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Vol. 35. Núm. 10.
Páginas 469-473 (Junio 2000)
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Encefalopatía hepática
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a Unidad de Hepatología. Institut de Malalties Digestives. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona.
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La encefalopatía hepática es un conjunto de manifestaciones neuromusculares y neuropsiquiátricas que aparece como factor de mal pronóstico, incluso en su forma subclínica, en las enfermedades hepáticas agudas y crónicas. El mecanismo patogénico es el insuficiente aclaramiento hepático de sustancias neurotóxicas de origen mayoritariamente intestinal. Dichas neurotoxinas actúan sobre distintos sistemas neurotransmisores ocasionando las manifestaciones clínicas de tipo neuropsiquiátrico y neuromuscular. El tratamiento estándar de la encefalopatía hepática se basa en la actualidad en tres pilares: la identificación y corrección del factor precipitante, la dieta hipoproteica y la utilización de disacáridos no absorbibles. La utilidad de nuevas opciones terapéuticas deberá esclarecerse en los próximos años.

La encefalopatía hepática (EH) es un síndrome constituido por síntomas y signos neurológicos que aparecen asociados a un mal pronóstico en pacientes con hepatopatías agudas (insuficiencia hepática aguda grave) y, con más frecuencia, crónicas (cirrosis hepática).

Patogenia y fisiopatología

La reversibilidad de la EH junto con la falta de alteraciones morfológicas neuronales sugieren que la EH es un trastorno básicamente funcional de patogenia metabólica. El mecanismo fundamental es el paso a la circulación general de sustancias tóxicas procedentes del intestino sin ser depuradas por el hígado. Esto ocurre tanto por insuficiencia hepatocelular (insuficiencia hepática aguda grave) como por el escape de estas sustancias de la circulación hepática a través de colaterales portosistémicas (pacientes con una buena función hepatocelular portadores de una anastomosis portocava quirúrgica) o, habitualmente, por una combinación de ambos factores.

Neurotoxinas implicadas en la encefalopatía hepática

La sustancia más implicada es el amoníaco, generado por la flora intestinal a partir de las proteínas de la dieta y por la mucosa intestinal a partir de la glutamina que, a través de la circulación portal, se metaboliza en el hígado mediante el ciclo de la urea eliminada por el riñón. La existencia de cortocircuitos portosistémicos (espontáneos, quirúrgicos o derivación portosistémica percutánea intrahepática [más conocida por su acrónimo en inglés, TIPS]) y el deterioro de la función hepatocelular disminuyen el aclaramiento hepático de amoníaco que, si bien es tóxico directo para el sistema nervioso central (SNC), actúa sobre todo de manera indirecta alterando la neurotransmisión glutamatérgica y la GABAérgica.

También han sido implicadas las benzodiacepinas «naturales», de estructura química aún no aclarada, que podrían estar en los vegetales de la dieta o ser sintetizadas por la flora intestinal. Además, los elevados niveles de aminoácidos aromáticos y los reducidos de los ramificados conducen a un déficit de verdaderos neurotransmisores y a una acumulación de falsos neurotransmisores, alterando la transmisión sináptica. Finalmente, los elevados niveles de manganeso se relacionan con los trastornos extrapiramidales de la EH, mientras que los mercaptanos, metabolitos de la metionina e implicados en el fetor hepático potencian la acción del amoníaco.

Alteraciones de los astrocitos

En la EH los astrocitos aparecen aumentados de tamaño, con núcleos edematosos y nucléolos prominentes. Tales hallazgos, junto a la creciente implicación de estas células en las alteraciones de la neurotransmisión, sugieren la participación de una disfunción de los astrocitos en la EH.

Alteraciones en la neurotransmisión

Las alteraciones mejor conocidas se han hallado en los sistemas glutamatérgico (principal neurotransmisor excitatorio en el SNC), GABAérgico (principal vía neurotransmisora inhibidora del SNC) y dopaminérgico (responsable de las alteraciones extrapiramidales de la EH).

Manifestaciones y formas clínicas

Las manifestaciones clínicas de la EH se agrupan en dos tipos: neuropsiquiátricas y neuromusculares.

Las alteraciones neuropsiquiátricas son las de un síndrome confusional, e incluyen desde trastornos mínimos y difícilmente detectables, hasta el coma profundo que puede desarrollarse de forma insidiosa o muy rápida. Los trastornos leves alteran el ritmo sueño-vigilia, la atención, la conducta y el carácter. Progresivamente puede aparecer desorientación temporoespacial, agitación psicomotriz, agresividad. En grados más avanzados el paciente está estuporoso y responde tan sólo a órdenes sencillas. El grado máximo es el coma con ausencia de respuesta a todo tipo de estímulos.

Dentro de las manifestaciones neuromusculares el signo más característico, de patogenia desconocida, es la asterixis o flapping tremor, detectable en otras encefalopatías metabólicas como en la hipercapnia y en la uremia. Se explora colocando las manos del paciente en dorsiflexión forzada y observando movimientos de pérdida transitoria del tono muscular con «caídas» y recuperación de la posición inicial, trastorno apreciable en cualquier grupo muscular (lengua, brazos y pies).

En la tabla 1 se muestra la graduación de la EH utilizada habitualmente en la clínica que incluye los cambios en el estado mental y los trastornos neuromusculares. Cuando la EH alcanza el grado III-IV resulta útil, asimismo, la escala de Glasgow.

 

También es posible encontrar manifestaciones neurológicas más atípicas como signos de piramidalismo (paresias, hiperreflexia, clonus y signo de Babinsky), incluso unilaterales y crisis comiciales que, siendo infrecuentes, se asocian a mal pronóstico. En estos casos las pruebas de neuroimagen permiten descartar un origen orgánico.

El fetor hepático consiste en un olor dulzón peculiar del aliento de algunos pacientes con EH. No se correlaciona con la severidad de la misma, y parece relacionado con la presencia de mercaptanos en el aire expirado. La hiperventilación con alcalosis metabólica es otro signo frecuente de patogenia desconocida.

En la práctica clínica podemos encontrarnos con tres formas clínicas:

Encefalopatía hepática aguda

En cirróticos previamente compensados aparece por la concurrencia de un factor precipitante (tabla 2) o por un empeoramiento de la función hepática. Los principales factores precipitantes son infecciones, hemorragia digestiva, el uso de sedantes, insuficiencia renal, hipopotasemia, etc., y su corrección es suficiente en muchos casos para revertir la sintomatología de la EH (tabla 3) .

 

Encefalopatía hepática crónica

Incluye pacientes que presentan episodios recurrentes o persistentes de EH. Con frecuencia son pacientes portadores de una anastomosis portosistémica (quirúrgica, TIPS o espontánea), en los que el consumo de dietas hiperproteicas y el estreñimiento son los factores precipitantes habituales.

Encefalopatía hepática subclínica

Algunos cirróticos sin signos clínicos de EH presentan alteraciones en determinadas pruebas neuropsicológicas específicas. Esta circunstancia parece reducir la calidad de vida por su efecto sobre la actividad cotidiana y se asocia a mal pronóstico.

Diagnóstico y graduación de la encefalopatía hepática

El diagnóstico de la EH es clínico, y se establece ante la presencia en un paciente con enfermedad hepática de las manifestaciones clínicas típicas antes expuestas, excluyendo otras posibles causas. Las pruebas complementarias son útiles para: a) apoyar un diagnóstico dudoso; b) monitorizar la respuesta al tratamiento; c) detectar pacientes con EH subclínica y d) excluir otras causas de alteración neurológica.

Amoniemia

Entre un 80%-90% de los pacientes con EH tienen elevación del amoníaco en sangre arterial. Sus niveles no presentan correlación con el grado de EH.

Electroencefalograma

Las alteraciones no son específicas, aunque presentan cierta correlación con la gravedad de la EH. Consisten en una lentificación difusa del trazado, pasando del ritmo alfa normal (8-13 ciclos/seg) a ritmos theta (5-7 ciclos/seg) y en fases más avanzadas a ondas de mayor amplitud y frecuencia (ondas delta). Las ondas «trifásicas», altamente evocadoras de EH, suelen aparecer en últimas fases.

Potenciales evocados

Su papel está limitado a la investigación.

Pruebas psicométricas

Permiten el diagnóstico de la EH subclínica y es útil en la monitorización terapéutica en la EH leve. El más utilizado es el de conexión numérica.

Pruebas de neuroimagen

Su valor principal es excluir otras causas de clínica neurológica que puedan simular EH. Además, el 80% de los cirróticos presentan en la resonancia magnética hiperintensidad en el núcleo pálido en T1, que se correlaciona con la presencia de síntomas extrapiramidales, aunque no con el grado de EH.

Tratamiento de la encefalopatía hepática

El tratamiento actual de la EH asienta en tres pilares: identificación y corrección del factor precipitante (ta-bla 3), tratamiento dietético y utilización de disacáridos no absorbibles. El resto de opciones terapéuticas, algunas aún no suficientemente evaluadas, se reservan para casos de EH refractaria.

Los distintos tratamientos específicos actúan a tres niveles patogénicos: a) intestinal, disminuyendo la producción y absorción de neurotoxinas; b) hepático, potenciando el metabolismo de dichas toxinas, y c) cerebral, interfiriendo el paso a través de la barrera hematoencefálica o contrarrestando las alteraciones en los diferentes sistemas neurotransmisores.

Reducción de la producción y absorción de neurotoxinas

Medidas dietéticas

Inicialmente se instaura una dieta pobre en proteínas (20 g/día), aumentado el aporte proteico en 10 g cada tres o cinco días hasta alcanzar los 50-60 g/día. Sin embargo, dado el pobre estado nutricional habitual de los cirróticos, la restricción proteica no debe prolongarse en el tiempo. Puede lograrse un balance nitrogenado correcto aumentando su contenido en proteínas vegetales y lácteas, lo que mejora el control de la EH por su mayor proporción de aminoácidos ramificados, el mayor contenido en fibras y la inducción de un estado anabólico. En el caso de restricciones proteicas prolongadas el aporte enteral de formulaciones con aminoácidos estándar puede contribuir a asegurar un aporte nitrogenado satisfactorio.

Disacáridos no absorbibles

Los dos agentes más usados, de eficacia similar, son la lactulosa y el lactitol. Su mecanismo de acción incluye: incremento en la excreción fecal de amonio, efecto catártico, disminución de la difusión no aniónica del amoníaco al disminuir el pH intracolónico, y, al crear un ambiente hostil para las bacterias con actividad ureasa, reducción de la producción de amoníaco y otras neurotoxinas. Las dosis deben individualizarse para conseguir dos a cuatro deposiciones pastosas al día, efecto que se suele alcanzar con dosis de 30-80 g/día repartidas en tres o cuatro tomas por vía oral. Pueden ocasionar flatulencia, náuseas, molestias abdominales y diarreas abundantes que suelen desaparecer al ajustar la dosis (el lactitol suele ser mejor tolerado). En caso de EH grave (grado III-IV) o de no lograr dos deposiciones diarias, los disacáridos pueden administrarse en enemas de limpieza.

Antibióticos

Los antibióticos de escasa absorción intestinal (neomicina, rifaximina, metronidazol, paromomicina, vancomicina) se pueden utilizar en caso de falta de respuesta al tratamiento habitual. Su eficacia se basa en su actividad contra bacterias con capacidad ureasa, afectando cada uno de ellos a diferentes poblaciones bacterianas. La neomicina (2-8 g/día en cuatro dosis) es tan eficaz como la lactulosa, si bien pequeñas cantidades pueden pasar al torrente sanguíneo causando insuficiencia renal y ototoxicidad. La rifaximina (1.200 mg/día) y el metronidazol (800 mg/día) tienen una eficacia similar a la neomicina y a la lactulosa.

Aumento de la metabolización del amoníaco

La ornitina y el aspartato potencian la conversión metabólica del amoníaco en urea y glutamina. Su administración tanto oral (18 g/día) como parenteral (20 g/día) reduce los niveles de amonio en sangre y mejora las manifestaciones clínicas de pacientes cirróticos con EH leve. Por otra parte, se ha sugerido que la administración oral de 600 mg/día de cinc, cofactor del ciclo de la urea, puede reducir los niveles de amonio, mejorando clínica y psicométricamente la EH. Finalmente, la administración de 10 g/día de benzoato sódico por vía oral parece tan eficaz como la lactulosa.

Reducción de los falsos neurotransmisores. Fármacos neuroactivos

El empleo de formulaciones enriquecidas en aminoácidos de cadena ramificada y pobres en aromáticos pretende disminuir la síntesis de neurotransmisores inhibitorios. Sin embargo, su única utilidad se ha mostrado en pacientes con marcada intolerancia proteica, mejorando el estado nutricional. El flumacenil, antagonista benzodiacepínico, logra mejorías rápidas, pero transitorias en el grado de EH, por lo que se usa en ausencia de desencadenante aparente para excluir una posible ingesta de benzodiacepinas. El uso de fármacos dopaminérgicos se basa en la observación de la disminución de la actividad dopaminérgica mediada, quizá, por la acumulación de manganeso en los ganglios basales; aunque la levodopa o la bromocriptina no mejoran el estado mental en la EH, pueden usarse en pacientes con manifestaciones extrapiramidales. Por último, estudios experimentales han ensayado antagonistas de la serotonina, memantina (antagonista del receptor de la glutamina) y antagonistas opiáceos, mejorando determinadas manifestaciones neurológicas en ratas con EH.

Trasplante hepático

El desarrollo de EH es un signo de mal pronóstico en los pacientes con cirrosis hepática. Así, la probabilidad de supervivencia tras el primer episodio de EH es del 42% al año y del 23% a los tres años, por lo que constituye una indicación de trasplante hepático. Aunque puede revertir en gran medida la EH refractaria, incluyendo síndromes de demencia, paraparesia espástica, degeneración cerebelar y alteraciones extrapiramidales, la indicación de trasplante es en estos casos más controvertida.

Otros tratamientos

Basándose en el aumento de los niveles de manganeso y en su depósito a nivel de los ganglios de la base, se ha propuesto el uso de fármacos quelantes del manganeso en la EH. Sin embargo, en la actualidad no existen estudios que hayan evaluado su utilidad en la práctica clínica. Por su actividad ureasa, formadora de amoníaco, se ha implicado al Helicobacter pylori en la patogenia de la EH en la cirrosis hepática avanzada, pero se desconoce la eficacia de la erradicación del Helicobacter en el tratamiento de la EH. Una opción poco utilizada es la modificación de la flora colónica mediante administración de bacterias sin actividad ureasa. Así, mientras que el Lactobacillus acidophilus ha obtenido resultados contradictorios, la administración oral de Enterococcus faecium se ha mostrado tan eficaz como la lactulosa.

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