Editorial
Los Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogénicos (SERMs) en perspectiva
Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) in perspective
Balasch J, González-Merlo J. Los Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogénicos (SERMs) en perspectiva. Prog Obstet Ginecol 1999;42:349-352.
El término Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs, Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogénicos) hace referencia a que una molécula estrogénica determinada, gracias a la existencia de dos isoformas del receptor estrogénico y a un intrincado mecanismo íntimo de acción, puede tener un efecto agonista en un tejido u órgano concreto mientras actúa como antagonista en otra área tisular distinta(1). Fármacos con estas características bien conocidos por el ginecólogo son el citrato de clomifeno y el tamoxifeno, otrora definidos como antiestrógenos y que pertenecen a los denominados SERMs de primera generación.
Sin embargo, el interés actual por estas moléculas ha surgido tras la reciente aprobación por la Food and Drug Administration (FDA) americana del uso en clínica del raloxifeno, un SERM de segunda generación que acaba de ser comercializado en nuestro país. En realidad el raloxifeno se había investigado en la década de los 80 para el tratamiento del cáncer de mama en pacientes refractarias al tamoxifeno, pero cayó en el olvido dado los pobres resultados obtenidos en los ensayos clínicos pertinentes(2). El riesgo de patología endometrial asociada al uso prolongado del tamoxifeno en las pacientes con cáncer de mama resucitó el interés por el raloxifeno que, de acuerdo con resultados clínicos preliminares, carece de efecto proliferativo sobre el endometrio(3,4). Aún cuando podría argumentarse que pasaron casi diez años de uso en clínica antes de que el potencial carcinogenético del tamoxifeno sobre el endometrio fuera evidente, ello guarda relación más con una frecuencia relativa baja del problema que con un período de latencia prolongado. Por tanto, lo esperable es que esta complicación no exista con el raloxifeno.
El raloxifeno, fue aprobado por la FDA para la profilaxis de la osteoporosis en la menopausia, dado su efecto positivo sobre la masa ósea, pero se ha postulado, además, un posible papel protector del fármaco frente a la enfermedad arterial y el cáncer de mama(3,4). La confirmación de la acción agonista sobre el hueso y los vasos arteriales y del efecto antagonista sobre el endometrio y la mama, supondría disponer de una monoterapia ideal para la profilaxis de las fracturas y los accidentes coronarios de la época climatérica sin los potenciales efectos secundarios asociados a la estrogenoterapia o a la terapéutica hormonal sustitutiva (THS), las neoplasias endometrial y mamaria. De esta manera, la cuestión que se plantea para el clínico-práctico es qué lugar puede ocupar hoy por hoy el raloxifeno en relación a: 1) la THS en la postmenopausia, y 2) el tamoxifeno para el tratamiento del cáncer de mama o la posible profilaxis de la enfermedad en mujeres sin antecedentes de la misma.
En el momento actual, el valor de la THS en la profilaxis de la coronariopatía está seriamente cuestionado(5,6). Aceptando que el riesgo relativo de cáncer de endometrio no se modifica con esta terapéutica, y prescindiendo del balance riesgo/beneficio clásicamente considerado positivo en favor de la THS gracias al supuesto efecto cardiovascular, queda entonces el equilibrio de los efectos sobre el hueso y sobre la mama para consideración. La profilaxis de las fracturas requiere un tratamiento muy a largo plazo que se asocia a un incremento del riesgo relativo de cáncer de mama(7). Por otra parte, la predilección para prescribir THS en mujeres con osteoporosis constituye uno de los factores esenciales en la infravaloración del incremento de riesgo de cáncer de mama asociado a la THS(7), ya que es bien sabido que las mujeres que sufren fracturas osteoporóticas tienen un bajo riesgo de cáncer de mama, mientras que las mujeres con densidad ósea elevada tienen un riesgo dos-tres veces superior de padecer dicha neoplasia(8,9). El raloxifeno supondría por tanto una aportación claramente positiva en este equilibrio.
Los estudios in vitro con líneas celulares de cáncer mamario humano estrógeno-dependiente y la quimioprevención y tratamiento de tumores de mama en roedores, demuestran claramente la capacidad antiproliferativa del raloxifeno, si bien con una eficacia in vivo inferior a la del tamoxifeno(1). Estudios recientes en humanos indican un riesgo relativo de cáncer de mama de alrededor de un 0,40 (a expensas de reducir tan sólo las neoplasias con receptores estrogénicos positivos) además de una reducción significativa en el riesgo de fracturas(3). Sin embargo, se trata de estudios aún a corto plazo (mediana de seguimiento de tres años) y lo que es más importante aún, se trata de mujeres en las que la indicación para administrar el raloxifeno fue la osteoporosis y por tanto con un bajo riesgo de cáncer de mama. El raloxifeno reduce los niveles de colesterol total y de LDL-colesterol en alrededor de un 5 y 10%, respectivamente, sin modificar de manera significativa el HDL-colesterol ni los triglicérido(4,10). Pero al igual que ocurre con la THS(5), el efecto positivo sobre los marcadores lipídicos subrogados observado con el raloxifeno no implica obligatoriamente una reducción de la enfermedad ateromatosa coronaria(11). Por tanto, en la neutralidad (o potencial efecto protector) endometrial y en su posible efecto favorable sobre el equilibrio hueso/mama es donde parece radicar la principal ventaja del raloxifeno versus la THS.
Dado que el empleo del raloxifeno se asocia a un incremento significativo de las sofocaciones, podría plantearse la posibilidad de asociar este fármaco a estrogenoterapia. Esta asociación resulta especulativa y hoy por hoy no parece recomendable por las siguientes razones(10): a) los estrógenos y el raloxifeno compiten por unos mismos lugares de unión; b) los efectos hormonales sobre la mama son claramente dosis-dependientes y no sabemos «cuánto» estrógeno es necesario para anular el efecto antiproliferativo, del SERM sobre la mama. In vitro, el efecto antiproliferativo del tamoxifeno es revertido al añadir estradiol al cultivo(1), y c) el uso del raloxifeno podría asociarse al mismo incremento del riesgo de tromboembolismo venoso al que no son ajenos ni la THS ni el tamoxifeno, por lo que podría darse un efecto aditivo adverso en este sentido.
El tamoxifeno es el fármaco antineoplásico con la más amplia prescripción a nivel mundial. Diferencias en los mecanismos íntimos de acción hormonal con respecto al raloxifeno podrían explicar la distinta repercusión sobre el endometrio mientras que los efectos vasculares (tanto arteriales como venosos) y óseos de ambos fármacos no parecen variar significativamente(1). Tanto en la terapéutica adyuvante del cáncer de mama como en el tratamiento del carcinoma mamario avanzado, o en los casos de resistencia al tamoxifeno, el raloxifeno no puede aportar nada nuevo ya que aquél posee una mayor eficacia --que incluye también algunos tumores con receptores estrogénicos negativos gracias a mecanismos de acción posiblemente mediados por factores de crecimiento-- y existe resistencia cruzada entre ambos fármacos(1,2). Otros SERMs de segunda generación tales como el toremifeno (comercializado en USA, Japón y diferentes países europeos) o los denominados «antiestrógenos puros» (ICI 164384; ICI 182780) porque destruyen el receptor estrogénico, pueden ser la alternativa en estos casos(1). Desde el punto de vista de la profilaxis en mujeres con riesgo de cáncer de mama, la valoración entre tamoxifeno y raloxifeno tendrá que esperar al estudio STAR (Study of TAmoxifen and Raloxifen) que recién iniciado en USA va a comparar en más de 22.000 mujeres la eficacia y perfil de toxicidad de ambos fármacos en un seguimiento de siete años.
Al margen de los ensayos clínicos, la opinión de los expertos es que los nuevos SERMs habrán de demostrar ser superiores al tamoxifeno más que al placebo antes de poder ser considerados como un agente de primera elección para reducir la incidencia a corto plazo del cáncer de mama. Y es que no hay que olvidar que el empleo del tamoxifeno se cifra en más de 10 millones de mujeres-año de uso como agente antineoplásico sumamente útil(11). Con todo, y a la vista de los datos más recientes acerca del potencial efecto profiláctico del tamoxifeno habrá que preguntarse(12): ¿podrá reducirse la incidencia de cáncer sólo en las mujeres con riesgo elevado o también en la población general?; si es sólo en las del primer grupo, ¿aplicará ello a las mujeres portadoras de aumento de susceptibilidad genética?; por último, y más importante, ¿pueden prevenir realmente estos fármacos el cáncer de mama o simplemente retrasan el desarrollo y aparición de las neoplasias inicialmente hormonodependientes que pueden resultar luego más difíciles de tratar cuando finalmente se declaran?; en otras palabras, ¿mejorarán la supervivencia y la relación riesgo/beneficio a largo plazo? Lo cierto es que los estudios disponibles actualmente con tamoxifeno son a corto plazo y carecemos de datos comparativos acerca de la mortalidad por cáncer.
El renovado interés por los SERMs abre nuevas posibilidades en este sentido y nos plantea una perspectiva que, tal como señalaba recientemente V. C. Jordan en el XXXIV Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology, podría ser similar a la de los antibióticos, de manera que un SERM no vaya necesariamente a reemplazar a otro, sino que dispondremos de un abanico de opciones que se complementarán para cada subgrupo específico de pacientes.
J. Balasch
J. González-Merlo1
Departamento de Obstetricia y Ginecología,
Facultad de Medicina-Hospital Clínic,
Universidad de Barcelona.
1Catedrático Emérito
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