La anemia de Fanconi es una enfermedad autosómica recesiva asociada a defectos congénitos, pancitopenia progresiva y predisposición al cáncer. La leucemia mieloblástica aguda es el tipo de cáncer más frecuente, pero los pacientes con anemia de Fanconi también desarrollan diversos tipos de tumores sólidos a unas edades muy tempranas. En las mujeres, los cánceres de vulva y de cérvix son muy frecuentes.
Presentamos el caso de una mujer joven con anemia de Fanconi que desarrolló un cáncer de vulva y discutimos el tratamiento cuando la enfermedad se hizo recurrente.
Fanconi anemia is an autosomal recessive disorder associated with congenital abnormalities, progressive pancytopenia, and a predisposition to cancer. The most frequent type of cancer is acute myeloid leukemia, but patients with Fanconi anemia also develop various types of solid tumors at remarkably young ages. In women, cervical and vulvar cancer are highly common.
We present a case of vulvar cancer in a young woman with Fanconi anemia and discuss the treatment of recurrent disease.
La anemia de Fanconi es una enfermedad autosómica recesiva que se manifiesta en la infancia (en la primera década) como un fallo progresivo de la médula ósea, que empieza por las plaquetas y luego afecta a las otras dos series. Aproximadamente dos tercios de los pacientes tienen defectos constitucionales, como baja estatura, hiperpigmentación, defectos del radio y del dedo pulgar, microcefalia y anormalidades génitourológicas1,2. Además, estos pacientes tienen un riesgo elevado de desarrollar una leucemia mieloblástica aguda, un síndrome mieloproliferativo y tumores sólidos de cabeza y cuello, esófago, hígado, vulva y cérvix3.
Es una enfermedad debida a la inestabilidad genética de las células, lo que impide la adecuada reparación de los daños del ADN. Se han detectado 11 grupos de genes implicados en la enfermedad (A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J y L ), lo que podría explicar la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas4. El tratamiento de elección es el trasplante de progenitores hematopoyéticos obtenidos a partir de donantes familiares histocompatibles sanos (puede ser médula ósea, sangre periférica movilizada o sangre de cordón umbilical). Si no es posible, se realiza tratamiento de soporte mediante andrógenos, factores de crecimiento hematopoyético y transfusiones. No obstante, la edad media de supervivencia ronda los 20 años5.
La anemia de Fanconi es una enfermedad de baja frecuencia entre la población (1 caso por cada 500.000 habitantes) pero se debe sospechar cuando un paciente muy joven presenta un carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, o un cáncer de vulva2,5. El diagnóstico se basa en determinar la fragilidad cromosómica (roturas de cromosomas) mediante el cultivo de linfocitos de sangre periférica o fibroblastos de la piel en un medio con mitomicina C o diepoxibutano1. Actualmente es la técnica estándar, pero en las series de revisión solamente el 60% de los pacientes tiene hecha la prueba de la fragilidad cromosómica, con muchos diagnósticos basados en los defectos constitucionales y en la evolución clínica de la enfermedad5.
Por otra parte, cuando aparece un carcinoma invasor se presenta ante el médico un difícil dilema clínico, ya que se asocia a la edad joven de estos pacientes su mala tolerancia a la quimioterapia y la radioterapia debido a su inestabilidad cromosómica6. De esta manera, casi todo el tratamiento recae del lado de la cirugía, que en el caso de los carcinomas epidermoides (p. ej., de vulva) puede ser bastante extensa. Nosotros presentamos el caso de una paciente de 24 años de edad que debutó con una neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) de alto grado, y que al año y medio de la cirugía progresó a carcinoma epidermoide. A pesar del tratamiento adecuado presentó múltiples recidivas que requirieron el uso de colgajos miocutáneos. Finalmente, apareció una recidiva inguinal bilateral que no responde al tratamiento radioterápico, con lo que la paciente sólo fue susceptible de tratamiento sintomático.
CASO CLÍNICOPaciente de 24 años, remitida por su ginecólogo por la aparición de múltiples condilomas acuminados vulvares. Era una paciente nuligesta que estaba diagnosticada de anemia de Fanconi desde los 6 años de edad. Su cariotipo era 46 XX, pero presentaba una inestabilidad cromosómica. En el cultivo de sangre periférica en presencia de mitomicina C se evidenciaron roturas en el 80% de las metafases analizadas, con una concentración baja de mitomicina C, 100% en el de alta concentración y 22% en el cultivo sin ese fármaco. Su desarrollo físico e intelectual han sido adecuados, salvo una talla en el límite inferior, y nunca ha presentado infecciones severas ni patología tumoral.
Su analítica de base presentaba 10g de hemoglobina/100ml, 2.600 leucocitos/100ml (con 1.900 neutrófilos) y alrededor de 24.000 plaquetas/100ml. Recibió tratamiento desde su infancia con ácido fólico, complementos polivitamínicos e inyecciones intramusculares cada 3 semanas de nandrolona.
Al realizarse la vulvoscopia se apreciaron múltiples lesiones vulvares con aspecto condilomatoso atípico, por lo que se biopsiaron. Se informaron de VIN de grado alto asociada al virus del papiloma humano (VPH). Dada la extensión de la enfermedad, se practicó una vulvectomía cutánea, cuyo resultado histopatológico concordó con las biopsias previas.
A los de 13 meses de la cirugía presentó una recidiva de VIN de grado alto en el labio mayor derecho asociada a neoplasia intracervical (CIN) de grado III. Se practicó una conización cervical con asa de diatermia junto con una resección amplia de la lesión vulvar.
Seis meses más tarde apareció un nódulo en horquilla vulvar, cuya biopsia se informó de carcinoma epidermoide. Se realizó una extirpación amplia de la lesión asociada a una linfadenectomía inguinal bilateral. El estudio de la pieza quirúrgica confirmó que se trataba de un carcinoma epidermoide bien diferenciado, de 0,8cm, con invasión del estroma de 0,4cm. Todos los ganglios inguinofemorales analizados resultaron negativos. La estadificación correspondió a T1N0M0.
A los 14 meses presentó una nueva recidiva vulvar y se trató mediante una vulvectomía simple de rescate, asociada a un colgajo cutáneo en avance, dada la imposibilidad de cierre directo. Se presentó en el comité de tumores ginecológicos del hospital, y se desechó realizar radioterapia como coadyuvante debido a la mala tolerancia de estos pacientes a las radiaciones ionizantes.
A los 11 meses presentó una nueva recidiva vulvar (2 nódulos) (fig. 1); el estudio de extensión fue negativo para enfermedad sistémica (tomografía computarizada toracoabdominopélvica). Se intervino a la paciente y se practicó una resección radical en bloque de la recidiva asociada a un colgajo miocutáneo del músculo gracilis (figs. 2–6). Se evidenciaron 2 focos de carcinoma epidermoide con márgenes laterales y profundos libres. La evolución postoperatoria de la paciente fue satisfactoria pero a los 15 días de la cirugía se evidenció una recidiva inguinal bilateral.
Dado el mal pronóstico de la paciente, el comité de tumores decidió intentar radioterapia inguinopélvica externa. Se indicaron 70Gy mediante planificación con tomografía computarizada helicoidal y campos anteroposterior y posteroanterior conformados. Al alcanzar 30Gy se observó una progresión tumoral inguinal bilateral, con adenopatías de 5cm y afectación de la piel. Asimismo, también aparecieron adenopatías cervicales. Se decidió suspender el tratamiento y sólo aplicar medidas sintomáticas. Actualmente la paciente recibe cuidados paliativos.
DISCUSIÓNEste caso de anemia de Fanconi, una enfermedad genética infrecuente potencialmente mortal debido al desarrollo de leucemias o carcinomas, nos enfrenta con el manejo de carcinomas de vulva o cérvix en mujeres muy jóvenes, en las que además la cirugía es la principal arma terapéutica.
Cuando se diagnostica una anemia de Fanconi en la infancia (edad media al diagnóstico de 8 años5), las primeras manifestaciones clínicas suelen ser los defectos de nacimiento y la anemia aplásica, pero está claro que lo que condiciona su pronóstico es la aparición de leucemias mieloblásticas agudas y, más tarde, tumores sólidos. La edad media de debut de las leucemias es de 14 años y de 26 años para los tumores sólidos7.
Entre los tumores sólidos destacan los cánceres de cabeza y cuello, esófago, hígado, cérvix y vulva. Así, una de cada tres personas con anemia de Fanconi desarrollará un carcinoma a la edad de 48 años8, aunque otros autores elevan este riesgo al 76%5. Los mecanismos por los que en esta enfermedad está aumentada la susceptibilidad a tumores sólidos no están completamente elucidados, pero podrían implicar a los genes BRCA1 y BRCA2. De esta manera, la progresión a cáncer ocurriría en 2 pasos. La anemia de Fanconi produciría células con inestabilidad cromosómica, a lo que se añadirían las mutaciones somáticas que aparecen en la vida debido a agentes externos9. En este sentido, es de capital importancia el VPH y su asociación a cánceres ginecológicos y de cabeza y cuello10,11. Este grupo de mujeres son muy sensibles a este virus oncogénico en la población general.
Este es el caso de nuestra paciente, que debutó con 24 años con una VIN de grado alto multifocal y que a pesar del tratamiento adecuado (vulvectomía cutánea) progresó a carcinoma en menos de 2 años. En general, la tasa de progresión a carcinoma de una VIN se estima en el 7%, y sobre todo ocurre en mujeres mayores de 50 años12. Además, la VIN asociada al VPH tiene mejor pronóstico que la VIN tipo diferenciado de la mujer de edad avanzada. No obstante, en este caso estamos ante una VIN muy extensa en el momento del diagnóstico asociada a una cierta inmunosupresión, lo que son factores de riesgo para progresión a carcinoma13.
La supervivencia global de estos pacientes cuando aparece un carcinoma epidermoide es muy pobre; la media es de 13 meses14. En este sentido, este tipo de tumores representan un enorme dilema clínico debido a la mala tolerancia de estos pacientes a la radioterapia y a la quimioterapia, con resultados fatales en muchos casos debido a la toxicidad del tratamiento15–17. Esto justifica el rechazo por parte del comité de tumores de nuestro hospital a administrar radioterapia después de la primera recidiva del carcinoma epidermoide vulvar.
El único tratamiento que puede restaurar la hematopoyesis en la anemia de Fanconi es el trasplante de células madre. Pero este procedimiento aumenta el riesgo de presentar carcinomas epidermoides en 4,4 veces14. El mecanismo por el que sucede este proceso no es bien conocido. Se sabe que los pacientes que padecen una reacción injerto contra huésped severa (aguda o crónica) tienen un riesgo elevado de padecer un tumor sólido14,18. Por otra parte, el tratamiento con ciclofosfamida y radioterapia total linfoide, que se realiza antes del trasplante de médula ósea, son también factores de riesgo para carcinomas de células escamosas14,19. En los últimos años ha aumentado el número de pacientes trasplantadas, por lo que tendremos que tratar como ginecólogos a pacientes con carcinomas de cérvix y de vulva con esta especial situación clínica. Nuestra paciente no tenía hecho un trasplante de médula ósea al no encontrar un donante adecuado. Por otra parte, no sufrió complicaciones hematológicas serias en ningún momento de su vida. En este caso concreto, el factor limitante fue el desarrollo de un carcinoma epidermoide (riesgo que hubiese aumentado con un trasplante de médula ósea).
Las pacientes con anemia de Fanconi deben seguirse estrictos controles hematológicos (descartar síndromes mielodisplásicos y leucemias agudas) y controles por parte del otorrinolaringólogo (tumores de cabeza y cuello). Con respecto a los genitales, se propugna el control ginecológico desde la menarquia. En cuanto la paciente tenga relaciones sexuales se realizará una citología cervical anual, asociada a la detección del VPH5. Este grupo de pacientes puede beneficiarse de manera importante con el empleo de las nuevas vacunas frente al VPH20.
En nuestra paciente, al presentarse una nueva recidiva vulvar con estudio de extensión tumoral negativo, se planteó una cirugía de rescate con un colgajo miocutáneo del músculo gracilis. La recidiva vulvar aislada adecuadamente resecada está asociada a supervivencias del 80% a los 5 años21. Desafortunadamente, a pesar del buen resultado quirúrgico inmediato, la paciente desarrolló una recidiva inguinal bilateral muy precoz, que no respondió al tratamiento radioterápico.
Finalmente, debemos señalar la importancia de contar en cada hospital con un comité de tumores ginecológicos en el que poder discutir y tratar de buscar el mejor tratamiento para cada paciente y su especial caso clínico.