Cómo influyen los medicamentos orales en la cicatrización

EL ARTE DEL CUIDADO DE HERIDAS es tan antiguo como la propia civilización humana, pero, habida cuenta de los avances en la ciencia médica de las últimas décadas, sorprendentemente hay pocos medicamentos orales disponibles que mejoren de manera directa la cicatrización. La adición de una formulación oral efectiva para la cicatrización de heridas sería inmensamente beneficiosa para el campo del cuidado de heridas debido a la facilidad de uso y la aceleración del tiempo de cicatrización.

La mayor parte de los medicamentos orales disponibles para el cuidado de heridas se centran en el tratamiento del dolor, la reducción de infecciones y la nutrición. Para ello hay varios motivos. El primero de ellos es el reto del diseño experimental en pacientes con factores distorsionantes, entre los cuales se encuentran las diversas enfermedades concomitantes¹. Además, un tratamiento para la cicatrización debe cumplir con el requisito de la Food and Drug Administration (FDA) de un cierre completo durante un período de investigación fijo con significación estadística².

En este artículo se describen los agentes farmacológicos orales destinados a formar nuevos tejidos y a ayudar en la cicatrización de heridas, y se analizan los medicamentos orales que interfieren en ella. Un análisis detallado de la farmacología del tratamiento del dolor, el tratamiento de la infección y el papel de los suplementos nutricionales, incluidos los micronutrientes, va más allá del ámbito de este artículo.

Sustancias anabolizantes

Una nutrición óptima es un importante elemento de la cicatrización de heridas³. A menudo, los pacientes con heridas se encuentran en un estado hipermetabólico o catabólico. Las lesiones por presión, por ejemplo, con frecuencia se producen en pacientes debilitados con una pérdida involuntaria de peso y desnutrición proteico-energética. Con una pérdida del 30% o más de la masa magra corporal, el cuerpo desviará recursos destinados a una herida hacia funciones básicas, lo que fundamentalmente detendrá el proceso de cicatrización³. Los mismos principios se aplican a heridas que no sean lesiones por presión. Una estrategia importante, por tanto, se ha orientado hacia el desarrollo de medicamentos anabolizantes destinados a aumentar el peso corporal y la masa muscular.

Cuatro hormonas anabolizantes principales tendrían repercusiones en la cicatrización de heridas⁴:

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  Hormona del crecimiento humana (HCH).

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  Factor de crecimiento insulinoide (IGF-1), también conocido como somatomedina C.

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  Insulina.

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  Testosterona y sus análogos.

Producida en la adenohipófisis, la HCH provoca efectos anabolizantes potentes, que incluyen proliferación celular acelerada, estimulación del IGF-1 y producción y estimulación de la captación de aminoácidos por las células. Entre otras actividades metabólicas de la HCH se cuentan el aumento del metabolismo lipídico, aumento de la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos, aumento de la resistencia a la insulina y disminución de la actividad del receptor de cortisol. Aunque se ha demostrado que la HCH aumenta el grosor de la piel en seres humanos sanos y la tasa de reepitelización de los sitios donantes de injertos de piel, poca o ninguna información ha demostrado que produzca repercusiones positivas en la curación de heridas en seres humanos⁴. Entre las importantes complicaciones se pueden citar aumento de los requisitos de insulina, retención de líquidos, hipercalcemia y aumento del índice metabólico. Además, la HCH debe administrarse por vía parenteral ya que no está disponible en forma oral.

La somatomedina C, otra denominación de la IGF-1, provoca efectos fisiológicos similares a la insulina⁴. Se produce en el hígado y su actividad anabolizante está directamente relacionada con la HCH. Se la reconoce como un estimulante general de la cicatrización y provoca menos reacciones adversas que la HCH, pero su corta semivida limita su utilidad clínica. Al igual que la HCH, no está disponible en forma oral.

La insulina, una hormona producida en el páncreas, presenta actividades anabolizantes, además de su efecto sobre la glucosa y el metabolismo lipídico. Ensayos clínicos en pacientes con quemaduras han demostrado que la insulina estimula la síntesis de proteínas y aumenta el consumo neto de nitrógeno, pero no se han estudiado bien los efectos en la cicatrización en seres humanos⁴. Además, la insulina debe administrarse por vía parenteral.

La testosterona, una hormona esteroidea producida en los testículos masculinos y por los ovarios y las glándulas suprarrenales de las mujeres, posee propiedades masculinizantes y anabolizantes. Incluso antes de que se identificara la molécula, la pasta testicular administrada por vía tópica se consideraba un acelerador potencial de la cicatrización⁵. Entre las propiedades anabolizantes de la testosterona se encuentran aumentar el grosor de la piel y el tamaño y la fuerza muscular. La disminución de la producción de testosterona se relaciona con envejecimiento, lesiones, traumatismos y enfermedades crónicas. La carencia de testosterona provoca catabolismo y problemas de la cicatrización, pero no se ha demostrado que la testosterona administrada de forma exógena provoque un efecto positivo directo sobre la cicatrización de heridas⁴. Los esteroides anabolizantes se producen mediante la modificación de la molécula de testosterona para reducir las reacciones adversas androgénicas al mismo tiempo que se aprovecha clínicamente su capacidad para estimular la síntesis de proteínas y la formación de nuevos tejidos⁴.

La oxandrolona es un derivado sintético de la testosterona con propiedades anabolizantes y androgénicas. Es el único esteroide anabolizante oral aprobado por la FDA para la restitución del peso corporal perdido. Las reacciones adversas incluyen ictericia colestásica, mayor riesgo de hipertrofia prostática y cáncer en hombres y virilización en mujeres. La información para su prescripción contiene una advertencia en un recuadro sobre púrpura hepática, carcinoma hepatocelular y cambios en lípidos sanguíneos.

Los estudios in vitro y en animales, así como pequeños estudios de intervención con tratamientos farmacológicos, han demostrado que la oxandrolona provoca efectos positivos en la síntesis de colágeno, la fuerza tensil y la formación de huesos y matriz. Esta, al parecer, era la gran promesa para la cicatrización, pero la oxandrolona administrada por vía oral no ha cumplido con estas expectativas⁶.

En uno de los pocos ensayos clínicos de distribución aleatoria, controlados con placebo, con medicación oral para lesiones por presión, se probó la oxandrolona en unidades de médula espinal de Veterans Affairs de todo el país⁷. Este estudio se diseñó para probar la eficacia de la oxandrolona en la cicatrización de lesiones crónicas por presión en la región pélvica que no habían respondido a los métodos normales u otros métodos de tratamiento. Los resultados del estudio fueron el cierre completo de una lesión por presión con prueba de eficacia, así como información sobre el índice de curación y el análisis económico sobre la posible reducción de costes. Los investigadores no encontraron suficiente evidencia que facilitase la curación de la herida o el beneficio de mantener cerrada una herida cicatrizada, sin un efecto beneficioso más allá del habitual nivel de atención⁷.

Orexígenos

Habida cuenta de la estrecha relación entre la nutrición y el proceso de cicatrización, es razonable pensar que el incremento de la ingesta oral de nutrientes y el aumento de peso son beneficiosos⁸. La malnutrición proteico-energética puede deberse al estado catabólico de la enfermedad aguda o al síndrome de anorexia/caquexia asociada con las citocinas que a menudo se observa en pacientes de edad avanzada y en aquellos con enfermedad crónica. Las estrategias nutricionales son, por tanto, un elemento fundamental de un plan para curar heridas, con la ingesta de nutrientes calculada para incluir tanto la respuesta al estrés como el aumento de los requisitos de cicatrización⁹. Esto incluye proteínas, calorías, aminoácidos y micronutrientes. Cada vez que se observa una pérdida de peso, deben considerarse las causas reversibles con intervenciones dirigidas al suministro de las proteínas y calorías adecuadas⁸. El diagnóstico diferencial de la pérdida de peso incluye estado catabólico relacionado con la enfermedad aguda, caquexia mediada por citocinas, hambre, pérdida de masa muscular relacionada con la edad, depresión, malabsorción e hipertiroidismo.

Si se continúa perdiendo peso a pesar de implementar intervenciones ambientales y nutricionales estándares, deben tenerse en cuenta los orexígenos (estimulantes del apetito)¹⁰. Uno de los medicamentos orales más utilizados para la estimulación del apetito es el acetato de megestrol, una progesterona sintética utilizada originalmente como tratamiento en mujeres con cáncer de mama. El megestrol incrementa el apetito y el peso corporal en personas con VIH/sida, aunque se desconocen los mecanismos exactos que generan el aumento de peso⁹. Entre las reacciones adversas se encuentran tromboembolia venosa, intolerancia a la glucosa, dolor abdominal y aumento de lipoproteínas de baja densidad.

El dronabinol es un Δ-9-tetrahidrocannabinol sintético, el ingrediente activo de la marihuana. Se ha demostrado que es beneficioso en pacientes con sida, caquexia relacionada con el cáncer y enfermedad de Alzheimer⁹. Las reacciones adversas incluyen reacción paranoica y somnolencia.

También se pueden citar otros medicamentos orales utilizados para aumentar el apetito y el peso, como la mirtazapina, un compuesto antiserotoninérgico indicado para tratar el trastorno depresivo mayor, y la ciproheptadina, fármaco antihistamínico y antiserotoninérgico. También se sabe que los antipsicóticos atípicos, como la clozapina, la olanzapina, la risperidona y la quetiapina, producen un aumento moderado de peso, pero no se han recomendado para la caquexia o la desnutrición proteico-energética¹¹. En resumen, la evidencia que relaciona el aumento de peso a partir de los orexígenos con la mejora de la cicatrización es muy limitada.

Tratamiento hormonal de la menopausia

Los estrógenos pueden ejercer una considerable influencia en la fisiología y composición de la piel, y pueden desempeñar un papel clave en el mantenimiento de la integridad y estructura de la piel. Varios estudios, en seres humanos y en animales, sugieren que la privación de estrógenos es un factor importante en la cicatrización tardía de las heridas¹². La carencia de estrógenos intensifica las respuestas inflamatorias y retrasa la angiogénesis, mientras que el estrógeno exógeno promueve la reepitelización y los depósitos de matriz por parte de los fibroblastos, y aumenta la vascularización local. La terapia hormonal para la menopausia se ha relacionado con accidente cerebrovascular, cáncer de mama y otros tipos de cáncer, y tromboembolia venosa. Aunque en teoría es beneficioso para la cicatrización acelerada de heridas, la terapia hormonal para la menopausia no se ha recomendado con esta finalidad.

Una nueva clase de productos farmacéuticos puede ser prometedora para la cicatrización: los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno¹³. Entre los ejemplos pueden citarse tamoxifeno y raloxifeno. Estos compuestos ejercen actividades agonistas/antagonistas específicas del tejido que imitan los efectos del estrógeno y reducen las reacciones adversas. Sin embargo, su uso en la cicatrización requiere más investigación¹².

Medicamentos orales para las heridas de las extremidades inferiores

El primer paso para formular un plan de tratamiento para las heridas de las extremidades inferiores es abordar la enfermedad preexistente y los problemas causados por la dieta y el estilo de vida. El diagnóstico es fundamental para analizar qué recetar porque varios trastornos pueden provocar heridas en las extremidades inferiores, como trombosis venosa profunda, ateroesclerosis, trastorno trombofílico, vasculitis, hemoglobinopatía, malignidad, hipertensión, diabetes mellitus y dislipidemia. Las consultas vasculares o de podiatría pueden estar indicadas en el caso de heridas de las extremidades inferiores. Una vez que se han dado estos pasos, pueden valorarse los medicamentos orales.

Las intervenciones con factores de riesgo farmacológico en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) contemplan tratamiento antihipertensivo y reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad con estatinas. El tratamiento de la diabetes mellitus debe ser personalizado y deben equilibrarse los efectos nocivos de la glucohemoglobina elevada con los daños potenciales de la hipoglucemia.

El tratamiento antitrombótico, especialmente la monoterapia antiplaquetaria, con ácido acetilsalicílico o clopidogrel beneficia a pacientes con EAP sintomática¹⁴. El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa III que reduce la agregación plaquetaria, aumenta la vasodilatación y mejora los síntomas de claudicación en pacientes con EAP¹⁴. Aunque en teoría estos antitrombóticos pueden favorecer la cicatrización al mejorar la circulación, pocos datos apoyan el hecho de que se receten estos medicamentos para las heridas de las extremidades inferiores¹⁴.

La pentoxifilina es un medicamento con varias propiedades. Este derivado de la xantina es un fármaco antioxidante, vasodilatador y hemorreológico que aumenta la flexibilidad de los eritrocitos y mejora la microcirculación y el suministro de oxígeno¹⁵. Produce otros efectos, como la inhibición de los mediadores inflamatorios, la disminución de la liberación de citocinas y la supresión de la función leucocitaria. Una revisión de la base de datos Cochrane recomienda la pentoxifilina para la ulceración venosa junto con las modalidades de compresión para aumentar las posibilidades de cicatrización¹⁶.

Métodos complementarios

Los enfoques complementarios a la atención sanitaria abarcan una amplia gama de modalidades con un historial de uso o un origen ajeno a la medicina occidental convencional. Algunos ejemplos son la acupuntura, la biorregulación, la medicina popular, las dietas especiales, la meditación y el yoga, por citar algunos. En las últimas décadas, la medicina complementaria ha aumentado considerablemente en todos los grupos de edad en Estados Unidos¹⁷. Sin embargo, no está bien establecida la utilidad de los enfoques complementarios, incluidos los suplementos orales no vitamínicos, no minerales, para el cuidado de heridas.

Entre los enfoques complementarios para la cicatrización de heridas cutáneas se encuentran la fitoterapia (también conocida como etnobotánica) o medicamentos a base de plantas que poseen efectos farmacológicos considerables¹⁸. Se han descrito numerosos compuestos, incluidos el áloe vera, la mimosa, la equinácea, la manzanilla, el ginseng, la jojoba, el aceite de árbol de té, el ajo y el ginkgo. Sin embargo, todos ellos se administran por vía tópica¹⁸.

Triphala es una fórmula herbal ayurvédica que se toma por vía oral y se recomienda para numerosos efectos medicinales, incluida la cicatrización, pero los estudios científicos son limitados¹⁹. También se ha indicado que la curcumina (diferuloilmetano) es otro compuesto para la administración oral. Es el principal componente bioactivo de la cúrcuma, una especia común utilizada durante siglos en la cocina y la medicina tradicional de los países del sur de Asia. Algunos informes sugieren que la curcumina es un agente antiinflamatorio natural que posee efectos analgésicos y de cicatrización en quemaduras y otras heridas²⁰. La curcumina se puede administrar por vía tópica u oral, pero debido a problemas de biodisponibilidad, la dosis óptima y la vía de administración aún no están establecidas.

Selección de medicamentos orales que pueden inhibir la cicatrización de heridas

Medicación	Clase
Apixabán	Inhibidor del factor Xa
Ácido acetilsalicílico	AINE
Azatioprina	Antimetabolito inmunodepresor
Capecitabina	Nucleósido inhibidor metabólico con actividad antineoplásica
Celecoxib	Inhibidor selectivo de la COX-2/AINE
Clopidogrel	Antiagregante de plaquetas
Corticoesteroides	Inmunodepresores
Ciclosporina	Inmunodepresor
Dabigatrán	Inhibidor directo de la trombina/anticoagulante
Dipiridamol	Antiagregante de plaquetas
Ibuprofeno	AINE
Metotrexato	Antimetabolito
Micofenolato	Inmunodepresor
Naproxeno	AINE
Rivaroxabán	Inhibidor del factor Xa/anticoagulante
Valdecoxib	Inhibidor selectivo de la COX-2
Warfarina	Antagonista de la vitamina K/anticoagulante

AINE: antiinflamatorio no esteroideo; COX-2: ciclooxigenasa 2.

Medicamentos que interfieren en la cicatrización de heridas

Cuatro fases comúnmente aceptadas de la cicatrización de heridas son la coagulación, la inflamación, la proliferación y el cierre de la herida con remodelación de matriz y formación de cicatrices²¹. Hay muchos factores de crecimiento y citocinas involucrados, y cada uno de estos pasos está expuesto a interrupciones por parte de medicamentos orales específicos (véase el cuadro Selección de medicamentos orales que pueden inhibir la cicatrización de heridas). Estos medicamentos pueden contribuir al retraso en la cicatrización de heridas, la dehiscencia de heridas y la infección.

La coagulación (hemostasia), el primer paso en la cicatrización de heridas, está mediada por el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento y transformación, y otros factores de coagulación. Los anticoagulantes orales, como la warfarina, y los anticoagulantes más nuevos, como apixabán, rivaroxabán y dabigatrán, pueden inhibir la producción del factor de coagulación. Los medicamentos antiplaquetarios, como el ácido acetilsalicílico, el clopidogrel y el dipiridamol, pueden inhibir la agregación plaquetaria. Agentes citotóxicos, como el metotrexato, pueden suprimir la hematopoyesis y provocar trombocitopenia. Cualquiera de estos medicamentos puede inhibir potencialmente las etapas tempranas de la cicatrización²¹.

Los antiinflamatorios no esteroideos son relativamente baratos y a menudo se recetan para el tratamiento del dolor. Muchos se venden sin receta. Existen otros medicamentos de una clase similar, como los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), como celecoxib y valdecoxib. Su mecanismo de acción es la inhibición del mediador inflamatorio prostaglandina E², el mediador lipídico de la inflamación en el proceso de cicatrización²¹. Los estudios en animales han demostrado un efecto antiproliferativo en los vasos sanguíneos, que retrasa las tasas de cicatrización²². Los antiinflamatorios no esteroideos y los inhibidores selectivos de la COX-2 deben utilizarse con precaución debido a la inhibición de la inflamación, que es un componente fundamental de la cicatrización de heridas²³.

Los fármacos quimioterapéuticos no solo se dirigen a las células cancerosas que se dividen rápidamente, sino que también inhiben la cicatrización. Entre las reacciones adversas pueden citarse retraso en la fase inflamatoria de la cicatrización, disminución del depósito de fibrina y de la síntesis de colágeno, y retraso en la contracción de la herida²¹. El metotrexato es un fármaco quimioterapéutico oral e inmunodepresor que se utiliza para tratar enfermedades malignas y enfermedades autoinmunitarias. Cuando se recetan para trastornos autoinmunitarios, el metotrexato y la azatioprina a veces se clasifican como antirreumáticos modificadores de la enfermedad y todos tienen potenciales repercusiones negativas en la cicatrización²⁴.

Los inmunodepresores a menudo se recetan para prevenir el rechazo de órganos y para tratar enfermedades autoinmunitarias, como el lupus eritematoso sistémico y la psoriasis. Entre los inmunodepresores orales pueden citarse la ciclosporina, la azatioprina y el micofenolato. Estos medicamentos interfieren en las células T y otros mediadores inflamatorios y, por tanto, pueden impedir la cicatrización. Se recomienda reducir la dosis o evitar estos medicamentos por completo hasta que se produzca la cicatrización completa de la herida²⁵.

Los corticoesteroides afectan a la cicatrización de heridas al estabilizar los lisosomas en los neutrófilos, inducir proteínas antiinflamatorias e inhibir la liberación de citocinas y la quimiotaxia²⁴. Otros efectos son la disfunción de fibroblastos, la reducción en la producción de colágeno, angiogénesis, reepitelización y disminución de la resistencia a la tensión de la herida²⁴. Las consecuencias clínicas pueden ser graves, como cicatrización tardía de las heridas, dehiscencia, infección y debilitamiento y atrofia permanentes de la piel. Entre otras complicaciones sistémicas de los corticoesteroides orales se puede citar la diabetes mellitus provocada por fármacos. Aunque algunas pruebas sugieren que el androstenediol puede revertir los efectos inhibitorios de los esteroides sobre la cicatrización, deben evitarse los corticoesteroides, si es posible, en pacientes con heridas que están cicatrizando²⁶.

Con vistas al futuro

El historiador Guido Majno afirmó elocuentemente que el arte de la curación es una de las creaciones más grandes de la humanidad²⁷. Además, el cuidado de heridas es posiblemente la más antigua de las artes curativas. Con los avances científicos y tecnológicos de los últimos años, es sorprendente que haya tan pocos medicamentos orales disponibles para mejorar la cicatrización de heridas²⁸ (véase el cuadro Excelencias de práctica enfermera). Un medicamento oral que acelere el cierre de la herida no solo mejoraría la atención del paciente, sino que también reduciría los gastos sanitarios. ■

Excelencias de práctica enfermera

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  Son pocos los medicamentos orales que mejoran directamente la cicatrización.

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  Los esteroides anabolizantes orales han demostrado una eficacia limitada en la cicatrización de heridas.

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  También es limitada la evidencia que vincula los orexígenos orales (estimulantes del apetito), como el acetato de megestrol y el dronabinol, con la mejora de la cicatrización.

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  Aunque en teoría el tratamiento hormonal de la menopausia es beneficioso, no ha demostrado resultados alentadores en la cicatrización acelerada de heridas.

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  La única medicación oral que ha demostrado su posible uso para las heridas de las extremidades inferiores es la pentoxifilina en el caso de úlceras venosas junto con las modalidades de compresión.

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  Muchas clases de medicamentos orales pueden inhibir la cicatrización, incluidos los anticoagulantes, los antiinflamatorios no esteroideos, los agentes quimioterapéuticos, los antirreumáticos modificadores de la enfermedad, los inmunodepresores y los corticoesteroides.