The efficacy of transarterial chemoembolization in the palliative treatment of non-resectable hepatocellular carcinoma is controversial. To determine the possible existence of clinical and analytical variables with independent predictive value for survival related to the tumor and the treatment given, a multivariate analysis in a series of 111 patients who underwent transarterial chemoembolization was carried out. Overall actuarial survival was 54%, 31% and 24% at 1, 2 and 3 years respectively. Child-Pugh score (p < 0.05), tumor size (p < 0.05) and arterial occlusion after intraarterial chemotherapy (p < 0.05) reached independent predictive value. The group of patients in whom two or three of these factors were simultaneously present had a very poor prognosis with a survival of 20% and 0% at 1 and 2 years respectively, compared with 60%, 50% and 37% at 1, 2 and 3 years respectively in the group with one or none of these factors (p < 0.01). Grouping on the basis of these variables may be useful in the design of future controlled prospective studies that aim to determine the efficacy of transarterial chemoembolization.
El carcinoma hepatocelular (CHC) es el séptimo cáncer más frecuente en varones y el noveno en mujeres1. Presenta una incidencia creciente2 y una amplia variación geográfica, estimándose que en el área mediterránea es de 20-25 por cada 100.000 habitantes y año, en pacientes mayores de 35 años3. Además de esta no despreciable incidencia, el diagnóstico de CHC se asocia en general a un muy mal pronóstico con una mortalidad global sin tratamiento cercana al 50% al año4, lo cual constituye un indudable reto terapéutico. Teniendo en cuenta que la supervivencia se encuentra marcadamente influida por la extensión tumoral en el momento del diagnóstico, la adopción de estrategias de diagnóstico precoz en la población de alto riesgo ha permitido incrementar el número de pacientes susceptibles de tratamiento local efectivo mediante resección quirúrgica o inyección intratumoral de etanol. Sin embargo, la realización de estos procedimientos no es posible en más del 80% de los casos, bien por la extensión del tumor, o bien por la coexistencia de cirrosis que condiciona a su vez la presencia de hipertensión portal5 y de insuficiencia hepática.
La quimioembolización transarterial (QET) del carcinoma hepatocelular es un procedimiento terapéutico paliativo ampliamente utilizado en el carcinoma hepatocelular irresecable6-9, basado en la existencia de una vascularización casi exclusivamente arterial de esta neoplasia. En efecto, diversos estudios han permitido constatar un marcado efecto antitumoral después de la embolización10-12. Además, la embolización se puede asociar frecuentemente a la administración de quimioterapia intraarterial, con el objeto de aumentar la concentración de los distintos fármacos en el tejido tumoral, reduciendo así los efectos secundarios sistémicos13.
Sin embargo, no existen datos concluyentes en la bibliografía acerca de numerosos aspectos relativos a la QET, posiblemente en relación con la marcada heterogeneidad de los estudios publicados, tanto no controlados14-16 como controlados17-21. Esta marcada heterogeneidad afecta al diseño de los estudios, a las características de los pacientes o a los aspectos técnicos del procedimiento, por lo que en el momento actual el beneficio clínico de la QET no está bien determinado22. Por otra parte, la QET, pese a su conocido efecto antitumoral, no está exenta de riesgos, dado que ocasionalmente puede asociarse a un marcado deterioro de la función hepática con potenciales efectos negativos sobre la supervivencia23.
Existen diversos estudios en la bibliografía que han evaluado los factores pronósticos del CHC tratado mediante QET y han podido definir la existencia de determinadas variables asociadas a una mejor supervivencia; sin embargo, la aplicación de estos resultados no es fácil en nuestro medio, bien por proceder de población asiática24, bien por la relativa complejidad del modelo predictivo25. Por otra parte, alguno de estos estudios incluye variables pronósticas relacionadas con el resultado del procedimiento25,26, lo que impide que sean consideradas antes de la realización del mismo.
El objetivo del presente estudio fue determinar la existencia de factores pronósticos de supervivencia en pacientes con CHC y tratados mediante QET, incluyendo variables no relacionadas con el resultado del tratamiento.
PACIENTES Y MÉTODOS
Características de los pacientes
Entre marzo de 1986 y noviembre de 1997, 111 pacientes diagnosticados de CHC irresecable recibieron tratamiento mediante QET. La irresecabilidad se definió ante a) extensión tumoral avanzada; b) inaccesibilidad quirúrgica del tumor, o c) existencia de deterioro de la función hepatocelular definido como la pertenencia a los estadios B o C de Child-Pugh. Las características clínicas y las relacionadas con el tumor se detallan en las tablas I y II.
El diagnóstico de CHC se realizó mediante confirmación citológica o histológica en 60 pacientes (54%) o, en su defecto, por la existencia de al menos dos pruebas de imagen compatibles (ecografía, arteriografía, tomografía axial computarizada [TAC] o resonancia nuclear magnética [RNM]). Todos los pacientes excepto uno (hepatitis crónica periportal con fibrosis de grado II) presentaban cirrosis, demostrada histológicamente o mediante criterios clínicos o ultrasonográficos inequívocos, en el momento del diagnóstico del CHC.
Se consideraron como criterios de exclusión para la QET: a) la presencia de trombosis completa del tronco portal; b) la existencia de hepatopatía en estado terminal definida por la existencia de ascitis de difícil control o encefalopatía refractaria, actividad de protrombina inferior al 30% y bilirrubina sérica superior a 10 mg/dl, y c) edad superior a 75 años (excepto en 2 pacientes).
Características del procedimiento
El procedimiento fue realizado por vía femoral, exceptuando aquellos pacientes cuyas características anatómicas del tronco celíaco requirieron la utilización de la vía axilar izquierda. Con el propósito de excluir o confirmar trombosis portal, se efectuó en todos los casos portografía mediante exploración del retorno venoso tras cateterización selectiva de la arteria mesentérica superior. Se realizó a continuación cateterismo selectivo del tronco celíaco y de la arteria hepática para determinar las características angiográficas del tumor. El estudio diagnóstico fue realizado con catéteres angiográficos viscerales convencionales 5 o 6F (Cordis Europa, Roden, Holanda). En el procedimiento terapéutico se utilizó, cuando fue posible, el mismo catéter diagnóstico, aunque en los pacientes con tumor único se intentó la cateterización supraselectiva de la arteria nutricia del tumor mediante la introducción coaxial de un microcatéter (Tracker, Meditech-Boston Scientific Corporation, Watertown, MA, EE.UU.) a través del catéter visceral 6F. La embolización se realizó en todos los casos mediante la administración transcatéter de 60 mg de adriamicina (Farmiblastina, Farmitalia, Madrid, España) diluidos en 6 ml de contraste hidrosoluble (Iopamiro 300, Laboratorios Farmacéuticos ROVI, Madrid, España) y emulsionados en 12 ml de lipiodol (Lipiodol Ultrafluide, Laboratorie Guerbet, Aulnay-Sous-Bois, Francia). En los pacientes en los que se consiguió realizar cateterización segmentaria o supraselectiva de la lesión tumoral se ocluyó la circulación arterial mediante la administración de partículas de gelfoam (Espongostán Film Byk Leo Laboratorio Farmacéutico, Madrid, España) a través del catéter. En los pacientes con lesiones multicéntricas o difusas que afectaban a 1 o 2 lóbulos no se empleó gelfoam. Se excluyeron de la embolización aquellos pacientes en los que no fue posible la cateterización selectiva y que presentaban en el estudio angiográfico flujo hepatófugo, derivación portosistémica con escaso o nulo flujo portal intrahepático o trombosis portal.
No se realizaron nuevas embolizaciones de forma programada.
Análisis estadístico
Se analizaron variables obtenidas antes del tratamiento y en relación con el mismo, que se detallan en la tabla III. Las variables continuas fueron categorizadas de acuerdo con el valor mediana de las mismas. Los valores basales se expresan como media ± desviación estándar (DE).
La pertenencia al grado de Chid-Pugh se recategorizó para el análisis en pacientes A y pacientes B y C.
Para la evaluación de la supervivencia se construyeron curvas de acuerdo con el método de Kaplan-Meier que fueron comparadas mediante la prueba de Mantel-Cox. La supervivencia fue analizada desde el momento de la embolización. Los pacientes perdidos en el seguimiento fueron censurados en el momento de la última visita y aquellos que recibieron trasplante hepático (7 pacientes; 6,3%) lo fueron en el momento del mismo.
Con el fin de detectar las variables con valor predictivo independiente de supervivencia, se realizó un análisis de riesgos proporcionales de acuerdo con el modelo de Cox con aquellas variables con un valor de p < 0,1 en el análisis univariado. Para la evaluación de la posible existencia de índices pronósticos se construyeron curvas de supervivencia agrupando a los pacientes en función de la presencia o no de las variables predictivas independientes. Se consideró como significativo todo valor de p inferior a 0,05. El estudio estadístico se llevó a cabo utilizando el paquete estadístico Rsigma-Babel (Horus Hardware, Madrid, España).
RESULTADOS
De los 111 pacientes estudiados habían fallecido 69 en el momento del análisis (62,2%). El tiempo medio de seguimiento fue de 405 días (límites, 1-2.386).
Recibieron reembolización 21 pacientes (18,9%); la media de reembolizaciones fue de 1,3 ± 0,61-3.
La mediana de supervivencia al final del período de seguimiento fue de 9 meses. La probabilidad actuarial global de supervivencia fue del 54, el 31 y el 24% a 1, 2 y 3 años, respectivamente (fig. 1).
Factores pronósticos
En el análisis univariado, la presencia de clínica atribuible al tumor en el momento de la embolización (p < 0,05), los valores séricos de bilirrubina (p < 0,001), GOT (p < 0,05), albúmina (p < 0,05), sodio (p < 0,05) y alfafetoproteína (p < 0,05), el grado de Child (p < 0,01) y la utilización de gelfoam (p < 0,01) en el tratamiento se asociaron de forma significativa a la supervivencia (tabla IV). No se evidenció relación de la probabilidad actuarial de supervivencia con la edad del paciente, sexo, etiología de la enfermedad de base, localización ni tipo de tumor embolizado.
El análisis multivariado permitió identificar 3 variables con valor predictivo independiente de supervivencia: el grado de Child (p < 0,05), el diámetro tumoral (p < 0,05) y la realización de embolización arterial tras la quimioterapia local (p < 0,05) (tabla V).
Grupos de riesgo
La supervivencia de los pacientes agrupados de acuerdo con estas variables predictivas independientes se presenta en la figura 2. Se consideraron 2 grupos diferentes: grupo 1, constituido por pacientes que presentaban ninguno o un factor (n = 71; mediana de supervivencia, 11 meses), y grupo 2, constituido por pacientes que presentaban más de un factor (n = 40; mediana de supervivencia, 3,5 meses). La supervivencia de los pacientes del grupo 1 fue del 60, el 50 y el 37% a 1, 2 y 3 años, respectivamente, mientras que en los pacientes del grupo 2 fue del 20 y el 0%, a 1 y 2 años, respectivamente (p < 0,01).
DISCUSIÓN
El CHC es la neoplasia maligna primaria hepática más frecuente en nuestro medio, que, además, tiene un mal pronóstico, especialmente en aquellos casos diagnosticados tardíamente. Pese al desarrollo de programas de detección precoz del CHC que ha permitido la aplicación de tratamientos con intención curativa en un número superior de pacientes, el diagnóstico de CHC en estadios avanzados es un hecho todavía muy frecuente en nuestro medio. Esta situación ha motivado el desarrollo de alternativas de tratamiento paliativo en estos pacientes; en ese sentido, la QET ha sido ampliamente utilizada desde hace más de 15 años. Pese al tiempo transcurrido, existe una marcada falta de acuerdo en cuanto a las indicaciones, características técnicas del procedimiento, necesidad y periodicidad en su caso de tratamientos de repetición y, fundamentalmente, en lo que respecta a su eficacia. En este sentido, se han publicado 5 estudios controlados17-21 con resultados abiertamente dispares, si bien el diseño de los mismos, marcadamente heterogéneo, impide la obtención de conclusiones definitivas. No obstante, es importante destacar que los estudios con mayor rigor metodológico han aportado resultados negativos para el tratamiento mediante embolización19,21. Por otra parte, la historia natural del CHC no subsidiario de tratamiento radical no ha sido bien definida hasta la fecha. En un reciente estudio4, la supervivencia de un determinado subgrupo de pacientes con CHC avanzado, definido por la ausencia de síntomas y de extensión extrahepática, es más favorable que lo descrito hasta la fecha, de tal manera que la adopción de tratamientos como la QET, agresivos y no exentos de riesgo, puede ser en ocasiones inapropiada.
Existe, además, cierta incertidumbre en lo que respecta a la posible existencia de factores pronósticos en los pacientes tratados mediante QET, hecho derivado de lo heterogéneo de la población analizada y de las diferentes técnicas empleadas; parece pues necesario intentar definir la historia natural de los pacientes portadores de CHC avanzado y sometidos a QET en un intento de delimitar adecuadamente el resultado del procedimiento y poder diseñar con precisión ensayos controlados en esta importante enfermedad.
En el presente estudio se ha podido determinar, en una amplia serie de pacientes embolizados de acuerdo con un protocolo preestablecido, la existencia de varios factores pronósticos independientes, fáciles de obtener antes de la realización del propio procedimiento. Así, el tamaño tumoral inferior a 5 cm, la pertenencia al grado A de Child y la posibilidad de oclusión del flujo arterial demostraron valor predictivo independiente de supervivencia; es de destacar que estas tres variables reflejan de forma precisa el impacto sobre la supervivencia de los distintos aspectos clásicamente implicados en el pronóstico, es decir, parámetros relacionados con el propio tumor (el tamaño tumoral), con la gravedad de la hepatopatía subyacente (grado de Child) y con las características del propio tratamiento (la embolización arterial). Los resultados de este estudio reproducen en parte los previamente publicados. Así, la probabilidad actuarial de supervivencia fue del 54, el 31 y el 24% a 1, 2 y 3 años, respectivamente, similar a la de algunos estudios previos27 e inferior a otros, en los que se habían seleccionado tumores de menos de 4 cm28-30, o en los que se programó un agresivo programa de reembolización26. En otros estudios se han comunicado otras variables con valor pronóstico como la presencia de tumores uninodulares31, bajos valores séricos de alfafetoproteína y performance status conservado32, valores de albúmina elevados y estadio tumoral menos avanzado33, valores de bilirrubina disminuidos y mejor reserva funcional hepática medida por verde de indocianina34, tipo tumoral, extensión del tumor y afectación portal35, presencia de ascitis e ictericia, afectación portal, valores de alfafetoproteína y modalidad de tratamiento36. En algunos estudios el grado de captación de lipiodol por parte del tumor después del procedimiento alcanzó también valor predictivo independiente27.
En términos generales, existe una marcada coincidencia en cuanto a las variables pronósticas descritas que incluyen, como en el presente estudio, el grado de deterioro de la función hepática, el tamaño y extensión tumoral y la mayor capacidad antitumoral de la QET mediada por la posibilidad de realizar oclusión arterial.
Es preciso hacer alguna consideración en relación con las características del procedimiento empleado. Diversos estudios no controlados han sugerido que la repetición sistemática en intervalos predeterminados de la QET mejora de forma significativa el resultado global26, sin bien en otros no se ha detectado este beneficio21. En el presente estudio, solamente se repitió la QET ante la evidencia de marcado crecimiento tumoral o la presencia de nódulos adicionales accesibles; este dato no pudo ser incluido en el análisis estadístico ante el escaso número de pacientes que recibieron más de un ciclo de QET. Sin embargo, la supervivencia global obtenida es similar a la comunicada en otros estudios, lo que permite suponer que el esquema de tratamiento utilizado no afectó marcadamente a la supervivencia obtenida en el presente estudio. Los procedimientos utilizados para la oclusión arterial (gelfoam) o la quimioterapia empleada (adriamicina) han sido ampliamente utilizados en la bibliografía, si bien no existen datos que sugieran que la utilización de otros procedimientos de oclusión (p. ej., espirales metálicas) o diferentes regímenes de quimioterapia (p. ej., cisplatino) ofrezcan beneficio alguno sobre el procedimiento utilizado en la presente serie.
Un importante resultado del actual estudio es que se pudo definir de forma sencilla, y con parámetros obtenidos antes de la realización del procedimiento, la existencia de 2 poblaciones de pacientes claramente diferenciadas, de tal manera que la presencia de 2 o 3 de las variables predictivas define un grupo de pésimo pronóstico (supervivencia nula a los 2 años), lo cual cuestiona de forma importante la indicación de QET en este grupo de pacientes y obliga a diseñar estudios controlados en esta población; por otra parte, llama poderosamente la atención que los pacientes del grupo de mejor pronóstico, con una supervivencia del 60, el 50 y el 37% a 1, 2 y 3 años, respectivamente, presentan una curva de supervivencia similar e incluso inferior a la de los pacientes no tratados del grupo de mejor pronóstico del estudio previamente comentado de Llovet et al4; este dato, que debe ser interpretado con precaución al no corresponder a una observación controlada y estar fundamentado en el análisis de poblaciones no absolutamente similares, es un argumento más a favor de la necesidad de realizar estudios controlados, cuidadosamente diseñados con una adecuada estratificación de los pacientes, para determinar el papel real de la QET en el tratamiento del CHC avanzado.
