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Vol. 30. Núm. 4.
Páginas 234-243 (Abril 2007)
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Esofagitis eosinofílica. Revisión de los conceptos fisiopatológicos y clínicos actuales
Eosinophilic esophagitis. Review of current clinical and physiopathological concepts
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Alfredo J Lucendo Villarína, Livia de Rezendea
a Secci??n de Aparato Digestivo. Hospital General La Mancha Centro. Alc??zar de San Juan. Ciudad Real. Espa??a.
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La esofagitis eosinofílica (EE) es una enfermedad emergente, caracterizada por una densa infiltración del esófago por leucocitos eosinófilos. Sus principales síntomas son la disfagia y las frecuentes impactaciones de alimento en el esófago, en respuesta a una reacción de hipersensibilidad frente a distintos alimentos o aeroalérgenos. La acumulación de eosinófilos en el epitelio esofágico, en respuesta a la producción local de citocinas y quimiocinas eosinofilotropas, se ha documentado en modelos animales, y se ha propuesto que responde a una reacción de hipersensibilidad de tipo TH2. El epitelio esofágico contiene todos los tipos celulares necesarios para desarrollar respuestas inmunoalérgicas locales, tras la estimulación de linfocitos T CD4+. Sin embargo, cada vez hay más pruebas del papel relevante que la inmunidad humoral desempeña en esta enfermedad, a través de la acción de la inmunoglobulina E, principalmente sobre los mastocitos. El predominio de linfocitos T CD8+ en el infiltrado inflamatorio también sugiere una posible reacción TH1 en el mecanismo de la enfermedad. Las proteínas contenidas en los gránulos citoplasmáticos de los eosinófilos y de los mastocitos activados podrían actuar sobre los componentes neuromusculares de la pared del esófago, desencadenando trastornos motores objetivables mediante manometría que justifican los síntomas esofágicos. En este trabajo se revisan los nuevos conceptos clínicos de la EE y los resultados de los estudios dirigidos a dilucidar la fisopatología del trastorno. Igualmente, se realiza una revisión crítica de las alternativas terapéuticas disponibles.
Eosinophilc esophagitis (EE) is an emerging disease which is characterized by a dense infiltration of the esophagus by eosinophilic leukocytes. The main symptoms of this disease are dysphagia and frequent food impaction in esophagus, and they are due to a hypersentivity response to different foods or aeroallergens. Eosinophil accumulation in the esophageal epithelium is determined by local production of eosinophilotropic cytokines and chemokines, which have been well defined as a TH2-type hypersensitivity reaction in animal models of the disease. Esophageal epithelium, after T CD4+ lymphocytes stimulation, contains all the necessary cell types for the development of local immunoallergic responses. However, there is increasing data on the significant role that humoral immunity could play in the pathophysiology of EE, by means of the action of IgE over mast cells function. The high density of T CD8+ lymphocytes in inflammatory infiltrate suggests that a TH1-type reaction could also participate in the mechanism of the disease. Proteins contained in cytoplasmic granules of activated eosinophils and mast cells could act over neural and muscular components of the esophageal wall, triggering motor disturbances which can be measured by means of manometric recordings and justify the esophageal symptoms. This paper aims to review the newest clinical aspects of EE and the results of studies directed at investigating the pathophysiology of the disease. Furthermore, we carry out a critical review of available therapeutic options.
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INTRODUCCION

La esofagitis eosinofílica (EE) es un trastorno inflamatorio crónico de origen desconocido, que cursa con disfagia recurrente y episodios de impactación alimentaria esofágica, con gran variabilidad en cuanto a la intensidad, la frecuencia y la duración de los ataques. Se trata de una entidad clinicopatológica de reciente descripción, caracterizada por una densa infiltración por granulocitos eosinófilos, limitada exclusivamente a la mucosa esofágica1. Su diagnóstico está basado en la demostración de signos histológicos característicos y en la exclusión de otros procesos patológicos descritos que condicionan eosinofilia esofágica.

También denominada «esofagitis alérgica» o «esófago de pequeño calibre», su primera descripción en la literatura médica se debe a Dobbins2, quien identificó a un varón de 51 años con clínica de disfagia, dolor torácico, antecedentes de asma bronquial y alergias ambientales. La mucosa esofágica presentaba una densa infiltración por eosinófilos. Por este motivo, la esofagitis eosinofílica inicialmente se consideró una entidad asociada con la gastroenteritis eosinofílica, o incluida dentro de su mismo espectro clínico. Al final de los años setenta comenzaron a describirse casos de pacientes pediátricos con historia de disfagia habitual a sólidos y líquidos, impactaciones de alimento en el esófago, pérdida de peso y, con frecuencia, alérgicos a diferentes alimentos, cuya sintomatología no mejoraba con los tratamientos habituales. Estos pacientes reaparecían años después en las consultas de adultos con idéntica sintomatología. En un principio, se consideró que estos pacientes padecían una forma extensa de gastroenteritis eosinofílica con afección esofágica añadida, no diagnosticada en su momento2. Sin embargo, hasta en 4 de los casos inicialmente descritos no se demostró eosinofilia extraesofágica3-5. En 1981 se propone la diferencia efectiva entre las 2 enfermedades6, y se utiliza por vez primera el término de «esofagitis alérgica». Attwood et al1 fueron los primeros autores que, en 1993, consideraron la EE como un síndrome clinicopatológico propio, independiente de la gastroenteritis eosinofílica, a partir de la descripción de 12 casos de pacientes jóvenes que presentaban una intensa infiltración eosinofílica exclusivamente esofágica, en número bastante más elevado que el de los casos de reflujo gastroesofágico (RGE), y características clínicas distintivas. En la actualidad, la EE es reconocida como una entidad independiente, con un aumento progresivo del número de pacientes diagnosticados y casos comunicados en la literatura médica, lo que ha supuesto que muchos autores hayan advertido que se trata de una enfermedad emergente7,8.

BASES FISIOPATOLOGICAS DE LA ESOFAGITIS EOSINOFILICA

Los mecanismos fisiopatológicos de la EE no son del todo conocidos, pero varios autores coinciden en que se trata de un proceso inflamatorio de etiología inmunoalérgica, determinado por una posible reacción de hipersensibilidad frente a ciertos componentes de la dieta o a aeroalérgenos. Esta teoría se sustenta en el hecho de que muchos pacientes presentan una historia personal y familiar de asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, alergias a fármacos y a alimentos, eosinofilia sanguínea o valores séricos de IgE elevados9,10. También se ha descrito la positividad en los tests alérgicos cutáneos y en los tests de radioabsorbancia alérgica (RAST). Además, se ha comunicado la remisión de las lesiones histológicas en sujetos que siguen dietas elementales carentes de capacidad antigénica11. En trabajos previos sobre la EE se ha sugerido que la inflamación por eosinófilos del esófago no está asociada con los defectos epiteliales que se observan en el análisis endoscópico e histológico1,12. Pero en nuestra opinión, así como la de otros autores13-15, la inflamación por eosinófilos produce daño por sí misma en el epitelio de pacientes con EE16. Sin embargo, no hay correlación entre la gravedad del daño inflamatorio endoscópico y el número de eosinófilos infiltrantes.

Parece evidente que los leucocitos eosinófilos tienen una importante función en el desarrollo de la disfagia asociada con la EE, máxime cuando estos pacientes responden satisfactoriamente al tratamiento con terapias antieosinofílicas. Hace una década se estableció que en presencia de RGE se incrementaba el número de linfocitos T esofágicos17, y más recientemente se ha establecido que en la EE estas células también incrementan su número18,19; así, se ha comunicado un incremento significativo en el número de células CD3+13,18 y subpoblaciones CD4+ y CD8+13,18,20 en casos pediátricos y de adultos13,21 con EE respecto a controles sanos. Los mastocitos participan igualmente en las respuestas inmunoalérgicas y también se encuentran incrementados en el epitelio esofágico en la EE13,22-24. En el estudio mediante microscopia confocal en la alergia alimentaria se han identificado mastocitos en la proximidad de las fibras nerviosas aferentes25, que podrían alterar la estabilidad del potencial de membrana o inducir la contracción del músculo liso26. Ello contribuye a la dismotilidad digestiva en estos pacientes, tras la liberación del contenido de sus gránulos a través de la activación de receptores de alta afinidad para IgE (FCeRI) o en respuesta a estímulos no inmunológicos27,28.

Muy pocos estudios se han dirigido a identificar linfocitos B en la mucosa del esófago, aunque parece que también podrían observarse en mucho menor número que los linfocitos T13,29. Sin embargo, sí han sido identificadas abundantes células plasmáticas secretoras de IgE dentro del epitelio esofágico13, que no expresan los marcadores CD19 ni CD20 de los linfocitos B de los cuales proceden. De este modo, y aunque la infiltración eosinofílica primaria del esófago podría deberse a una respuesta de inmunidad celular tipo TH2, los datos disponible concluyen que la inmunidad humoral dependiente de linfocitos B y de IgE tiene un importante papel en la iniciación o el mantenimiento del infiltrado eosinofílico esofágico9.

El proceso de señalización para el reclutamiento de eosinófilos en las enfermedades gastrointestinales que im plican a estas células parece responder a estímulos bio lógicos generales30,31. Así, la activación de la respuesta inflamatoria local determina la expresión de moléculas de adhesión sobre el endotelio vascular en respuesta a interleucina (IL)-1b y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), responsables de la adhesión y extravasación de los eosinófilos.

La mayor parte de los estudios sobre el reclutamiento eosinofílico tisular se han desarrollado en el pulmón y han mostrado una función integral para la IL-532-34, que es un importante factor para la proliferación, la diferenciación, la supervivencia y la activación, no sólo de los eosinófilos, sino también de los linfocitos T cooperadores y de los mastocitos en las reacciones alérgicas crónicas. IL-5 ha sido claramente implicada en la fisiopatología del asma alérgico33,34 y en los fenómenos de remodelación fibrosa que acontecen en la inflamación crónica bronquial35 y cutánea36. En la investigación del papel de esta citocina en la EE se ha desarrollado un ratón transgénico que sobreexpresa IL-5 y experimenta un incremento en los eosinófilos circulantes en la sangre y una intensa acumulación de eosinófilos en la lamina propria del esófago37,38. En el caso contrario, ratones deficientes para esta citocina no desarrollaban eosinofilia esofágica cuando eran expuestos a aeroalérgenos por vía inhalaoria39. Estos hallazgos indican claramente una respuesta inmunológica de tipo TH229 en la patogenia de la EE. Un estudio reciente analiza la expresión génica de distintas citocinas en el epitelio esofágico de niños con EE comparada con controles «sanos», y define igualmente que en la EE hay una sobreexpresión media para IL-522.

IL-3 y GM-CSF han sido también directamente implicados, junto con IL-5, en la proliferación y la acumulación de eosinófílos en respuesta a alérgenos37,40. Además, los eosinófilos tisulares y los activados son capaces de producir estas citocinas, especialemente GM-CSF, por lo que podría haber un proceso autocrino que, al menos parcialmente, sería el responsable de la supervivencia y la acumulación de eosinófilos en los tejidos. Hasta la fecha, no hay ningún estudio que determine la expresión génica de estas citocinas en la EE, pero sí contamos con algunas experiencias obtenidas de modelos animales que apoyarían este hecho41,42.

Las eotaxinas son una subfamilia de quimiocinas (que comprende 3 moléculas, denominadas eotaxina 1, 2 y 3), las cuales actúan como potentes quimioatrayentes específicos para los eosinófilos a través del receptor de quimiocinas (CCR)-3, que se encuentra primariamente en estos leucocitos43. La eotaxina-1 (CCL11) es la quimiocina más estudiada en el tubo digestivo, donde se encuentra ubicuamente expresada44-46, y su ARNm puede aislarse de las células mononucleares residentes en la lamina propia del intestino delgado, que es la zona en la que residen la mayoría de los eosinófilos del tubo digestivo en condiciones normales. Estudios en ratones deficientes para eotaxina-1 muestran que éstos poseen menos eosinófilos en todos los segmentos del tubo digestivo, ya que la ausencia de eotaxina bloquea el reclutamiento de eosinófilos en el tracto gastrointestinal y, por tanto, aumenta el número de eosinófilos circulantes. Así, la eotaxina es crítica para el reclutamiento de eosinófilos en el tracto gastrointestinal, incluso en presencia de valores elevados de IL-547, pero no modifican su presencia en la médula ósea ni en sangre periférica, lo que indica que el efecto de la eotaxina-1 es tejido-específica47, y su expresión no influye sobre la eosinofilopoyesis en la médula ósea ni sobre los valores circulantes de estos leucocitos47. Los valores elevados de eotaxina-1 se asocian con distintas enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio humano, y se correlacionan con la gravedad clínica del proceso48-50. Aunque eotaxina-1 podría ser relevante en la fisiopatología de la EE en humanos22, no se ha observado un aumento en la expresión de eotaxina sérica51 en estos pacientes, pese al elevado número de eosinófilos intraepiteliales presentes en la EE. Estudios recientes han centrado el interés sobre el papel preponderante que la eotaxina-3 (CCL26) podría desempeñar en la fisiopatología de la EE, al haber encontrado que el gen de la eotaxina-3 era el más intensamente inducido en pacientes con EE respecto a individuos sanos52. Sin embargo, otros resultados procedentes de una población infantil con EE muestran una sobreexpresión de eotaxina-1 y de RANTES, mientras que la expresión de eotaxina-2 y eotaxina-3 aparecía inhibida respecto a los controles22.

RANTES (regulated upon activation, normal T-cells expressed and secreted chemokine) es otra quimiocina implicada en los procesos inflamatorios, que aparece ligeramente incrementada en la EE murina respecto a los epitelios controles44,46, dato que no ha podido ser corroborado en humanos22. Tanto RANTES como eotaxina son de producción exclusiva por células inflamatorias, pues no son detectables en las células epiteliales del esófago. Este hecho sugiere que ni la eotaxina por sí misma, y seguramente tampoco RANTES, son suficientes para el reclutamiento y la infiltración de eosinófilos dentro del esófago. La IL-5 producida por los linfocitos T podría ser, por tanto, el factor adicional requerido para la infiltración eosinofílica, más allá de eotaxinas y de RANTES. Estos resultados se ven limitados por el hecho de que están obtenidos del análisis de poblaciones celulares y de expresión de citocinas en el epitelio esofágico, y nada predicen del comportamiento del infiltrado inflamatorio en las capas subyacentes, como la submucosa, precisamente la zona del órgano donde la densidad de células con capacidades imunológicas es mayor en condiciones normales.

Las respuestas de tipo TH2 están mediadas fundamentalmente por linfocitos T helper CD4+, pero algunos resultados previos13,18 han definido que el infiltrado inflamatorio predominante en la EE es de CD8+, linfocitos clásicamente considerados secretores de citocinas de perfil TH1, de las que interferón gamma (IFNg) y TNFa son claros exponentes. Straumann et al29 encontraron valores elevados de TNFa en las biopsias esofágicas de 8 pacientes adultos con EE, y Gupta et al22 han comunicado un aumento de la expresión génica de IFNg en una serie de niños con esta enfermedad. Por tanto, deberíamos considerar la posibilidad de que la cascada inflamatoria mediada por TH1 también pueda desempeñar alguna función en la patogenia de la EE.

Por otro lado, la EE podría no ser necesariamente una enfermedad local restringida a este órgano, por distintas razones; por un lado, el número de eosinófilos incrementados en sangre de muchos pacientes puede responder a una estimulación de la médula ósea. En segundo lugar, la evidencia de inflamación en otros órganos que muestran muchos pacientes (como asma bronquial, rinoconjuntivitis o dermatitis atópica) puede implicar que los eventos esofágicos formen parte de una enfermedad alérgica sistémica. Por estas razones, diversos autores han advertido que es posible que la EE no sea un proceso patológico independiente, sino sólo una expresión clínica más dentro de la constitución alérgica general de estos pacientes7,53.

EPIDEMIOLOGIA

La EE es una entidad claramente emergente. Hasta la fecha, en torno a 140 artículos han documentado diferentes casos de esofagitis eosinofílica, tanto en niños como en pacientes adultos. De ellos, el 75% se ha publicado durante los últimos 5 años. Este hecho se podría explicar, por un lado, por un aumento en la incidencia y en la prevalencia del trastorno, que responde posiblemente a las mismas causas que han hecho aumentar en las últimas décadas las enfermedades alérgicas en general y las manifestaciones de atopia entre los habitantes de los países industrializados54,55; por otro lado, a un conocimiento de la existencia de este trastorno entre los clínicos, que lo empiezan a considerar entre los diagnósticos diferenciales de la disfagia y de las estenosis esofágicas y, por supuesto, el conocimiento de esta entidad por parte del patólogo, que es la pieza clave en el proceso diagnóstico de la EE56. Straumann estimó a partir de su serie de casos en suizos adultos recogidos durante 16 años57-59 unas cifras de incidencia anual de 1.438 casos por 100.000 habitantes, con un incremento en el caso de nuevos diagnósticos en los últimos años, y una prevalencia de 23 casos/100.000 habitantes. Noel et al60 estimaron la epidemiología de la EE en la población pediátrica residente en una región de Ohio (Estados Unidos): a partir de sus registros estimaron una incidencia anual de 10 casos infantiles/100.000 habitantes y una prevalencia de 43 casos/100.000 habitantes al final del año 2003. Estos datos indican que la incidencia de EE en los países industrializados podría ser, al menos, tan alta como la de otras entidades inflamatorias del tubo digestivo bien reconocidas, como la enfermedad de Crohn (cuya incidencia en Estados Unidos oscila entre 3,6 y 8,8 casos anuales/100.000 habitantes61,62), y sugieren que, aunque la EE se ha considerado hasta hace muy poco tiempo una enfermedad extremadamente rara, sobre todo en su manifestación en la edad adulta, su frecuencia real es mucho más elevada de la esperada a priori y podría superar la de otras enfermedades inflamatorias crónicas del tubo digestivo. Además, atendiendo al aumento progresivo que ha experimentado la incidencia de la EE, es previsible que en los próximos años los casos diagnosticados sigan incrementándose, aun cuando, dado el desconocimiento general sobre esta entidad entre los médicos, siga siendo una entidad infradiagnosticada y sólo estemos observando «la punta del iceberg».

Tanto en los niños como en adultos, la EE afecta mayoritariamente a individuos del sexo masculino. Según una amplia revisión de casos, en la infancia se presentaron más del 65% del total de diagnósticos de la enfermedad8. En la forma adulta, se describe con mayor frecuencia en sujetos entre la tercera y quinta décadas de la vida7,63.

ASPECTOS CLINICOS

La historia natural de la EE no se ha definido todavía, pero la larga duración de los síntomas antes del diagnóstico, con períodos intercalados de ausencia de síntomas, sugiere que la EE en adultos es una entidad crónica a la vez que largamente indolente.

En una amplia revisión de distintas publicaciones, que recogía unos 200 pacientes, Fox8 recopiló los distintos síntomas clínicos que se asociaban a esta entidad, y observó claras diferencia en la presentación clínica entre niños y adultos (tabla I), que también fueron advertidas en otros estudios más recientes64-66. Aunque no se han analizado los motivos que explican estas diferencias, presumiblemente estarían en estrecha relación con el tiempo de evolución de la enfermedad, o lo que es lo mismo, con la duración de la exposición del esófago al efecto del infiltrado eosinofílico.

La impactación de bolos alimentarios en el esófago es la manifestación clínica que más frecuentemente conduce al diagnóstico en pacientes adultos20 y ocurre en más del 20% de los casos infantiles de la enfermedad67-69. Una revisión de la literatura médica más reciente estima que las impactaciones de alimento en el esófago acontecen entre el 56 y el 88% de los adultos afectados de esofagitis eosinofílica20,59,70. Está bien documentada en varones jóvenes con un esófago de pequeño calibre o incluso de calibre normal, y muchas suponen impactaciones sostenidas que requieren una resolución endoscópica inmediata, aunque pueden ser autolimitadas y los pacientes se suelen adaptar a esos episodios. Los síntomas clínicos (disfagia crónica, ataques agudos de disfagia de duración variable con fenómenos «on-off», impactación de alimento en esófago) implican necesariamente la contracción del músculo liso esofágico, con reminiscencias a la contracción del músculo liso bronquial que acontece en el asma71. En este sentido, los estudios realizados en ratones sugieren una relación estrecha entre la inflamación eosinofílica de la vía aérea y la del esófago39. Hay evidencias de que la infiltración del aparato digestivo por eosinófilos se asocia con una pérdida de peso y la dismotilidad gástrica72. Éstas proceden tanto de modelos animales47 como de observaciones en humanos73,74.

DIAGNOSTICO

Endoscopia

Entre los hallazgos endoscópicos, se han descrito alteraciones en el calibre de la luz esofágica que se manifiestan por la existencia de estenosis regulares concéntricas, o anillos segmentarios simultáneos, que impiden la observación de la luz distal y el avance del endoscopio, sin lesiones mucosas asociadas, que son causa de impactación de alimento8. Otros hallazgos más sutiles son los surcos lineales longitudinales y los exudados blanquecinos puntifomes o papulares, que indican la presencia de depósitos mucosos o microabscesos constituidos por eosinófilos75. Las alteraciones en el patrón mucoso esofágico que muestran nuestros pacientes con EE son muy diversas. Las 2 alteraciones más frecuentemente observadas en la endoscopia son la presencia de una mucosa de aspecto irregular, con sobreelevaciones papulares más o menos circunscritas, y la existencia de surcos lineales longitudinales que se extienden a lo largo del órgano, y asientan sobre los pliegues del esófago cuando éste se encuentra colapsado. Este tipo de surcos, denominado también «corrugación» esofágica, se presentaba hasta en el 97% de los casos descritos en una serie australiana76.

También se han descrito desgarros esofágicos característicos tras las dilataciones endoscópicas. Las estenosis se han descrito raramente en niños. Otros pacientes presentan una exploración endoscópica normal. Los estudios mediante radiología baritada pueden demostrar, ocasionalmente, la presencia de estenosis o indentaciones a modo de anillos77, aunque con frecuencia resultan normales78. Algunos autores han sugerido incluso la utilidad de los métodos de tinción con colorantes vitales aplicados con un nebulizador de contraste, o cromoendoscopia, para poner de manifiesto estas lesiones que, ocasionalmente, son poco aparentes20.

Histología

La ausencia en muchos casos de hallazgos endoscópicos característicos en la mucosa del órgano hace que el único criterio diagnóstico para la EE sea la histología. La presencia de un denso infiltrado de la mucosa esofágica, constituido por más de 20 leucocitos eosinófilos por campo de gran aumento (CGA) (3400), se ha establecido como el criterio histopatológico diferencial8,67,79. Sin embargo, en un escaso número de individuos controles, la presencia de aislados eosinófilos que permean el epitelio esofágico en número no mayor de 2-3 por CGA puede formar parte de la histología normal del tercio distal del órgano80. En la enfermedad por RGE, la causa más frecuente de eosinofilia esofágica, el número de eosinófilos también es muy reducido, y en ningún caso la densidad celular supera los 7-10 eosinófilos por CGA13. Todas las lesiones descritas responden a un mismo patrón de lesión histopatológica, caracterizada por edema del epitelio, con aumento de los espacios intercelulares81, celularidad epitelial incrementada, a expensas de cambios hiperproliferativos82, e infiltrado celular inflamatorio15,83, con diferentes grados de expresión.

Manometría esofágica

Son pocos los casos comunicados de esta enfermedad con un estudio de la función motora del esófago, y entre éstos no hay uniformidad en los resultados obtenidos, ya que se han definido distintos trastornos motores en la EE, los más frecuentes de tipo inespecífico.

Landres84 describió el caso de un paciente diagnosticado de gastroenteritis eosinofílica con afección del esófago, que presentaba un trastorno motor que manométricamente correspondía a una achalasia vigorosa, motivo por el que fue sometido a una miotomía extramucosa según la técnica descrita por Heller. La biopsia de la capa muscular propia del esófago mostraba una hipertrofia, además de una densa infiltración por eosinófilos, datos que indican que las manifestaciones esofágicas de la enfermedad son secundarias a ella. La ultrasonografía endoscópica en la esofagitis eosinofílica ha revelado un engrosamiento de la mucosa y la submucosa esofágicas85, así como de la capa muscular86, aunque esta última observación también podría significar un aumento en su tono muscular. También se han detectado, mediante tinciones específicas, proteínas propias del eosinófilo en los tejidos extracelulares de pacientes con enfermedades eosinofílicas gastrointestinales y en muestras de pacientes con EE13,15. Concretamente, la proteína mayor básica (MBP) es la toxina más abundante de las contenidas en los gránulos citoplasmáticos de los leucocitos eosinófilos87,88, y se encuentra directamente relacionada con los efectos citotóxicos directos observados en las enfermedades eosinofílicas, además de ser un potente agonista capaz de unirse a los receptores muscarínicos para acetilcolina de tipo M289,90, que dirigen la función contráctil del músculo liso gastrointestinal26, precisamente el que constituye los dos tercios distales de la pared muscular esofágica. Su estimulación directa por MBP podría resultar en un incremento directo de la reactividad del músculo liso91,92 y su hipercontractilidad, detectable mediante estudios manométricos93. El estudio histológico en la alergia alimentaria mediante microscopia confocal ha mostrado la presencia de mastocitos localizados en la proximidad de fibras nerviosas aferentes25, cuya degranulación de histamina26,94 podría alterar la estabilidad de la membrana neuronal. Los mastocitos también contienen en sus gránulos leucotrieno C4, un estimulador directo de la contracción del músculo liso28.

En una revisión exhaustiva de la literatura médica hemos encontrado 84 casos de infiltración eosinofílica esofágica, en los que se ha realizado un estudio de la función motora del órgano mediante registros manométricos (tabla II). En este grupo se incluía a 38 niños, y otros 2 pacientes estaban diagnosticados de gastroenteritis eosinofílica con afección del esófago. Por estas razones, sólo se han comunicado en la literatura médica un total de 46 casos de pacientes adultos en los que se ha evaluado la función motora esofágica mediante manometría. De los 84 pacientes con infiltración eosinofílica esofágica descritos, en 55 de ellos se han detectado distintos tipos de trastornos manométricos (el 65,5% de la serie global), que representan todo tipo de alteraciones motoras, la mayoría de tipo espástico o con hipercontractilidad. De este modo, en la literatura médica se describen trastornos motores en la EE que cumplen criterios de acalasia vigorosa84, espasmo esofágico difuso1,2,95,96, esófago «en cascanueces»1,97, o la presencia de ondas peristálticas de gran amplitud85,98-100.

La revisión de la literatura médica también ha mostrado que en una amplia proporción de pacientes se ha observado una motilidad esofágica normal96,97,100,101.

TRATAMIENTO

Hay pocas evidencias acerca de cuál es el mejor tratamiento para los pacientes con EE. La escasez de casos comunicados y el hecho de que se trate de un trastorno de curso crónico hacen que en la actualidad la terapéutica aplicada en estos pacientes sea discutible, y se desconoce la necesidad de tratamiento de mantenimiento. Por otro lado, tampoco queda clarotomáticos durante los períodos intercrisis deben recibir tratamiento, y si éste influye en el curso de la enfermedad a medio o largo plazo. El único trabajo publicado que analiza la evolución clínica a largo plazo de los síntomas asociados con la EE59 revela que la infiltración eosinofílica persiste en todos los pacientes sintomáticos, y se afirma que, en ausencia de tratamiento, se produciría un deterioro irreversible de la función motora del órgano debido a la fibrosis de su pared secundaria a la persistencia de los fenómenos inflamatorios. Esta fibrosis ocasionaría una reducción progresiva de la luz esofágica, con disfagia e impactaciones alimentarias cada vez más frecuentes. Por esta razón, los autores del trabajo recomiendan como tratamiento de elección las dilataciones esofágicas, opinión en absoluto compartida por otros autores93,100. Seguidamente, resumimos las distintas alternativas terapéuticas ensayadas en la EE.

Tratamiento dietético

Las restricciones dietéticas y las dietas elementales han mostrado su eficacia en muchos casos en la edad pediátrica11,102, pero su alto coste y las dificultades para su cumplimiento hacen de ésta una opción terapéutica poco aplicable, máxime si consideramos que se trata de un trastorno crónico. Estas dificultades se acentúan aún más en el caso de los pacientes adultos.

Tratamiento farmacológico

Los corticoides administrados por vía sistémica25,98 han demostrado su eficacia en cuanto a mejorar la clínica y revertir las lesiones histológicas, pero poseen efectos secundarios que limitan su uso. Más recientemente, se han ensayado los corticoides tópicos18,24,78,97,103, sobre todo el propionato de fluticasona, que presenta una eficacia comparable a los corticoides sistémicos, pero carece de muchos de sus efectos adversos y es bien tolerado por los pacientes.

Con otros posibles tratamientos aplicados, como los fármacos estabilizadores de la membrana de los mastocitos104,105 o los inhibidores de la acción de los leucotrienos106-109, se carece de la suficiente experiencia.

Tratamientos endoscópicos

Los pacientes con EE son propensos a la impactación alimentaria y a la aparición de estenosis esofágicas. En este sentido, los tratamientos de desimpactación endoscópica o las dilataciones esofágicas son alternativas terapéuticas que cabe considerar. Por sus diferentes implicaciones, las analizaremos de manera separada:

­ La impactación esofágica es la manifestación que más frecuentemente conduce al diagnóstico de EE, y precisa resolución endoscópica urgente. En su evaluación clínica debe prestarse atención a la presencia de impactaciones pasadas o recurrentes y a los antecedentes personales de alergia. Además, la endoscopia permite valorar la presencia de estenosis o anillos esofágicos y el aspecto de la mucosa del órgano. Ante la presencia de alteraciones mucosas sospechosas de EE, debe considerarse la toma de biopsias con fines diagnósticos, ya sea durante el mismo acto endoscópico o de manera diferida.

­ Las dilataciones endoscópicas son el tratamiento habitual de las estenosis esofágicas de carácter rígido o fibroso, resultantes de la cicatrización de procesos inflamatorios de curso prolongado, que afectan a la mucosa del tracto digestivo, capaces de ampliar la luz del órgano al desgarrar las estructuras fibrosas de su pared. En este sentido, diversos autores han recurrido a la dilatación hidroneumática de las estenosis mucosas del esófago, condicionadas por su infiltración eosinofílica79,103, al proporcionar un indudable alivio sintomático110 de manera inmediata, y por este motivo se ha propuesto como tratamiento de elección para la EE por parte de algunos autores59,76, aunque no actúan sobre el sustrato inflamatorio subyacente a la EE. Como complicaciones de esta técnica en la EE, se han comunicado dolor torácico, que requirió hospitalización y analgesia por vía intravenosa, y hemorragia por desgarros inusuales, hematomas111 y perforaciones112. Por esa razón, ante la sospecha de EE en el estudio de un paciente con disfagia y estenosis esofágicas, debe considerarse la posibilidad de un tratamiento esteroideo tópico, y abstenerse de realizar dilataciones endoscópicas hasta que la infiltración eosinofílica se haya descartado93,113.

Las experiencias comunicadas hasta ahora en cuanto a la valoración de la eficacia de los distintos tratamientos de la EE toman como criterio de respuesta terapéutica la normalización de los cambios morfológicos observados en las muestras de mucosa esofágica, incluida la desaparición del denso infiltrado eosinofílico. Los trabajos que han evaluado la resolución de la sintomatología no han establecido criterios objetivos o cuantificables de la mejoría clínica. En este sentido, hoy por hoy carecemos de instrumentos de valoración de la respuesta terapéutica que permitan comprobar la eficacia del tratamiento en la resolución de los distintos aspectos de tipo inmunomorfológico, sintomático y funcional en esta enfermedad. Además, al no haber estudios controlados que comparen las diferentes modalidades de tratamiento, en cuanto a la eficacia o la seguridad, es difícil establecer un protocolo de actuación adecuado, aunque parece lógico pensar en el tratamiento esteroideo tópico como primera opción, tanto por su utilidad, valorada en distintos trabajos, como por su perfil de seguridad, tanto en niños como en adultos.

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