La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular que se usa de manera habitual para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades tromboembólicas. Actúa inhibiendo el factor Xa mediante fijación a antritrombina III. Entre sus efectos secundarios más frecuentes se encuentran los fenómenos hemorrágicos, trombocitopenia, osteoporosis, dolor local y necrosis cutáneas1,2. También se han encontrado fenómenos de hepatotoxicidad, descritos como aumento de transaminasas por encima de su valor normal. En la revisión realizada por Carlson et al. se determinó que una elevación de transaminasas 3 veces por encima de su límite superior, ocurre entre un 5-9% de pacientes bajo este tratamiento3. A pesar de ello en la mayoría de las ocasiones estos casos pasan desapercibido por los clínicos en su práctica diaria.
Presentamos un caso de hepatotoxicidad probablemente inducida por enoxaparina en una paciente en tratamiento con este fármaco a dosis anticoagulante para tratamiento de trombosis venosa profunda.
Una mujer de 62 años sin antecedentes médicos de interés y sin tratamiento farmacológico habitual acudió a urgencias por tumefacción y dolor en su pierna izquierda. Fue valorada por el Servicio de Cirugía Vascular. Mediante ecografía venosa bilateral, se diagnosticó una trombosis venosa profunda poplítea izquierda. En ese momento inició tratamiento con enoxaparina 60mg cada 12h y se prescribieron AINE que la paciente refiere que nunca tomó.
Se inició un estudio para determinar posibles alteraciones de la coagulación u otra enfermedad causal subyacente. Con este motivo en una analítica realizada a los 5 días de iniciar el tratamiento destacó una alteración del perfil hepático con AST 407U/l, ALT 407U/l, GGT 416U/l, LDH 460U/l con bilirrubina y fosfatasa alcalina en rangos normales. La paciente en todo momento se mantuvo asintomática. Las pruebas hepáticas previas eran normales salvo leve elevación de la GGT, presentando como cifra más elevada 160U/l en analítica realizada 6 meses antes a la determinación actual. No presentaba historia previa de enfermedad hepática. Al rehistoriar a la paciente sobre hábitos tóxicos y toma de fármacos u otros productos, refirió toma ocasional de alcohol y negó toma de productos de herbolario, paracetamol u otros medicamentos en semanas previas. Se solicitaron serologías para virus de hepatitis A, B, C, E, virus de Epstein-Barr y citomegalovirus, que fueron negativas, así como estudio de autoinmunidad y tiroideo, que no mostraron alteraciones. También se realizó ecografía abdominal que presentó como único hallazgo leve hiperecogenicidad hepática. Los estudios de coagulación no mostraron alteraciones.
Tras llegar a cifras de INR adecuadas para anticoagulación con acenocumarol se suspendió la enoxaparina. A los 5 días de su suspensión los niveles de transaminasas regresaron a valores dentro de la normalidad. En analíticas de control posteriores a los 2 y 6 meses las cifras de transaminasas se mantuvieron en niveles normales.
De acuerdo con las escalas de CIOMS/RUCAM4 y de Naranjo et al.5, la toxicidad hepática que presentó la paciente de nuestro caso fue probablemente secundaria a la administración de enoxaparina.
La asociación entre elevación de transaminasas y heparina no fraccionada está descrita desde hace más de 30 años6. Posteriormente, Bratt et al. fueron los primeros en señalar que este efecto secundario también podía suceder con las heparinas de bajo peso molecular7.
La frecuencia con que se produce este fenómeno varía de 2,3 al 36% de los pacientes expuestos, dependiendo de los criterios con lo que se defina hepatotoxicidad. De acuerdo con la revisión llevada a cabo por Carlson et al., cuando se define como aumento de más de 3 veces el límite alto de la normalidad, la frecuencia es del 5-9%. Aunque la frecuencia reportada es relativamente elevada, es habitual que no aparezca entre los primeros diagnósticos diferenciales de un caso de hepatotoxicidad, provocando en ocasiones que los pacientes se sometan a más pruebas diagnósticas de las necesarias.
En la mayoría de los pacientes esta elevación de transaminasas es asintomática. Puede acompañarse de aumento de LDH, GGT y FA. No es frecuente que se acompañe de aumento de bilirrubina. Se suele producir entre el 5.° y el 8.° día tras el inicio del tratamiento. Tras la suspensión del fármaco se produce una mejoría o resolución del cuadro, por lo general durante los 15 días posteriores a la suspensión. El cuadro se resuelve sin secuelas por lo que no parece necesario seguimiento posterior. Por ello, tampoco parece necesario realizar un control de función hepática en todo paciente que inicia tratamiento con HBPM. Hasta el momento no se ha descrito daño hepático a largo plazo inducido por enoxaparina8.
El mecanismo exacto por el que se produce se desconoce, aunque parece ser debido a un daño hepatocelular sin colestasis9. Se han propuesto varias teorías para intentar explicar esto, incluyendo una acción tóxica directa de la heparina sobre las células hepáticas, reacciones inmunológicas de tipo hipersensibilidad y modulación de la membrana del hepatocito10.
La hepatotoxicidad inducida por heparina es un proceso relativamente frecuente y del que existe bastante evidencia reportada en la literatura. A pesar de ello, en muchas ocasiones pasa desapercibido para los clínicos en su práctica habitual. Es importante tener en mente esta causa de hepatotoxicidad, para poder diagnosticarla de forma temprana, ciñéndose a los criterios necesarios para ello y sin necesidad de someter al paciente a estudios diagnósticos invasivos que pueden resultar innecesarios.
