La enfermedad venooclusiva hepática (EVO) es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en los pacientes receptores de trasplante de médula ósea (TMO). El cuadro clínico característico aparece típicamente entre la segunda y tercera semanas tras el TMO y se caracteriza fundamentalmente por hiperbilirrubinemia, hepatomegalia dolorosa y disminución de la diuresis con ganancia ponderal y ascitis1,2. El tratamiento convencional es de soporte, con mantenimiento del volumen intravascular y de la perfusión renal, restricción de sodio y diuréticos. A pesar de este abordaje terapéutico, la mortalidad del proceso oscila entre el 9% en los casos leves y el 98% en los casos graves1. Hasta la fecha, se han valorado distintos tratamientos médicos y quirúrgicos en esta enfermedad, siendo su eficacia controvertida3-8. Así, ante el mal pronóstico de este cuadro parece necesario el desarrollo de nuevos abordajes para su tratamiento. La EVO se comporta de manera similar a otros síndromes de obstrucción al drenaje venoso hepático, con el desarrollo de congestión centrolobulillar, necrosis hepatocitaria y daño hepático progresivo. La posibilidad de descomprimir el territorio afectado mediante una derivación portocava laterolateral, descrita por ejemplo en el síndrome de Budd-Chiari9, pudiera también ser efectiva en la EVO. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con EVO tras TMO presentan un riesgo quirúrgico prohibitivo, lo cual limita la aplicación de este procedimiento. La derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI) permite la realización una derivación portosistémica sin el riesgo inherente a la cirugía10,11, por lo que podría constituir una posible alternativa en el tratamiento de esta entidad, hecho que ha sido comunicado recientemente12-15.
Se presenta el caso de una paciente que desarrolló EVO tras TMO que tuvo una evolución satisfactoria tras la realización de una DPPI.
OBSERVACIÓN CLÍNICA
Enferma de 22 años diagnosticada en febrero de 1996 de leucemia mieloide aguda M4 con eosinofilia e inversión del cromosoma 16 y afectación del sistema nervioso central. Se instauró tratamiento de inducción con un ciclo de idarrubicina y arabinósido de citosina intravenosos y quimioterapia intratecal, alcanzando remisión completa citológica y citogenética, con líquido cefalorraquídeo negativo. En marzo de ese año recibió tratamiento de consolidación con el mismo esquema, posteriormente intensificado con altas dosis de arabinósido de citosina y mitoxantrone. En noviembre de 1997 la paciente presentó recidiva leucémica, con aparición de formas blásticas en la médula ósea y con líquido cefalorraquídeo negativo. Se obtuvo nueva remisión completa con un esquema terapéutico similar al inicial que se consolidó con altas dosis de arabinósido de citosina, tras el que se colectaron médula ósea y precursores hemopoyéticos de sangre periférica mediante el uso de G-CSF. La paciente recibió tratamiento de acondicionamiento al trasplante autólogo de precursores hemopoyéticos (médula ósea y sangre) con busulfán (4 mg/kg/día durante 4 días), seguido de ciclofosfamida (60 mg/kg/día durante 2 días). Se administró, asimismo, quimioterapia intratecal con metotrexate (12 mg) y arabinósido de citosina (30 mg). La paciente no recibió radioterapia como parte del tratamiento acondicionador. Además, la enferma también fue tratada profilácticamente con ganciclovir, aciclovir, cotrimoxazol, norfloxacina, fluconazol, ácido quenodesoxicólico, omeprazol, granisetrón, alopurinol y fenitoína.
A partir del día 20 postrasplante hematopoyético, la paciente presentó incremento del peso (0,5-1 kg/día), junto con dolor en hipocondrio derecho y hepatomegalia; el día 23 aparece semiología clínica de ascitis que es confirmada mediante ecografía abdominal en la que, además, se objetiva permeabilidad de las venas suprahepáticas, cava y porta, y ausencia de modificaciones en la ecoestructura hepática. Con la sospecha de EVO el día 25 se realizó estudio hemodinámico hepático, demostrando la presencia de hipertensión portal sinusoidal grave con un gradiente de presión venosa hepática de 17 mmHg; se obtuvo una biopsia transyugular que evidenció necrosis hemorrágica centrolobulillar moderada, congestión sinusoidal y oclusión de venas centrales, datos compatibles con EVO. En ese momento la ganancia de peso desde el trasplante era del 10%. Ante estos hallazgos se decidió la realización de una DPPI (día 25). El procedimiento se realizó bajo sedación, mediante la técnica previamente descrita10,11, utilizándose una prótesis de Wallstent de 10 mm de diámetro. El gradiente portocava tras el procedimiento fue de 4 mmHg. En los días posteriores a la colocación de la DPPI, la paciente experimentó una marcada mejoría de la situación clínica, con incremento de diuresis, progresiva desaparición de la ascitis, pérdida de 4 kg de peso y normalización progresiva de la bioquímica hepática (fig. 1). No se evidenciaron signos de encefalopatía hepática. La paciente fue dada de alta el día 38 en buena situación clínica. No se realizó nueva biopsia hepática ante la buena evolución.
La evolución posterior de la paciente fue satisfactoria, sin presentar re-aparición de la ascitis, manteniendo la normalidad de los parámetros bioquímicos.
DISCUSION
La EVO es una complicación frecuente y potencialmente grave del TMO. Su incidencia en las distintas series es variable, en relación con las características de los pacientes trasplantados y los distintos criterios diagnósticos utilizados, oscilando entre el 3 y el 65% de los TMO16,17. El desarrollo de esta entidad parece encontrarse relacionado tanto con las dosis como con el tipo de tratamiento citorreductor previo al trasplante1,18. Clínicamente, la EVO se define por la existencia dentro de los 20 primeros días del trasplante de dos de los siguientes criterios: bilirrubina sérica mayor de 2 mg/dl, ganancia inexplicada de peso mayor del 2% respecto al basal con o sin ascitis, hepatomegalia, dolor en hipocondrio derecho o ambos, en ausencia de otra explicación del cuadro clínico1,2.
Histológicamente, la EVO se caracteriza por una lesión endotelial con fibrosis de la íntima y oclusión progresiva de las vénulas hepáticas y de los sinusoides por detritus celulares, hepatocitos exfoliados, factores de coagulación activados y hematíes fragmentados2. Como consecuencia se produce un obstáculo al retorno venoso con aumento de la presión sinusoidal, lo que condiciona las manifestaciones de hipertensión portal que aparecen en este síndrome. Así, un gradiente de presión venosa hepática mayor de 10 mmHg es altamente específico para el diagnóstico de EVO dentro de este contexto clínico19,20. Además puede producirse un grado variable de necrosis hepática centrolobulillar secundaria a la congestión, con el posible desarrollo de insuficiencia hepatocelular. El grado de disfunción hepática en la EVO es variable, llegándose a producir en los casos más avanzados insuficiencia hepática grave, ascitis refractaria y encefalopatía hepática.
Aunque la secuencia de acontecimientos que conduce a las manifestaciones clínicas de la EVO es controvertida, el episodio más precoz parece ser el daño endotelial a nivel sinusoidal y de las vénulas hepáticas, que induce localmente a un estado de hipercoagulabilidad mediante la activación de la cascada de coagulación2,18.
La infusión continua profiláctica de bajas dosis de heparina podría prevenir la EVO21; sin embargo, en los casos de EVO establecidos el tratamiento óptimo todavía no está bien definido. No existen estudios controlados que confirmen la eficacia de los tratamientos propuestos hasta la fecha como la prostaglandina E13, el activador tisular del plasminógeno recombinante4, o la asociación de éstos5, que por otra parte, no están exentos de efectos secundarios importantes.
En la EVO, al igual que en el síndrome de Budd-Chiari9, sería posible restablecer el drenaje sinusoidal a través de una anastomosis portosistémica que podría dar lugar a la resolución del cuadro. Sin embargo, no está determinada la efectividad de los distintos procedimientos quirúrgicos6-8, tanto por el escaso número de pacientes tratados como por la dificultad de realizar este tipo de cirugía en estos pacientes con marcada trombopenia. La DPPI permitiría la descompresión sinusoidal obviando los problemas inherentes a la realización de una laparotomía en los pacientes portadores de EVO, por lo que podría constituir una alternativa terapéutica atractiva.
Este aspecto ha sido considerado recientemente en la bibliografía tanto en la EVO asociada a toxicidad por hierbas medicinales22, como en pacientes receptores de TMO, en los que se evidenció mejoría en el control de la ascitis y de la función hepática y renal, además de un descenso en la necrosis centrolobulillar.
Sin embargo, existe cierta controversia en lo que respecta a los resultados en pacientes receptores de TMO12-15; en algunos casos la DPPI, a pesar de producir una reducción del gradiente de presión portocava, no ofrece beneficio significativo sobre la supervivencia, sobre todo cuando se realiza en fases avanzadas de la enfermedad. En ese sentido, se ha sugerido que el procedimiento debería realizarse de forma precoz, es decir, previo al establecimiento de un fallo multiorgánico o hiperbilirrubinemia extrema15 dado que la ausencia de respuesta en estos pacientes parece ser debida a otros factores distintos de la congestión hepática. En ese sentido, el daño sistémico secundario a la afectación endotelial de la EVO sería capaz de producir un fallo multiorgánico a pesar de una resolución de la congestión sinusoidal. En el presente caso la paciente desarrolló una enfermedad sin criterios iniciales de gravedad, pero de evolución desfavorable, con marcada ganancia ponderal y deterioro de la bioquímica hepática con rápido aumento en los valores de bilirrubina sérica, parámetros descritos previamente como predictores de desarrollo de EVO grave23. Si bien la EVO leve o moderada puede resolverse de forma espontánea con tratamiento de soporte, la EVO grave habitualmente progresa hacia un fallo multiorgánico con una mortalidad que se aproxima al 100%5. La existencia de factores pronósticos de mala evolución y la marcada elevación de la presión portal (gradiente de presión venosa hepática de 17 mmHg) justificó en este caso la indicación de DPPI, que se asoció a una llamativa mejoría clínica y analítica. Esta observación apoya que la realización de una DPPI de manera precoz, ante la aparición de signos pronósticos predictores de gravedad en la EVO no grave, pudiera mejorar la evolución del cuadro clínico. No obstante, es importante destacar que tanto la obtención de una confirmación hemodinámica e histológica de EVO mediante una biopsia transyugular, así como la realización de la DPPI, requieren la disponibilidad de personal con amplia experiencia, con el fin de minimizar el riesgo de complicaciones, no desdeñable en pacientes con marcadas alteraciones del recuento plaquetario.
Solamente la realización de estudios controlados, con rigurosos criterios de inclusión y con una correcta estratificación, de acuerdo con la gravedad de la EVO, permitiría establecer el papel real de la DPPI en el tratamiento de esta importante complicación.
