamaño del efecto reveló un efecto estadísticamente significativo: ­0,24 (intervalo de confianza [IC] del 95%, ­0,40 a ­0,07). En el segundo análisis sólo se consideró a los pacientes con un primer episodio. En este subgrupo se demostró un mayor tamaño del efecto, ­0,70 (IC del 95%, ­1,29 a ­0,10). Por último, en el tercer análisis, que sólo incluyó a individuos con un curso crónico, se demostró el efecto de menor magnitud: ­0,17 (IC del 95%, ­0,33-0,001). La heterogeneidad detectada entre estudios (tabla 2) se investigó en la muestra total (I2, 1,72%). La heterogeneidad se analizó utilizando una metarregresión. Nuestra presunción fue que las diferencias entre estudios podrían explicar parte de la heterogeneidad. En vista de su significado biológico, ya que afectaron a la variabilidad del área del CC y el alto grado de incertidumbre con respecto a la modulación del sexo en las áreas callosas en la esquizofrenia, se consideraron las diferencias de edad y sexo (Witelson, 1989; Clarke et al, 1989; Allen et al, 1991). Además, Woodruff et al (1995) no incluyeron el sexo en su análisis de metarregresión. La duración de la enfermedad fue la única variable clínica significativa para incluir en la metarregresión porque estuvo altamente representada a través de estudios. El año de publicación también se consideró de importancia como medida indirecta eficaz de las diferencias metodológicas en los estudios. Expresado como primer episodio o duración crónica, sólo el curso de la enfermedad demostró una influencia negativa significativa en el tamaño del efecto del área callosa en la esquizofrenia (b = 0,50; p = 0,04) asociándose a las áreas CC más extensas en la esquizofrenia con un curso crónico y explicando la heterogeneidad detectada en el metaanálisis. Expresado como porcentaje de varones, el sexo (b = 0,004; p = 0,2), la edad (b = 0,003; p = 0,7), la duración de la enfermedad (b = ­0,007; p = 0,6) y el año de publicación (b = ­0,009; p = 0,5) no tuvieron influencias significativas en el tamaño del efecto. No observamos un sesgo de publicación (tabla 2).

Figura 1.Diagrama de bosque (efectos aleatorios) que muestra la diferencia media (IC del 95%) entre el área del cuerpo calloso en pacientes esquizofrénicos e individuos de control sanos. IC: intervalo de confianza.

Figura 2.Diagrama de bosque (efectos aleatorios) que muestra la diferencia media (IC del 95%) entre el área del cuerpo calloso en pacientes esquizofrénicos con un primer episodio e individuos de control sanos. IC: intervalo de confianza.

Figura 3.Diagrama de bosque (efectos aleatorios) que muestra la diferencia media (IC del 95%) entre el área del cuerpo calloso en pacientes esquizofrénicos con un curso crónico de la enfermedad e individuos de control sanos. IC: intervalo de confianza.





DISCUSIÓN

El presente estudio destaca el notable interés entre los investigadores para examinar los cambios callosos estructurales en la esquizofrenia. De acuerdo con Woodruff et al (1995), hemos demostrado que, comparado con los individuos de control, el área del CC es significativamente menor en pacientes con esquizofrenia. También encontramos que este efecto aumenta al máximo en la primera presentación y es mucho menos destacado cuando la enfermedad adopta un curso crónico.

Investigamos la heterogeneidad con técnicas de metarregresión. En el presente análisis, el tamaño del efecto no se relacionó significativamente con la edad. Se sabe que la edad puede influir en el tamaño del CC, pero este efecto es sobre todo evidente en los primeros años de la vida y se asocia con la mielinización (Clarke et al, 1989) y, más tarde en la vida, con pérdida del volumen de sustancia blanca (Kochunov et al, 2007). La edad acumulativa de los individuos incluidos en esta revisión indicó un grupo de edad restringida, lo que podría explicar la ausencia de detección de un efecto significativo. Este hallazgo coincide con la investigación de Woodruff et al (1995), después de que los autores excluyeran el estudio de Matthew et al (1985), que se consideró un valor extremo. Se ha dedicado una atención considerable a la posibilidad de que las diferencias de sexo puedan justificar la variación anatómica del tamaño del CC en la esquizofrenia (p. ej., Bishop et al, 1997; Denenberg et al, 1991). En los estudios sobre RM se describen resultados controvertidos. No encontramos que el sexo contribuya sustancialmente al tamaño del efecto del CC. Los hallazgos incongruentes a través de estudios pueden explicarse por la variación interindividual de la anatomía del cuerpo calloso para variables como edad, sexo, etc. (Aboitiz et al, 1992; Cowell et al, 1993; Denenberg et al, 1991). Recientemente, en los estudios publicados se ha descrito un gradiente anteroposterior con respecto al sexo y esta variable podría ser pertinente para el análisis futuro de esta estructura (Crow et al, 2007). No se demostró que la duración de la enfermedad contribuyera significativamente a la heterogeneidad y esto podría guardar relación con el hecho de que sólo el 75% de los estudios hicieron referencia a esta variable clínica. Encontramos que el curso de la enfermedad (presentación por primera vez comprado con un curso crónico) afectó significativamente al tamaño del efecto de las áreas callosas en la esquizofrenia. Esto coincide con el mayor efecto en el área callosa en la primera presentación e indica que la disminución del CC en la esquizofrenia podría estar presente en el primer episodio, como se demuestra por las reducciones volumétricas del hipocampo y la amígdala izquierda (Velakoulis et al, 2006) o podría no progresar o incluso remitir en pacientes tratados con fármacos, suponiendo que la evolución natural del proceso es neurodegenerativa (p. ej., Bogerts et al, 1993). Se ha postulado que los fármacos psicotropos son neuroprotectores en la esquizofrenia porque previenen la pérdida neuronal o la mitigación del efecto fisiopatológico del proceso de la enfermedad (para una revisión, Scherk et al, 2006). Asimismo, los estudios longitudinales efectuados sobre morfología cerebral en el primer episodio de esquizofrenia indican que el tratamiento con antipsicóticos puede prevenir el aumento de tamaño patológico de los ventrículos en el seguimiento (Liebermann et al, 2001). También podría ser independiente de la duración de la enfermedad e indicaría simplemente una forma más grave. Es posible que los pacientes en la primera presentación y los pacientes crónicos incluidos en el metaanálisis difirieran clínicamente, lo que justificaría los cambios neurorradiológicos más extremos en la primera presentación. Por ejemplo, se ha demostrado que la duración de los síntomas no tratados diferencia a los pacientes esquizofrénicos a nivel del plano temporal izquierdo de la sustancia gris con cambios más graves en los que manifiestan síntomas no tratados a largo plazo (Takahashi et al, 2007).

En función del resultado de este metaanálisis, no es posible afirmar con seguridad que la reducción del área callosa observada en la esquizofrenia es dependiente o independiente de una reducción más generalizada según lo descrito en los estudios publicados (Wright et al, 2000). De hecho, sólo unos pocos estudios presentaban datos relacionados con los parámetros cerebrales totales para permitir una combinación cuantitativa en este metaanálisis. Sin embargo, con frecuencia, los investigadores compararon las áreas callosas con otras áreas cerebrales, en particular en los primeros estudios, o efectuaron un control para el tamaño cerebral (p. ej., Woodruff et al, 1993; Hoff et al, 1994; Hendren et al, 1995).

Una de las principales limitaciones de estudiar el área del CC es que con un solo corte para examen por cada RM los datos son vulnerables a errores de alineación, grosor del corte y la elección del "mejor corte sagital medio" (McCarley et al, 1999). Otra limitación es intrínseca a la naturaleza transversal de los estudios incluidos, por lo que no podemos hacer inferencias causales. Se requiere un mayor número de estudios de diagnóstico por neuroimagen con una perspectiva longitudinal para clarificar la evolución natural de los cambios cerebrales, duración de la enfermedad, tiempo hasta el inicio del tratamiento y efecto de los fármacos en la neuroplasticidad cerebral. La investigación futura podría incluir variables más específicas de la enfermedad, como la duración de los síntomas no tratados.

En conclusión, el presente metaanálisis demuestra diferencias significativas en las áreas callosas entre pacientes esquizofrénicos e individuos de control sanos no emparentados. En el contexto del principio de Witelson Nowakowski, una reducción del área callosa en pacientes sería compatible con el retraso o la reducción de la mielinización (Crow et al, 2007). Este efecto fue más potente en pacientes que se presentaron por primera vez. El curso de la enfermedad originó la mayor proporción del tamaño del efecto.

AGRADECIMIENTOS

D. Arnone desea expresar su agradecimiento al Dr. Ellison Wright por concebir la idea de este proyecto y su motivación para perseverar en este campo de investigación.

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