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Vol. 68. Núm. 2.
Páginas 61-62 (Agosto 2009)
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Síndrome de X frágil.
Fragile X Syndrome.
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Eriel Wallace Hayesa, Reuben Matalona
a Division of Genetics, Department of Pediatrics, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas, Estados Unidos.
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Pese al reconocimiento de la necesidad de que los pediatras reconozcan y diagnostiquen el retraso del desarrollo, la edad media al diagnóstico del síndrome de X frágil (SXF), según un estudio de Bailey et al1, publica-do en este número de Pediatrics, se mantiene invariable entre los 35 y 37 meses de edad. Aunque la revisión (realizada entre 2001 y 2007) indica una derivación más rápida a programas de intervención infantil temprana (IIT) cuando se sospecha un desarrollo anormal, el paso omitido responsable del retraso en el diagnóstico del SXF parece ser la falta de consulta del pediatra con un especialista en genética, de solicitar con la prontitud necesaria el estudio del SXF, o ambos. Este estudio subraya que los pediatras deben sospechar más el SXF en determinadas poblaciones de pacientes con retraso del desarrollo, especialmente en los que muestran un retraso del habla.

El SXF se diagnosticó por primera vez al demostrar la fragilidad del extremo distal del cromosoma X en el lo-cus Xq27.3. Se alcanzó una mejor comprensión del SXF y un diagnóstico más exacto al identificar el gen del SXF. El gen, X frágil retraso mental 1 (FMR-1), contiene numerosas repeticiones de 3 bases del ADN2-5 (citidina, guanina y guanina [CGG], conocidas como repeticiones de triplete). En el gen FMR-1 hay 3 categorías de triplete CGG. Hasta 54 se consideran normales, de 59 a 200 repeticiones de triplete CGG se consideran premutación y más de 200 repeticiones se consideran una mutación completa. El gen FMR-1 codifica la proteína X frágil retraso mental (FMRP), que se encuentra en muchas células y se concentra en las neuronas6-14. El grado de expresión de la proteína depende del número de repeticiones CGG y de la cantidad de mutilación del gen. Cuando la región del gen promotora de FMR-1 está totalmente metilada se bloquea la expresión de la FMRP. Cuando la mutilación no es completa, la expresión de la proteína es variable, lo que conduce a unas formas más leves de retraso15,16.

El SXF es una causa frecuente de discapacidad intelectual2. Las publicaciones sobre el SXF dirigidas a pediatras han sido bastante exhaustivas, y existen muchas revisiones sobre este tema que explican el aspecto molecular del SXF1,2. Pese a la bibliografía científica y la publicidad en los medios de comunicación sobre el SXF, no hay variaciones de los patrones de la práctica que apunten a un diagnóstico más temprano. Los individuos afectados pueden presentar distintos fenotipos con una variedad de CI, y la discapacidad intelectual puede ser leve o moderada2. La mutación completa en los varones es más grave que en las mujeres, y los rasgos físicos son más característicos en el paciente varón con SXF. La discapacidad intelectual de los afectados por el SXF no es tan grave como indicaban los informes iniciales. El 30% de las mujeres con una mutación completa (> 200 repeticiones) puede tener una inteligencia normal, mientras que los varones con mutación completa muestran grados variables de deficiencias cognitivas, entre leves y moderadas. Los varones con mutaciones completas con ADN no metilado o sólo parcialmente metilado producen una FMRP normal y tienen unas capacidades cognitivas normales o casi normales15,16. El fenotipo del SXF no suele aparecer en los pacientes muy jóvenes, lo que puede ser la razón de no resultar inicialmente evidente para los médicos. Los rasgos habituales son una cara alargada, unas orejas grandes, la pérdida de tejido conjuntivo y unos testículos grandes, que se evidencian después de la pubertad. Por lo tanto, parece que en el paciente joven a menudo faltan las características específicas del SXF, y la prueba de este síndrome se realiza según el grado de sospecha. Los varones prepuberales suelen mostrar un gran perímetro craneal, además de diferencias del comportamiento y del desarrollo17. Los portadores de una premutación pueden presentar una mayor incidencia de autismo y de trastorno de déficit de la atención con hiperactividad9. Según nuestra experiencia, alguno de los pacientes que resultó padecer un SXF fue derivado inicialmente por un trastorno del espectro de autismo o un retraso del lenguaje. Hemos observado que el retraso del lenguaje es un rasgo habitual de los pacientes con SXF y debería llamar la atención del pediatra para solicitar la prueba del SXF1,2.

No hay otro tratamiento específico del SXF que la educación y la IIT, lo que significa que los niños con SXF reciben tratamiento en cuanto se derivan a IIT por un retraso del desarrollo. Pueden ser tratados con logopedia y también recibir educación especial una vez que inician la escolarización. Si presentan comorbilidades, como el trastorno de deficiencia de la atención con hiperactividad, pueden recibir tratamiento con los oportunos agentes farmacológicos y terapéuticas conductuales. En el futuro, el mejor conocimiento de las vías ácido γaminobutiricoérgicas del cerebro puede llevarnos a disponer de nuevos tratamientos del SXF18.

Pese a la carencia de un tratamiento específico del SXF, la importancia del diagnóstico es triple. Se puede realizar estudios de la familia y ofrecer asesoramiento genético y diagnóstico prenatal. El diagnóstico mediante la forma molecular de repeticiones de CGG es exacto en más del 99% de las ocasiones. Cuando el diagnóstico se realiza muy temprano, 1 año de edad, es posible prevenir futuros embarazos o examinarlos prenatalmente en busca del SXF. Además, se puede estudiar a otros miembros de la familia y se puede seguir los trastornos relacionados con el FMR-1 a lo largo de las generaciones. En nuestra experiencia, encontramos una niña con SXF y un leve retraso, hija de una mujer con una prueba negativa del SXF aunque el padre resultó ser portador y transmisor, de forma que la historia familiar y el análisis del árbol genealógico pueden ser útiles para asesorar a las familias. En las familias que optan por no abortar un embarazo con SXF se puede establecer rápidamente el diagnóstico e iniciar la IIT con la esperanza de mejorar los resultados.

Bailey et al1 ofrecen algunas razones del retraso del diagnóstico del SXF. Señalan que tras observar un retraso del desarrollo se produce una demora en la derivación a los especialistas en neurología y genéticas que, en su revisión, suelen solicitar el estudio diagnóstico del SXF. Su revisión observó que los pediatras de atención primaria no suelen iniciar motu propio el diagnóstico del SXF. Esta demora es fácil de solucionar, porque las pruebas del SXF pueden ser solicitadas por cualquier médico, y la derivación a los especialistas no es, necesariamente, el último recurso. Se puede citar otras razones del retraso del estudio diagnóstico del SXF. El retraso observado en estos niños es inespecífico y puede ser leve o moderado, de forma que el pediatra no siente la urgencia de iniciar un estudio diagnóstico exhaustivo. Además, las distintas manifestaciones del SXF, especialmente en ausencia de rasgos dismórficos, pueden contribuir al retraso del diagnóstico. El tratamiento del SXF puede haber comenzado ya con la IIT, porque la mayoría de los pediatras derivarán a los niños a este tratamiento antes de establecer la causa del retraso. Lo que puede omitirse es el asesoramiento y la identificación de los transmisores del SXF, la madre y, en menor medida, el abuelo. El inicio del estudio diagnóstico también puede resolver otros problemas asociados con el gen que provoca el SXF y que se observan en personas mayores de la familia con deficiencias neurológicas como temblor/ataxia o fracaso ovárico temprano en las mujeres10-14. Creemos que el minucioso estudio de los pacientes con retraso del habla o discapacidad intelectual sin razón aparente puede conducir a un diagnóstico más temprano del SXF. En la práctica pediátrica se invoca a menudo la hiperactividad y los rasgos autistas. Estos síntomas pueden no ser específicos, pero aun así está indicado el estudio diagnóstico del SXF. No podemos aconsejar el estudio de X frágil en todos los niños con retraso, pero señalamos que cuando fracasan los estudios diagnósticos de las causas de discapacidad intelectual y existe un retraso del habla o un trastorno de hiperactividad, con o sin autismo, es necesario realizar el estudio de X frágil.

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