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Vol. 34. Núm. 9.
Páginas 591-598 (noviembre 2011)
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Vol. 34. Núm. 9.
Páginas 591-598 (noviembre 2011)
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Nuevos conocimientos en genética y enfermedad inflamatoria intestinal. ¿alguna utilidad práctica?
New knowledge in genetics and inflammatory bowel disease. are there any practical applications?
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Marisa Iborraa,b, Belén Beltrána,b, Pilar Nosa,b,
Autor para correspondencia
nos_pil@gva.es

Autor para correspondencia.
a Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), España
b Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Servicio de Medicina Digestiva, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia, España
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Tabla 1. Resumen de los estudios de microRNA en Enfermedad Inflamatoria Intestinal
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Introducción

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) crónica, que comprende la enfermedad de Crohn (EC), la colitis ulcerosa (CU) y la colitis inclasificable (CI), es un trastorno crónico del tracto gastrointestinal resultado de la interacción de factores genéticos, epigenéticos y ambientales. La teoría más aceptada en la actualidad es que el proceso inflamatorio surge como resultado de una activación inadecuada y perpetuada del sistema inmune de la mucosa intestinal, desencadenada por un factor intraluminal, posiblemente un componente de la propia flora intestinal, que acontece en un sujeto genéticamente predispuesto1–3.

Los estudios poblacionales han demostrado, desde hace varias décadas, que el factor genético contribuye en la patogenia de la EII. Estos estudios comprobaron una elevada agregación familiar en la enfermedad; el riesgo de padecer EC o CU en familiares afectos está aumentado de 8 a 10 veces4. También es sobradamente conocido que la población judía Ashenazi tiene más riesgo de padecer la enfermedad5 y que existe una concordancia importante entre gemelos6. Esta concordancia es mayor para los gemelos monocigotos con EC (>30,3%) que para los gemelos dicigotos (3,6-7%). En la CU el grado de concordancia es menor, tanto en gemelos monocigotos como dicigotos (10-15,4% y >3%, respectivamente), lo que sugiere una menor influencia de los factores genéticos para el desarrollo de esta enfermedad6.

Desde que en 1997 se iniciaron los esfuerzos colaborativos internacionales para el mejor conocimiento de la susceptibilidad genética en la EII hasta la actualidad se han identificado más de 100 loci de riesgo en los cromosomas, aunque solo se han explorado el 25% de las variantes genéticas asociadas a estos loci. En el año 2003 el conocimiento del genoma humano completo hace posible el análisis de factores genéticos y polimorfismos de nucleótido único (SNP) en grandes poblaciones. Estos estudios genéticos, altamente completos, realizados con análisis bioinformáticos sofisticados, son los denominados «genome-wide association studies» (GWAS) o estudios genéticos de asociación, que han permitido conocer un número cada vez mayor de genes asociados a la EII y profundizar en aspectos de su naturaleza poligénica y de su patogenia.

Factores genéticos en la enfermedad inflamatoria intestinal

En la literatura se han descrito diferentes factores genéticos que influyen en el desarrollo y gravedad de la EII y se asocian a una mayor susceptibilidad para padecer la enfermedad. En los últimos años se han analizado diversas regiones de susceptibilidad localizadas en diferentes cromosomas, con varios grados de reproducibilidad y de replicación, pero ninguna de ellas ha sido detectada de forma constante en todos los estudios7. En la EC, tras la descripción del primer gen de susceptibilidad, el NOD28,9, se han identificado numerosos genes mediante GWAS. A partir de estos resultados también se han estudiado cohortes de pacientes con CU.

Hasta la fecha, se han encontrado más de 60 regiones (loci) de susceptibilidad para la EII, de las cuales más de una tercera parte están asociadas tanto a la CU como a la EC (IL23R, IL18RAP, IL12/p40, JAK2 y STAT3 entre otras); 21 son específicas de la CU (IL10, IL22, IL26, IFN-γ, etc.) y 23 de la EC (NOD2, GCKR, ATG16L1, etc.)10. Gracias a los GWAS se han podido analizar miles de SNP, con datos relevantes que permiten profundizar en nuevos mecanismos patogénicos y potenciales dianas terapéuticas.

Estudios recientes destacan como mecanismos patogénicos más importantes la integridad de la barrera mucosa, el reconocimiento de receptores que interactúan en la respuesta inmune innata, la autofagia y la respuesta Th17/IL2311,12.

Factores genéticos en la colitis ulcerosa

Los GWAS han mostrado 18 regiones de susceptibilidad genética relacionadas con la CU. Un metaanálisis reciente analiza 6 GWAS con los datos de unos 6.700 pacientes con CU y unos 19.700 controles13. Identifican 29 nuevos genes de susceptibilidad para la CU y destacan los genes de IL1R2, IL8RA-IL8RB, IL7R, IL12B, DAP, PRDM1, JAK2, IRF5, GNA12 y LSP1 como importantes para esclarecer determinados aspectos de la patogenia de la enfermedad.

Se han estudiado genes implicados en la función barrera de la mucosa (ECM1, CDH1, HNF4α y LAMB1) que confieren un aumento del riesgo para desarrollar CU. Se ha reportado que alteraciones en la expresión del gen de la E-cadherina, glucoproteína transmembrana y principal componente de las moléculas de adhesión celular, podrían estar implicadas en el desarrollo de displasia y de cáncer colorrectal (CCR) en los pacientes con CU10,14,15. Desde que Schreiber et al. en 1995 describieron la existencia de defectos en la vía de señalización de la IL10 en las células mononucleares de la lámina propia de pacientes con CU16, se han publicado numerosos estudios basados en el papel de la IL10 en la regulación de la inflamación colónica y en la patogenia de la enfermedad17–19. La alteración en la vía de señalización de la IL10 ha resurgido como una vía clave en la inflamación intestinal y es quizá una de las más susceptibles de intervención terapéutica en la CU10,20,21.

Factores genéticos en la enfermedad de Crohn

El primero de los genes implicados en la EII y el más estudiado como se comentó previamente, ha sido el gen NOD2/CARD15, localizado en el cromosoma 16 (16q2) e implicado en la respuesta inmune innata frente a las bacterias8. Aunque se han identificado 30 polimorfismos en el gen NOD2, solo 3 se asocian de forma más frecuente a la EC en la población caucásica (Arg702Trp, Gly908Arg, Leu1007insC) representando más del 80% de los alelos mutados9,22. El gen NOD2/CARD15 se expresa en las células presentadoras de antígenos, macrófagos y linfocitos así como en las células epiteliales, fibroblastos y células de Paneth. Es un gen implicado en la respuesta inmune innata frente a las bacterias, porque codifica una proteína que interviene en el reconocimiento de los lipopolisacáridos bacterianos actuando como receptor intracelular de componentes bacterianos. Esta proteína está implicada en el reconocimiento del muramil dipéptido, dipéptido derivado de la mureína del peptidoglicano de bacterias gramnegativas y positivas. La interacción del muramil con la proteína NOD2 activa la ruta de señalización del factor de transcripción nuclear Kappa B (NF-κB) y regula la apoptosis23.

Los estudios iniciales observaron que las mutaciones en el gen NOD2/CARD15 se asociaban con diferentes factores de la EC como la localización, la posibilidad de desarrollar patrones más agresivos de evolución (estenosantes-fistulizantes), la necesidad de cirugía, así como con la respuesta al tratamiento24–26. Estos estudios resaltaron el hecho de que este gen de susceptibilidad justificaba solamente un 20% de la predisposición genética a padecer EC y que no se asociaba con un incremento de susceptibilidad para la CU8,9. En la población europea el riesgo de EC aumenta más de 17 veces cuando el sujeto es homocigoto para la mutación NOD227, sin embargo esto no ocurre en otras áreas geográficas como en Asia y en África subsahariana28–30.

El metaanálisis recientemente publicado de los 6 primeros GWAS en la EC analiza los datos de más de 6.300 casos y 15.000 controles e identifica 30 nuevos genes de susceptibilidad que incluyen SMAD3, ERAP2, IL-10, IL-2RA, TYK2, FUT2, DNMT3A, DENND1B, BACH2 y TAGAP31. Estos datos, junto con los previamente descritos y confirmados, identifican 71 loci distintos asociados a la enfermedad.

Genes que regulan la autofagia

La autofagia o autodigestión celular es un proceso de eliminación y regeneración celular fundamental que permite eliminar determinadas proteínas y orgánulos32. Se ha relacionado con la proliferación y diferenciación celular, la respuesta inmune frente a patógenos e incluso, recientemente, se ha propuesto como una herramienta que deja a la célula obtener energía permitiendo su supervivencia en condiciones adversas. La autofagia aumenta la supervivencia celular en estados de deprivación de nutrientes o de factores de crecimiento y de estrés citoplasmático. Es importante en el mantenimiento de la homeostasis de las células T de la respuesta inmune, claves del establecimiento de la tolerancia de la barrera mucosa intestinal. Las interrelaciones entre la autofagia, que funciona primariamente como mecanismo de supervivencia celular, y la apoptosis, que es una ruta que conduce inevitablemente a la muerte celular, son complejas. Los 2 mecanismos son regulados por factores comunes, comparten componentes e interactúan entre sí. Muchas señales de activación de apoptosis inducen también autofagia y existen señales que inhiben ambos procesos. Hasta ahora los intrincados mecanismos moleculares entre ambos están por dilucidar.

En lo referente a los genes que regulan la autofagia en la EC, recientemente, se ha asociado un gen que codifica para una proteína implicada en la autofagia ATG16L1 (Autophagy 16-like 1)33. Esta proteína se expresa en las células de Paneth del intestino delgado, donde se produce la exocitosis o eliminación de los gránulos de secreción que contienen péptidos antimicrobianos34. La sustitución Thr300Ala en ATG16L1 ha sido asociada con la EC. Estudios experimentales demuestran que esta alteración se relaciona con una anormal respuesta de las células de Paneth frente a patógenos, una respuesta exagerada frente a agresiones y un aumento de la susceptibilidad de lesiones ileales35. En este sentido se ha demostrado un vínculo funcional entre NOD2 y ATG16L1, proteínas de inducción de autofagia, codificadas por genes que aumentan el riesgo de EC36,37. Los GWAS han relacionado a la EC con otros genes codificantes de proteínas reguladoras de la autofagia como la IRGM (trifosfatasa guanosina relacionada con la inmunidad) y la LRRK2 (kinasa rica en leucina)38–40. Ciertos polimorfismos del gen IRGM se han relacionado simultáneamente con la reducción de la expresión de este gen y con la EC41. Se ha visto que la alteración de la LRRK2, localizada en 12q12, que también se ha relacionado con la enfermedad de Parkinson, provoca en la célula un deterioro de la vía de degradación de proteínas y un incremento de la apoptosis, la respuesta inflamatoria y el daño oxidativo42,43.

Genes implicados en la respuesta Th17/IL-23

Los GWAS han establecido una fuerte correlación entre los genes que regulan la vía de la IL23 y el desarrollo de la EC44. Entre los múltiples genes que se encuentran involucrados en la señalización IL23/Th17 se encuentran el receptor de IL23, IL12B, JAK2, Tyk2 y STAT312. La variante asociada de forma más significativa con la EC, después del NOD, codifica el cambio de Arg381Gln en el gen del receptor de la IL23, localizado en el cromosoma 1p31. La glutamina 381, presente hasta en un 14% de la población sana, protege frente a la EII, reduce 3 veces el riesgo de EC ileal y un poco menos en la CU. Este polimorfismo en el receptor de IL23 se ha asociado también con la psoriasis45 y la espondilitis anquilosante46. En este sentido, recientemente se ha aprobado para el tratamiento de la psoriasis el uso de anticuerpos contra la IL23 y la IL12B (subunidad p40)47. El uso de estos anticuerpos ha mostrado en estudios preliminares su potencial utilidad para el tratamiento de la EC48.

Toda esta ingente información genética, tanto en la EC como en la CU, sugiere la existencia de una gran heterogenicidad; la EII es una enfermedad poligénica complejísima en la que actúan otros factores no genéticos pero que a su vez son factores reguladores de genes. Así, la EII surgiría del resultado de una interacción entre estímulos ambientales (tabaco, infecciones, componentes de la dieta), genes de susceptibilidad (que predisponen al desarrollo de inflamación intestinal) y genes modificadores (que afectan al fenotipo de la enfermedad en sujetos susceptibles).

Epigenética y enfermedad inflamatoria intestinal

La evidencia científica demuestra una asociación entre patologías como el cáncer y las enfermedades inflamatorias crónicas y los mecanismos de regulación de genes, con especial interés en los mecanismos epigenéticos. En biología se utiliza el término epigenética para referirse al estudio de las interacciones producidas entre los genes y el ambiente en un organismo. Aunque las bases moleculares de la epigenética son complejas, en síntesis su objetivo principal es modular la expresión o actuación de ciertos genes sin alterar la secuencia básica de ADN. Estos cambios pueden permanecer durante la división celular, a lo largo de la vida de la célula y trasmitirse a múltiples generaciones49. Aunque no se producen cambios sobre la secuencia de ADN del organismo, los factores no genéticos hacen que los genes se comporten de distinta forma y se expresen de forma diferente50–52. La metilación del ADN y la modificación de histonas son los 2 mecanismos epigenéticos más representativos y estudiados. Sin embargo, hay otros mecanismos que pueden provocar modificaciones genéticas a nivel postranscripcional como el splicing alternativo de ARNm y los microARN, una nueva clase de reguladores de la función de los genes de reciente descubrimiento.

Concepto e importancia del microARN

Los microARN (miARN) son unas pequeñas moléculas de ARN monocatenario (de 18-25 nucleótidos), no codificantes, capaces de modular la expresión génica a nivel postranscripcional, inhibiendo la traducción a proteínas mediante su unión a la región 3′UTR del ARNm y provocando la degradación del ARNm o la inhibición de la transducción53.

La primera vez que fueron descritas estas moléculas fue en 1993, por Ambros et al., quienes descubrieron que un miARN, lin-4, actuaba en el control del desarrollo de Caenorhabditis elegans54. El primer estudio donde se descubrieron anormalidades en la expresión del miARN en seres humanos fue en el año 2002 en pacientes afectos de leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B). Se documentó una regulación a la baja y deleciones frecuentes del miR-15 y miR-16 en pacientes con LLC-B55. Desde el descubrimiento de los miARN, el número de publicaciones acerca de la biogénesis y funciones de los mismos ha aumentado exponencialmente. Actualmente, la base de datos de secuencias de miARN (miRBase) incluye más de 8.000 miARN conocidos en numerosas especies de plantas, animales y virus56. Solo en seres humanos, hasta septiembre de 2010 miRBase tiene documentados más de 1.000 miARN, lo que implicaría que el miARN puede representar un mínimo del 3% de todos los genes humanos y que regularía la expresión de aproximadamente el 30% de los genes que se transcriben57. Además cada miARN es capaz de regular a múltiples genes (aproximadamente unos 200), así como cada ARNm puede ser regulado por diferentes miARN58.

Los estudios iniciales realizados en cáncer han evidenciado que los patrones de expresión de miARN vistos en el suero eran diferentes a los observados a partir del miARN tomado directamente de los tejidos. Este resultado apunta hacia un posible mecanismo de liberación del miARN de los tejidos a la circulación59. Los miARN se han hallado además de en tejidos, suero y plasma, en otros fluidos corporales (orina, lágrimas, líquido ascítico y amniótico) en una forma estable, gracias a la incorporación a un complejo ribonucleoproteico conocido como RNA-induced silencing complex (RISC). Esto les permite circular libres en la sangre o en exosomas y estar protegidos frente a la actividad endógena RNasa59. Por esta razón, los miARN son resistentes a condiciones adversas y actualmente se están empezando a utilizar como marcadores biológicos en diferentes patologías como el cáncer, las enfermedades autoinmunes o la inflamación. Existe una buena concordancia entre los niveles de miARN en suero y plasma, lo que facilita su utilización como biomarcadores obtenidos a partir de la sangre periférica60.

El primer miARN descubierto como un biomarcador sérico fue en pacientes con linfoma difuso de células B grandes, donde el miR-21 estaba elevado y su incremento se asociaba con aumento de la supervivencia libre de recaída61. En pacientes con CCR se conoce que el miR-92 puede ser un buen biomarcador no invasivo para su detección precoz, pues se han identificado niveles significativamente elevados en el plasma de los pacientes con CCR. Además, el miR-92 no está asociado con la inflamación crónica del intestino o con otros tipos de cáncer gastrointestinal, con una sensibilidad del 89% y especificidad del 70% en la discriminación de CCR de sujetos sanos, ofreciendo mejores resultados que otros biomarcadores no invasivos tales como la prueba de sangre oculta en heces62.

Inflamación, autoinmunidad y microaRN

Aunque la mayor parte de los estudios realizados con miARN han sido en cáncer, trabajos recientes han demostrado que los miARN juegan un papel importante en la regulación de la inflamación crónica. La regulación génica mediada por miARN está implicada en procesos celulares normales como el ciclo celular, la diferenciación, la proliferación y la apoptosis, así como en diferentes funciones inmunes. Se ha demostrado que cambios en la expresión del miARN actúan sobre la respuesta inflamatoria en seres humanos y que la sobreexpresión y/o la inhibición de estas moléculas regulan la liberación de muchas citoquinas inflamatorias. Distintos miARN como miR-132, miR-146a y miR-155 pueden ser regulados por mediadores inflamatorios (NF-κβ, TNF-α, IFN-β), componentes microbianos (lipopolisacáridos y flagelina) y por una gran variedad de ligandos de los receptores Toll-like (TLR), dando lugar a la expansión y desarrollo de granulocitos/monocitos durante la inflamación63,64. Otro ejemplo lo constituye miR-9 que puede ser inducido por agonistas del TLR-2 y TLR7/8 y por las citoquinas proinflamatorias TNF-α e IL-1β, pero no por el IFN-γ65.

Desde el descubrimiento de los miARN, numerosos y recientes trabajos han revelado que estas moléculas ejercen un importante papel en la patogenia de las enfermedades de tipo autoinmune (EAI)66–69. Los miARN están involucrados en el desarrollo y maduración de las células inmunes así como en el control de sus funciones, lo cual sugiere que estas moléculas podrían estar implicadas en el desarrollo de la inflamación y de las EAI67. Recientemente se ha observado que, algunos miARN como miR-155, miR-146, miR-181a, miR-17-92 o miR-223, participan en el control del desarrollo del sistema immune innato y adquirido, en la regulación de la maduración y funciones de las células que participan en el mismo y en la respuesta inflamatoria64,68,70. Además, diferentes EAI como la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistémico, el síndrome de Sjogren, la esclerosis múltiple (EM), la púrpura trombocitopénica idiopática, la psoriasis (PS) o la EII, se han asociado con diferentes patrones de expresión de miARNs67–71.

En este sentido, se ha descrito un incremento significativo de los niveles de miR-203 y miR-146 en los queratinocitos de las lesiones cutáneas de pacientes con PS al comparar con sujetos sanos y con eczema atópico, sugiriendo que ambos miARN desempeñan un papel importante en la patogenia de esta enfermedad. Indican la existencia de una posible asociación entre el miR-203 y una disfunción de queratinocitos en la PS a través de la regulación de SOCS-3 (suppressor of cytokine signalling-3). En las lesiones de la PS, miR-203 suprime a SOCS-3 conduciendo a una constante activación de STAT3 lo que desencadena una infiltración de células inmunes69. Otro estudio realizado en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con AR ha observado un incremento de la expresión de miR-146a, miR-155, miR-132 y miR-16 en estas células, mientras que la expresión de let-7a era similar a la que presentaban los sujetos sanos. Mostraron además que la expresión de miR-146a y miR-16 se correlacionaba con el grado de actividad de la enfermedad68,69. Del mismo modo, estudios realizados en pacientes con EM revelan diferentes patrones de expresión de miR-18b, miR-599 y miR-96 al comparar con sujetos control sanos. Investigaciones recientes llevadas a cabo en ratones identificaron que miR-326 se encontraba sobreexpresado en pacientes con EM y que estos niveles se podían relacionar con el grado de severidad de la enfermedad70. Todos estos estudios demuestran que la expresión de los miARN participa en la patogenia de las EAI y la posible utilidad de estas moléculas como marcadores diagnósticos y pronósticos de enfermedad.

Enfermedad inflamatoria intestinal y microARN

Actualmente existen pocos estudios y revisiones que analicen patrones de expresión de miARN en pacientes con EII72–78. El primer estudio en CU donde el miARN fue directamente examinado en la mucosa de estos pacientes fue realizado por Wu et al.72. En este trabajo se analizó la expresión de miARN en pacientes con CU activa e inactiva, EC, síndrome de intestino irritable (SII), colitis infecciosa (CI) y colitis microscópica (CM), así como en sujetos sanos. Se identificó diferencias en los patrones de expresión de miARN en la mucosa de pacientes con CU en brote de actividad comparando con inactivad y sanos. Se demostró que los niveles de miR-192 estaban significativamente disminuidos en los pacientes con CU activa. Además se observó que el miR-192 se expresaba predominantemente en las células epiteliales colónicas y que regulaba la expresión del péptido inflamatorio de macrófagos 2 alfa (MIP-2α), citoquina expresada por las células epiteliales. Así pues, en las células epiteliales del colon, el TNF-α inducía la expresión de MIP-2 α provocando una reducción de la expresión de miR-192. Otros miARN analizados como miR-21, miR-375, miR-422 y miR-23a, tenían patrones de expresión distintos según el tipo de patología (SII, CI, CM, EC) y al ser comparados con tejidos de sujetos sanos. Todos estos hallazgos demuestran que cada miARN puede estar interviniendo en los diferentes aspectos de la inflamación y que además son moléculas capaces de regular la expresión de las citoquinas expresadas por las células del epitelio del colon.

Posteriormente, otro estudio realizado en mucosa de 12 pacientes con CU activa confirmó el aumento de miR-21 e identificó además un aumento del miR-15573. Otro tercer estudio también llevado a cabo en mucosa, pero esta vez en CU y en EC, identificó diferencias en los patrones de expresión de los miARN entre ambas enfermedades así como entre la mucosa inflamada y no inflamada y al compararlas con sujetos sanos control74. Todos estos datos apoyan la idea de que las alteraciones en la expresión del miARN preexisten en la mucosa no inflamada de los pacientes con EC y CU y que podrían tener un papel crucial en la sensibilización de la mucosa quiescente a factores ambientales y/o inductores de la EII (flora comensal) y en el inicio y/o recaída de la inflamación.

Recientemente el grupo de Wu F et al. ha publicado dos trabajos75,76 realizados en pacientes con EC y con CU en diferentes estadios y distintos patrones de la enfermedad, uno en mucosa y otro en sangre periférica, siendo este último el primer estudio llevado a cabo en sangre periférica de pacientes con EII. En cuanto al estudio realizado en mucosa75, se identificaron diferentes regiones en el colon-intestino (recto, sigma, colon transverso, ciego e íleon terminal) con patrones de expresión específicos en cada una de ellas y, además, se hallaron patrones de expresión distintos entre los diferentes subtipos de EC (EC de colon y EC ileal). Finalmente, se identificaron 5 miARN expresados de forma distinta en la mucosa de los pacientes con EC activa de colon al comparar con mucosa de sujetos sanos y, de igual forma, hallaron 4 miARN con aumento significativo de su expresión en la mucosa de pacientes con EC activa ileal (tabla 1).

Tabla 1.

Resumen de los estudios de microRNA en Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Referencia  miARN  Expresión y enfermedad 
72 Mucosa  miR-16, miR-21, miR-23a, miR-24, miR-29a, miR-126, miR-195, Left-7f  ↑ en CUa vs Ctr 
  miR-192, miR-375, miR-422b  ↓ en CUa vs Ctr 
73 Mucosa  miR-21, mi-R155  ↑ en CUa vs Ctr 
75 Mucosa  miR-23b, miR-106, miR-191  ↑ en ECa colon vs Ctr 
  miR-19b, miR-629  ↓ en ECa colon vs Ctr 
  miR-16, miR-21, miR-233, miR-594  ↑ en ECa íleon vs Ctr 
74 Mucosa  miR-29a, miR-29b, miR-126*, miR-127-3p, miR-324-3p  ↑ en CUi y CUa vs Ctr 
  miR-188-5p, miR-215, miR-320a, miR-346  ↓ en CUi y CUa vs Ctr 
  miR-196a  ↑ sólo en CUi vs Ctr 
  miR-7, miR-31, miR-135b, miR-223  ↑ sólo en CUa vs Ctr 
  miR-26a, miR-29b, miR-30b, miR-34c-5p, miR-126*miR-127-3p, miR-133b, miR-155, miR-196a, miR-324-3p miR-21, miR-22, miR-29c, miR-31, miR-106a, miR-146amiR-146b-5p, miR-150  ↑ en ECa y ECi vs Ctr 
  miR-9*, miR-30a*, miR-30c, miR-223  ↑ sólo en ECi vs Ctr 
  miR-9, miR-126, miR-130a, 181c, miR-375  ↑ sólo en ECa vs Ctr 
  miR-29a, miR-29b, miR-30c, miR-126*miR-127-3p, miR-196a, miR-324-3p  ↑ en ECi y CUi vs Ctr 
  miR-29a, miR-29b, miR-126*, miR-127-3p, miR-324-3p  ↑ en CUa y ECa vs Ctr 
  miR-150, miR-196b, miR-199a-3p, miR-199b-5pmiR-223, miR-320a  ↓ CUi vs ECi 
76 Sangre  miR-199a-5p, miR-362-3p, miR-532-3p, miRplus-E1271  ↑ en ECa vs Ctr 
  miRplus-F1065  ↓ en ECa vs Ctr 
  miR-340*  ↑ en ECa y ECi vs Ctr 
  miR-149*  ↓ en ECa y ECi vs Ctr 
  miR-28-5p, miR-151-5p, miR-199a-5p, miR-340*, miRplus-E1271  ↑ en CUa vs Ctr 
  miRs-103-2*, miR-362-3p, miR-532-3p  ↑ en CUa y CUi vs Ctr 
  miR-505*  ↓ en CUa y CUi vs Ctr 
  miR-28-5p, miR-151-5p, miR-103-2*, miR-340*miRplus-E1153, miR-532-3p, miR-149*  ↑ en CUa vs CDa 
  miR-505*  ↓ CUa vs ECa 

CUa: colitis ulcerosa activa; CUi: colitis ulcerosa inactiva; Ctr: control; ECa: enfermedad de Crohn activa; ECi: enfermedad de Crohn inactiva; miR-: microARN; ↑: aumento de expresión; ↓: disminución de expresión.

En relación con el estudio realizado en sangre periférica76, se trata de la primera evidencia de que patrones de expresión de miARN distinguen población sana de los diferentes subtipos de EII. Observaron 7 miARN expresados de forma diferente en los pacientes con EC activa comparado con sanos, sin diferencias al hacer subgrupos de pacientes con EC (ileal y cólica). Entre los pacientes con CU activa y controles obtuvieron 9 miARN expresados de forma diferente, sin observar tampoco diferencias en los subgrupos de CU (pancolitis y colitis distal). Finalmente, encontraron 8 miARN que permiten distinguir EC activa de CU activa (7 aumentados y 1 disminuido significativamente en CU activa comparado con EC activa (tabla 1).

La evidencia que existe hasta el momento del papel de los miARN en la EII demuestra que tienen una función importante en la patogenia de la enfermedad todavía pendiente de explorar en profundidad. Existen patrones de expresión específicos para la EC y la CU, que permiten diferenciar ambas patologías y sus distintos estadios evolutivos (actividad-quiescencia).

MicroARN en la enfermedad inflamatoria intestinal asociada a transformación neoplásica

Existe evidencia científica que vincula determinados patrones de expresión del miARN con enfermedades en las que se produce una inflamación crónica que se relaciona con el desarrollo de tumores, como es el caso de la cirrosis biliar primaria y el carcinoma hepatocelular79. Diferentes estudios demuestran que los miARN pueden actuar como oncogenes y también como genes supresores tumorales.

Es conocido que la inflamación crónica que se produce en la EII es una situación preneoplásica con elevado riesgo de degeneración. La incidencia de CCR en la EII está aumentada, siendo en el caso de la CU de 3/1.000 personas/año, 5 veces superior a la población general80. Recientemente se ha publicado un estudio que revela que los niveles elevados de miR-31 se correlacionan con la progresión de inflamación crónica a displasia y cáncer en la mucosa colónica de la EII, siendo capaz de distinguir el cáncer esporádico del asociado a la EII81. Estos hallazgos sugieren que miR-31 podría ser útil como biomarcador de detección precoz o predicción de displasia y CCR. Además han observado que miR-31 regula la expresión del factor inhibidor del FIH-1 (factor inducido por hipoxia), el cual está muy implicado en la angiogénesis y la progresión tumoral.

Conclusiones

Las investigaciones más recientes en el campo de la genética en la EII han mejorado el conocimiento de la patogenia de la enfermedad. Los GWAS han identificado numerosos genes asociados al desarrollo de CU y EC. Estos resultados muestran la naturaleza poligénica de la EII y han permitido identificar nuevos mecanismos patogénicos que posibilitan una mejor comprensión de la fisiopatología de estas enfermedades. Sin embargo, quedan múltiples incógnitas por esclarecer y son necesarios estudios que correlacionen estos hallazgos con la predicción del curso de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

Actualmente se está intentando esclarecer la implicación del miARN en la patogenia de la EII para mejorar el conocimiento de la fisiopatología de esta enfermedad y obtener nuevas dianas terapéuticas. Además, es probable que estas moléculas puedan ser utilizadas como biomarcadores no invasivos obtenidos a partir de sangre periférica, para el diagnóstico de actividad de la enfermedad, la gravedad, la respuesta terapéutica y la degeneración asociada a la EII.

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