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Vol. 27. Núm. 3.
Páginas 89-92 (Mayo - Junio 2010)
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Vol. 27. Núm. 3.
Páginas 89-92 (Mayo - Junio 2010)
Editorial
DOI: 10.1016/j.hipert.2010.02.001
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Papel del déficit de vitamina D en la hipertensión arterial y la enfermedad cardiovascular
Role of vitamin D deficiency in arterial hypertension and cardiovascular disease
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J. Almirall
Servicio de Nefrología, Corporació Parc Taulí, Institut Universitari Parc Taulí (UAB), Departament de Medicina Sabadell, Barcelona, España
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El déficit de vitamina D (VD) es muy prevalente entre la población general, reportándose valores de entre el 24−70% según distintas áreas y poblaciones estudiadas1. A pesar de que no existe un consenso claro sobre los niveles óptimos de 25(OH)D, se ha propuesto que el mínimo deseable se situaría entre 20–30ng/ml2.

Aunque las consecuencias del déficit de VD mejor caracterizadas y estudiadas inicialmente fueron con relación a sus efectos sobre el sistema musculoesquelético y el metabolismo óseo3,4, en los últimos años diversos estudios epidemiológicos han demostrado su asociación con otros procesos; a la vez que a nivel biológico, se han ido conociendo otras acciones «no tradicionales» de la VD. El déficit de VD se ha asociado a una amplia variedad de procesos patológicos, como infecciones, enfermedades autoinmunes, neoplasias, patología inflamatoria o diabetes mellitus5–10.

Otro aspecto interesante, y motivo de esta breve introducción, es el papel de la VD en la fisiopatología de la hipertensión arterial y la enfermedad vascular.

Los avances en el conocimiento biológico de la VD y los hallazgos de algunos estudios clínicos y epidemiológicos han despertado un notable interés en este campo. No hay más que revisar los artículos referenciados en PubMed relacionando VD y enfermedad cardiovascular-hipertensión arterial para observar el crecimiento exponencial producido en los últimos 3–4 años.

Esta amplia diversidad de efectos no es de extrañar, ya que actualmente sabemos que el receptor de la VD se encuentra presente en más de 50 tejidos incluyendo el endotelio, la célula muscular lisa y los cardiomiocitos, interviniendo en la regulación de más de 200 genes.

La VD se obtiene a partir de su activación cutánea por los efectos de la radiación solar o tras su ingestión a partir de alimentos o suplementos. Esta VD es hidroxilada a nivel hepático produciéndose la 25(OH)D. Posteriormente sufrirá una nueva hidroxilación a nivel renal, mediante la encima 25(OH)D-1-hidroxilasa, que será la responsable del mantenimiento de los niveles circulantes de la forma activa de la VD.

La mayoría de las acciones biológicas de 1,25(OH)D estarán mediadas por su unión a un receptor específico que, actuando como un factor de trascripción, podrá modular la actividad de múltiples genes.

Aunque el parénquima renal es el principal responsable de los niveles circulantes de 1-25(OH)D, no es el único tejido capaz de convertir la VD en su forma activa. A nivel local, otros tejidos también poseen la maquinaria enzimática necesaria para metabolizar la VD. Si bien no se conoce con exactitud el funcionamiento de esta actividad «paracrina», diversos estudios experimentales parecen indicar su relación con una notable variedad de funciones, como la regulación del proceso inflamatorio o de la fibrosis, la modulación de la respuesta inmune o la diferenciación celular, entre otras11.

Efectos sobre la presión arterial

Diversos estudios epidemiológicos han demostrado asociación entre una escasa exposición cutánea a la radiación solar, que es la principal fuente de obtención de VD, y niveles de presión arterial más elevados. Asimismo, las circunstancias que disminuyen la capacidad de síntesis cutánea de VD relacionadas con la raza, la edad o la latitud también se asocian a una mayor prevalencia de hipertensión arterial12. La presión arterial muestra una clara variabilidad estacional, aumentando en invierno y disminuyendo en verano13. Por último, disponemos de evidencias objetivas de la relación entre niveles insuficientes de VD y presión arterial más elevada14,15.

Existen diversos mecanismos por los que la VD podría estar implicada en la regulación de la presión arterial. A nivel experimental se ha demostrado que la VD puede regular la actividad del factor natriurético atrial16; asimismo, el déficit de VD da lugar al desarrollo de hiperparatiroidismo secundario con los efectos desfavorables de la PTH sobre el sistema cardiovascular facilitando el desarrollo de hipertensión arterial, hipertrofia ventricular izquierda y fibrosis miocárdica17. Sin embargo, el mecanismo más interesante probablemente consiste en sus efectos sobre la actividad del sistema renina-angiotensina. Aunque la relación de la VD y la actividad renina plasmática ya se había sugerido en estudios clínicos previos18, estudios recientes en el laboratorio han demostrado sin lugar a dudas la capacidad de 1,25(OH)2-D para modular directamente el sistema renina-angiotensina19.

Desde el punto de vista clínico existen diversas experiencias que sustentan la relación de la VD y la presión arterial. Un estudio controlado en un grupo reducido de pacientes hipertensos en Holanda20 concluyó que la exposición a la radiación ultravioleta en invierno durante seis semanas era capaz de aumentar los niveles séricos de 25(OH)-D y disminuir significativamente la presión arterial (6mmHg de media en un registro de 24h). En otro estudio controlado, la combinación de 800UI/día de VD y 1.200mg/día de calcio durante 8 semanas disminuyó significativamente la presión arterial sistólica un 9% en comparación con la administración aislada de calcio21. Sin embargo, hay que reconocer que no todos los estudios han sido tan concluyentes en la capacidad de la VD para disminuir las cifras de presión arterial22,23. En la actualidad, los datos disponibles de estudios clínicos controlados probablemente son insuficientes para determinar con seguridad la efectividad de la administración suplementaria de VD para la prevención o mejoría de la hipertensión arterial a nivel poblacional24–27.

Efectos sobre el sistema cardiovascular

Independientemente de los efectos de la VD sobre la presión arterial, existe un creciente interés clínico sobre sus acciones en el sistema cardiovascular en general.

Diversos estudios clínicos realizados en la población general sugieren una clara relación entre niveles insuficientes de 25(OH)-D y aumento de riesgo de evento cardiovascular28–31. Resultados parecidos se han descrito en pacientes con insuficiencia renal crónica32–34; asimismo, se ha observado que los pacientes en diálisis tratados con VD o derivados tienen una mejor supervivencia35,36. Toda esta evidencia sugiere que la VD tiene un efecto «protector». En un estudio reciente de Wang et al29, en el que se describen los datos de 1.739 participantes del Framinghan Offspring Study que no habían presentado ningún evento cardiovascular previo, tras un seguimiento de 5,4 años observaron que el déficit de VD se asociaba a una mayor incidencia de eventos cardiovasculares. De manera interesante, esta asociación era evidente entre los pacientes con hipertensión arterial, no en normotensos.

Otros estudios también han demostrado una relación inversa entre los niveles séricos de 25(OH)D y cardiopatía isquémica en la población general37,38. Martins et al39, analizando datos de más de 13.000 adultos pertenecientes al Third National Health and Nutrition Examination Survey demostraron que el déficit de VD era una variable predictora de mortalidad cardiovascular independiente, siendo esta relación especialmente intensa cuando los niveles caían por debajo de 20ng/ml28,29,40.

Los pacientes con insuficiencia renal crónica presentan un problema mayor, ya que al déficit de sustrato de VD hay que añadir la deficiente capacidad de conversión en su forma activa. Algunos estudios observacionales han descrito una mayor progresión hacia la insuficiencia renal terminal así como un mayor riesgo de mortalidad (tanto en diálisis como en prediálisis) en los pacientes con niveles insuficientes de VD. Del mismo modo, y en sentido inverso, otros estudios han señalado una asociación entre la administración de VD (presumiblemente como tratamiento del hiperparatiroidismo secundario) y una disminución en la mortalidad tanto en prediálisis34,41 como en diálisis35,42,43.

Otros estudios han demostrado que la administración de calcitriol o paricalcitol (activador selectivo del receptor de la VD) era capaz de reducir la proteinuria de manera muy significativa respecto a la administración de placebo44, sugiriendo un efecto directo de la VD a nivel vascular.

Vitamina D e hipertrofia miocárdica

La hipertrofia ventricular izquierda constituye un potente predictor de mortalidad cardiovascular, especialmente frecuente entre los pacientes con insuficiencia renal crónica. Diversos trastornos entre los que destacan la hipertensión arterial y la sobrecarga de volumen serían responsables. También la activación de los sistemas neurohormonales, factores de crecimiento y citoquinas condicionarán esta hipertrofia y disfunción cardíaca. Entre la población en diálisis existen algunas evidencias de que el tratamiento con la forma activa de la VD podría regresar esta hipertrofia ventricular45,46.

Diversos estudios experimentales corroboran estos efectos. Así, los ratones knockout para el receptor de VD presentan una clara hipertrofia cardíaca38; de igual modo se ha observado cómo, en cardiomiocitos en cultivo, la adición al medio de VD es capaz de inhibir su proliferación e hipertrofia.

En resumen, todos estos hallazgos sugieren la posibilidad de que la corrección del déficit de VD pueda contribuir a mejorar la estructura y función miocárdicas, con la consiguiente ventaja en términos de morbimortalidad.

Vitamina D y salud vascular

La existencia de actividad tisular de 25(OH)D-1-hidroxilasa en la pared vascular hace suponer que la VD tenga alguna responsabilidad en el mantenimiento de la salud del vaso. Ya se han comentado los efectos sobre la proliferación celular, la fibrosis o la inhibición del sistema renina-angiotensina. Las células inflamatorias, los linfocitos y los macrófagos participan activamente en el desarrollo del proceso aterosclerótico. La VD activa posee un efecto inhibidor en la producción de citoquinas proinflamatorias, a la vez que es capaz de activar los linfocitos Th-2 y aumentar la producción de IL-10 con efectos antiinflamatorios. Este efecto inmunomodulador contribuiría a disminuir la formación de la placa aterosclerótica y a mejorar su estabilidad47.

Otros efectos de la VD estarían relacionados con sus acciones a nivel de la calcificación vascular. Aunque existen en la literatura médica resultados contradictorios o paradójicos, este hecho probablemente está en relación con los distintos protocolos de administración y dosificación de la VD. Estudios recientes en modelos animales sugieren que tanto calcitriol como paricalcitol, en las dosis capaces de corregir el hiperparatiroidismo, tienen efectos de protección contra la calcificación vascular, mientras que dosis superiores tendrían el efecto contrario48,49. A nivel clínico es interesante comentar los resultados de Melamed et al50 obtenidos del estudio Third National Health and Nutrition Examination Survey 2001–2004, en el que destacan que los pacientes en el cuartil inferior de 25(OH)D (<17,8ng/ml) tenían una prevalencia 80% mayor de presentar enfermedad vascular periférica respecto a los pacientes del cuartil superior (29,2ng/ml).

Conclusiones

La VD parece jugar un papel importante en la salud en general, considerándose actualmente su déficit como un importante problema de salud pública. Las evidencias clínicas y epidemiológicas hacen necesario definir una posición clara sobre cuál es el nivel mínimo necesario de VD y cuál es la mejor forma de replecionarla. Las recomendaciones actuales indican que es necesario mantener unos niveles séricos de 25(OH)D superiores a 30ng/ml. Sin embargo, estas recomendaciones están basadas en los requerimientos para mantener una buena salud ósea, desconociendo por el momento si es extrapolable al resto de las necesidades biológicas.

Es necesario promover estudios clínicos que nos permitan avanzar en este sentido. También es importante conocer mejor el papel que pueda tener la actividad «local» o paracrina de la activación de la VD sobre la fisiología vascular y la función miocárdica.

Excepto para la salud ósea, de la que disponemos de evidencias bien consolidadas mediante estudios prospectivos y randomizados, las evidencias sobre el resto de los aspectos beneficiosos comentados son menos definitivas. Los estudios observacionales no permiten establecer una relación causa-efecto, y existe siempre la posibilidad, por muchos ajustes metodológicos que se realicen, de que el déficit de VD sea un marcador inespecífico de enfermedad y no la causa directa determinante. Sin embargo, toda la información experimental, clínica y epidemiológica apunta en esta dirección.

Dada la gran prevalencia de hipovitaminosis en la población general es necesario disponer de mejores evidencias y, si se confirman las sospechas, establecer las medidas para paliar esta situación.

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