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Vol. 23. Núm. 2.
Páginas 90-98 (Febrero 2000)
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El linaje celular asociado a la úlcera y los péptidos trefoil: un sistema de reparación de la mucosa gastrointestinal
Cell line associated with ulcers and Trefoil peptides: repair of gastrointestinal mucosa
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M. Peraa, R. Poulsomb
a Institut de Malalties Digestives. IDIBAPS. Hospital Cl??nic. Universidad de Barcelona.
b In Situ Hybridisation Unit. Histopathology Unit. Imperial Cancer Research Fund. (ICRF). Londres. Reino Unido.
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El linaje celular asociado a la úlcera (LCAU) es una línea de diferenciación celular cuyo desarrollo ha sido recientemente descrito y que aparece en la mucosa gastrointestinal humana ulcerada1. Esta nueva línea celular tiene características comunes con otros epitelios presentes normalmente en el tubo digestivo como las glándulas de Brunner y las glándulas pilóricas, que parecen tener un papel reparador de la mucosa intestinal en aquellos puntos en los que puede ser fácilmente dañada por el contenido de las secreciones2.

Las glándulas de esta nueva línea celular ya fueron descritas por Liber en 1951 en un caso de ileítis terminal, siendo denominadas entonces glándulas pilóricas aberrantes por su parecido con las glándulas existentes en la región yuxtapilórica del estómago y del duodeno3. Liber propuso que estas glándulas aparecían junto a las úlceras ileales para compensar la destrucción de las glándulas mucíparas de las vellosidades en pacientes con enfermedad de Crohn. Hasta hace pocos años, se consideraba que esta proliferación era una metaplasia, habiendo recibido distintas denominaciones como metaplasia pilórica, seudopilórica, gástrica o metaplasia de las glándulas de Brunner4,5. Sin embargo, recientemente han sido descritas las fases del desarrollo del LCAU, y se ha demostrado mediante estudios de inmunohistoquímica e hibridación in situ, que esta proliferación glandular no es una metaplasia, sino una nueva línea de diferenciación celular1.

El LCAU no sólo aparece en la enfermedad de Crohn, sino también en otras enfermedades que producen una inflamación y ulceración crónica de la mucosa del tubo digestivo como la úlcera péptica, gástrica o duodenal, y la esofagitis por reflujo, en la que aparece asociado a la metaplasia de Barrett6,7. Glándulas similares también se han descrito en la inflamación crónica del páncreas, vesícula biliar, trompas de Falopio, vejiga urinaria y pólipos nasales8.

El LCAU produce un conjunto de proteínas implicadas en el mantenimiento y reparación de la mucosa gastrointestinal: factor de crecimiento epidérmico (EGF)1, factor transformador del crecimiento alfa (TGF- * ), inhibidor de la secreción pancreática de tripsina (PSTI), lisozima y los péptidos trefoil. La secreción de estas proteínas en el microambiente que rodea la úlcera estimula la proliferación y migración celular favoreciendo la curación de las mucosas y potenciando el mecanismo de la citoprotección8,9. Por todo ello, esta línea celular es considerada como la responsable de un mecanismo de reparación de la mucosa gastrointestinal.

CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS E INMUNOHISTOQUÍMICAS

El LCAU consiste en un conjunto de estructuras acinares localizadas en la lámina propia y dotadas con un conducto de drenaje hacia la superficie del epitelio. Todos los componentes están recubiertos por un epitelio cuboideo o columnar bajo, con un núcleo basal y productor de mucina neutra, PAS (periodic acid Schiff) positiva, a diferencia de las células mucosas intestinales que contienen principalmente mucoproteínas ácidas que se tiñen con azul Alcián. La mucoproteína neutra secretada por estas glándulas es codificada por el gen MUC1 y reconocida de forma característica por los anticuerpos monoclonales HMFG1 en las células acinares y HMFG2 en las células de superficie, lo que refleja diferencias en el patrón de glucosilación de la molécula, de acuerdo con su posición en la glándula1,10.

HISTOGÉNESIS DEL LCAU

Se ha propuesto que la ulceración de la mucosa es la señal para el inicio del desarrollo de esta línea celular, que tendría lugar cerca del margen de la úlcera en respuesta a la presencia de algún factor inductor, probablemente de origen mesenquimal. El crecimiento se inicia como un «brote» mediante diferenciación directa a partir de las células pluripotenciales localizadas en la base de las criptas adyacentes a la úlcera. Este grupo de primeras células migra en sentido distal hasta alcanzar la lámina propia donde se ramifica para formar una nueva glándula que conserva su unión con la cripta a partir de la que se origina. Esta nueva glándula desarrolla un conducto que, en el caso del intestino delgado, asciende a través del tejido conectivo de la vellosidad contigua hasta alcanzar la superficie mucosa a través de una estoma que permitirá el paso de la secreción a la luz intestinal. Además, el epitelio ductal prosigue su desplazamiento hacia la superficie de la vellosidad, cubriendo parte de ella (fig. 1). Se ha comprobado que a medida que tiene lugar la migración de la línea celular se produce un cambio en la expresión de los oligosacáridos de la membrana, lo que sugiere que el proceso de diferenciación continúa mientras las células se desplazan hacia la superficie. Se cree que todas las stem cells del tubo digestivo pueden producir esta línea celular en respuesta a la ulceración crónica.

Es especialmente interesante que la proliferación celular no está implicada en la morfogénesis del LCAU, tal y como lo demuestran la ausencia de actividad proliferativa y el resultado negativo de las tinciones con anticuerpos monoclonales, como el MIB-1 frente al antígeno del ciclo celular Ki67 y el PC10 frente al antígeno celular de proliferación nuclear (PCNA). Dada la falta de actividad proliferativa en el desarrollo del LCAU, se ha propuesto que la línea celular completa es el resultado de sucesivas divisiones a partir de las stem cells de la cripta de la que se origina. Sin embargo, una vez que se ha formado el conducto, es evidente la aparición de una zona proliferativa con actividad PCNA en la zona central del mismo. Además, a medida que el conducto progresa hacia la superficie, las células PCNA positivas son sustituidas por células no proliferativas, de forma que el LCAU maduro presenta un compartimiento proliferativo en el cuello de la glándula, de forma similar a como ocurre sólo en las glándulas antrales gástricas1,11.

La teoría del desarrollo del LCAU ha sido deducida del análisis histológico de múltiples secciones en las que han sido comparadas con unidades glandulares, aparentemente en diferentes estadios de evolución. La reciente descripción de un modelo animal para el estudio del LCAU permitirá conocer su desarrollo en el tiempo y resolver algunos interrogantes sobre su formación12.

PÉPTIDOS SECRETADOS POR EL LCAU

Factor de crecimiento epidérmico

El EGF es el prototipo de un grupo de polipéptidos promotores de la proliferación y migración celular que comparten una secuencia homóloga, se unen al mismo receptor (EGFR) y tienen una actividad biológica similar. Los cinco miembros de esta familia son el EGF, el factor TGF- * , el EGF unido a la heparina (HB-EGF), la amfirregulina (AR) y la betacelulina (BTC).

El EGF es secretado en el tubo digestivo por las glándulas salivares, glándulas antrales y pilóricas del estómago, glándulas de Brunner13 y por el área acinar del LCAU1. Su concentración en el jugo gástrico es de 500 ng/l, mientras que la concentración en orina es una décima parte. La concentración del EGF en plasma es muy baja y circula, casi en su totalidad, unido a las plaquetas14,15.

El EGF es un potente estímulo de la proliferación in vitro e in vivo16. La administración parenteral de EGF ha demostrado tener un efecto citoprotector en diferentes modelos experimentales de ulceración gástrica y duodenal17-21 y, además, estimula la proliferación de la mucosa intestinal atrófica en ratas alimentadas con nutrición parenteral total22. La administración enteral del EGF sólo tiene un efecto mitogénico sobre la mucosa intestinal lesionada17,18, pero no estimula la proliferación celular en la mucosa intestinal sana23. Se ha demostrado que, tanto en el tubo digestivo de la rata como en la mucosa gastrointestinal humana, el receptor del EGF se encuentra localizado en la membrana laterobasal de los enterocitos y no en el borde apical, lo que apoya la hipótesis de que su acción no tiene lugar en la propia luz intestinal. Un aumento de la permeabilidad de la mucosa del intestino dañado permitiría que el EGF alcanzara los receptores y estimulara la reparación15,23-25.

El EGF no sólo estimula la proliferación celular, sino que también es un potente mitógeno. Recientemente se ha descubierto que este factor de crecimiento es capaz de inhibir la función de las E-cadherinas, moléculas de adhesión celular, mediante la fosforilación de las ß -cateninas, lo que explicaría su efecto sobre la migración celular26.

Todos los estudios realizados sugieren que la principal función del EGF consiste en actuar como un agente reparador en aquellos puntos en los que la mucosa gastrointestinal ha sido dañada, mientras que desempeña un papel menor en el crecimiento normal del epitelio intestinal. De esta forma, el EGF secretado por el LCAU o por las glándulas de Brunner actuaría mediante un mecanismo paracrino sobre las células adyacentes, promoviendo la proliferación y migración celular como parte del proceso de curación de la mucosa14,27.

Los estudios clínicos realizados con el EGF son pocos, aunque los primeros trabajos sugieren que éste podría ser útil en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, la enterocolitis necrosante o la úlcera gástrica28,29. La lenta aplicación clínica del EGF se debe, en parte, al temor de que la actividad mitogénica de este péptido pudiera favorecer la aparición de tumores. Un estudio reciente propone, en este sentido, la combinación del EGF con los péptidos trefoil para mejorar la capacidad reparadora de la mucosa sin incrementar la actividad mitogénica30.

Factor transformador del crecimiento alfa

El TGF- * es un polipéptido cuya forma definitiva consta de 50 aminoácidos y que, a diferencia del EGF, es producido por la mayoría de las células de la mucosa gastrointestinal, además de por el LCAU31. A pesar de que sólo un 35% de su secuencia es idéntica a la del EGF, su actividad biológica es muy similar, y se une al mismo receptor también por un mecanismo autocrino o paracrino. El TGF- * inhibe la secreción gástrica y estimula la proliferación y la migración celular32,33. Sin embargo, existen algunas diferencias entre ambos factores de crecimiento. Winkler et al34 desarrollaron un anticuerpo anti-EGFR que inhibe la acción del TGF- * y no la del EGF, lo que sugiere que los dos péptidos se unen de forma diferente al mismo receptor. Otros autores han demostrado que el itinerario intracelular y la degradación del complejo formado entre el TGF- * y el EGF con el receptor es distinto35. Las diferencias entre ambos péptidos no están sólo en el mecanismo de acción celular. Mediante técnicas de inmunohistoquímica se ha comprobado que el TGF- * se localiza fundamentalmente en la porción proximal, no proliferativa, de las glándulas, por lo que se ha sugerido que su principal función es modular la diferenciación y migración más que la división celular36. La amplia distribución del TGF- * por todo el tubo digestivo ha hecho que algunos autores consideren el complejo TGF- * -EGFR más fisiológico que el formado con el EGF. En este sentido, Playford considera que el TGF- * es un péptido que mantiene la integridad de la mucosa más que ser un agente reparador15.

Péptidos trefoil

La familia de los péptidos trefoil está constituida por varias proteínas de pequeño tamaño descubiertas en los últimos años y que, en la especie humana, están ampliamente distribuidas en el tubo digestivo, donde parecen tener una función reparadora de la mucosa en asociación con las mucoproteínas que recubren el epitelio intestinal. La existencia de varios péptidos homólogos en diferentes especies de anfibios demuestra que este grupo de proteínas posee un elevado grado de conservación a lo largo de la evolución27,37-39.

Estos péptidos comparten una estructura común que se caracteriza por la existencia de uno o más dominios en cada uno de los cuales hay seis residuos de cisteína con tres enlaces de disulfuro, de forma similar a la estructura del EGF. Sin embargo, la especial disposición de los puentes de disulfuro da lugar a una estructura terciaria, única y característica, con tres asas dentro de la cadena de aminoácidos que se asemejan a las hojas de un trébol (trefoil en inglés) y que da el nombre a esta nueva familia de péptidos40. Esta compacta estructura terciaria es la causante de su resistencia a la degradación por el ácido y las proteasas luminales41. Cada dominio trefoil, denominado también dominio P42, representa la unidad básica que en algunas especies animales llega a repetirse hasta seis veces37.

En la tabla I se muestran los péptidos trefoil descritos hasta el momento en los mamíferos. Mientras que el TFF1 y el TFF3 contienen un solo dominio trefoil, la estructura del TFF2 está constituida por dos dominios37,39,40. Junto a la denominación común TFF (trefoil factor family), propuesta recientemente43, aparece el nombre que recibieron cada uno de estos péptidos cuando fueron descubiertos.

TFF1 (péptido asociado al cáncer de mama: pS2)

La primera molécula descrita de esta nueva familia fue el TFF1, originalmente llamado pS2 o BCEI (breast cancer estrogen-inducible), un polipéptido de 60 aminoácidos con un péptido señal de 24 (fig. 2). Esta proteína es el resultado de la expresión de un gen descubierto por Masiakowski en 1982 durante el estudio del ADN de una línea celular humana de cáncer de mama denominada MCF-746. El gen que codifica el TFF1 está en el cromosoma 21 (q 22-3) y en sentido 5' se ha encontrado un gen regulador cuya activación por los estrógenos aumenta la velocidad de transcripción (enhancer)47. Un 50% de las muestras de cáncer de mama obtenidas por biopsia contienen el pS2 o TFF148 y algunos autores consideran su presencia como un factor de buen pronóstico. La expresión del gen TFF1 es más frecuente en el grupo de pacientes que tienen una buena respuesta al tratamiento hormonal, y se asocia a una remisión más larga y a una mayor supervivencia48,49. Además del cáncer de mama, otros tumores también sintetizan este péptido, como el cáncer gástrico, cáncer colorrectal o el carcinoma de vesícula biliar38.

Sin embargo, a pesar de todos estos hallazgos, el TFF1 no es un marcador tumoral. Esta proteína es un producto normal de la mucosa del estómago, secretada por el epitelio superficial y por las células foveolares del cuerpo y antro, alcanzando una elevada concentración en el jugo gástrico (30-100 µ g/l)50,51. La porción superior del conducto y las células superficiales de las glándulas de Brunner del duodeno también secretan el TFF18. En condiciones normales no hay expresión del TFF1 en el intestino delgado, aunque ha sido descrito en algunas células caliciformes en el colon52. Estudios in vitro en distintas líneas celulares han demostrado que la transcripción del gen TFF1 es activada por los ácidos biliares53, interleucinas 6 y 754 y por el EGF, que actúa sobre el mismo gen regulador que los estrógenos37,47.

TFF2 (polipéptido espasmolítico: SP)

En el mismo año en que fue identificado el TFF1, Jorgensen et al55 aislaron en el jugo pancreático porcino el segundo miembro de esta familia, el pTFF2, denominado originalmente polipéptido pancreático espasmolítico (PSP), ya que la inhibición de la contracción del músculo liso fue uno de sus primeros efectos farmacológicos descritos56. La mucosa gástrica porcina también secreta PSP.

La secuencia identificada contiene 106 aminoácidos en una única cadena con siete puentes de disulfuro. Esta nueva proteína es resistente a la digestión con tripsina, lo que explica su estabilidad en la secreción pancreática. Thim57 y Baker58 descubrieron en 1988 la existencia de una secuencia homóloga entre el pS2 (TFF1) y el PSP (pTFF2) y describieron por primera vez la característica estructura terciaria basada en el dominio trefoil40, confirmada posteriormente mediante espectroscopia por resonancia nuclear magnética59.

El polipéptido espasmolítico humano (hTFF2), homólogo del TFF2 porcino (pTFF2), fue aislado en 199060, tras la identificación del gen que lo codifica, muy próximo al gen TFF161. Al igual que el pTFF2, el hTFF2 es secretado en condiciones normales por el estómago. Sin embargo, el páncreas humano no secreta este péptido. El gen TFF2 es expresado en las células mucosas del cuello de las glándulas gástricas, en las regiones basales de las glándulas antrales y pilóricas49, y por las células ductales de las glándulas de Brunner8. El TFF2 se expresa también en la metaplasia de Barrett y en algunas neoplasias50. Los mecanismos que controlan su producción son desconocidos62.

TFF3 (factor intestinal trefoil: ITF)

En 1991, Suemori et al63 identificaron en el epitelio intestinal de la rata el rTFF3, proteína de 59 aminoácidos cuya denominación original era ITF. Recientemente ha sido descrita la secuencia del homólogo humano (hTFF3) de la que se han publicado dos versiones, una de ellas denominada hP1.B, que difieren en cuatro aminoácidos del extremo C-terminal64,65. El gen que codifica el hTFF3 se encuentra también en la región cromosómica 21 (q 22-3), lo que sugiere la existencia de alguna unión física con los genes que expresan los otros dos péptidos trefoil66. El rTFF3 y el hTFF3 son secretados, casi exclusivamente, por las células mucosas intestinales o células caliciformes, que producen mucoproteínas ácidas64. A diferencia de las observaciones iniciales, la expresión del hITF también se ha descrito en la mucosa gástrica, lo que podría ser explicado por la presencia de metaplasia intestinal65,67. El TFF3 se expresa también, de forma ectópica, por líneas celulares derivadas de carcinomas de mama, pulmón, hígado y estómago67,68, cuyo significado funcional se desconoce.

La producción de TFF3 no está modulada por el EGF y sí por la acetilcolina y el péptido intestinal vasoactivo (VIP), que incrementan rápidamente su expresión69, por lo que se ha sugerido que los péptidos trefoil están integrados en los mecanismos de protección de la mucosa a través del sistema neuroendocrino.

Expresión de los péptidos trefoil en el LCAU

En condiciones fisiológicas normales, los tres péptidos trefoil descritos en la especie humana son secretados de forma específica en distintos segmentos del tubo digestivo: TFF1 y TFF2 en la mucosa del estómago y duodeno y TFF3 en la mucosa del intestino delgado y colon. Sin embargo, en determinadas enfermedades inflamatorias crónicas, el LCAU produce TFF1, TFF2 y en ocasiones TFF365, de forma ectópica y en grandes cantidades. Mediante técnicas de inmunohistoquímica e hibridación in situ, se ha comprobado que el área glandular y las células del segmento inferior del conducto del LCAU sintetizan el ARNm y la proteína del TFF2, mientras que las células de la porción superior del conducto y de la superficie del epitelio secretan el TFF18,70.

Además de las células mucosas intestinales, secretoras en condiciones normales de TFF3, las células neuroendocrinas adyacentes al LCAU adquieren la capacidad de expresar el gen TFF1 estimuladas por el EGF, fenómeno denominado reclutamiento71. La secreción del TFF1 por estos dos tipos celulares tan distintos tiene lugar en los mismos gránulos en los que se secretan el moco y los péptidos neuroendocrinos, respectivamente, lo que se conoce como colocalización. En el caso de las células caliciformes, la secreción del TFF1 tiene lugar en la luz intestinal junto con las mucinas, mientras que la secreción de las células neuroendocrinas puede actuar en el espacio intersticial mediante un mecanismo paracrino o por vía sistémica como las hormonas. El papel del TFF1 en este caso es completamente desconocido, aunque algunos estudios ya han demostrado valores del TFF1 en sangre significativamente elevados en pacientes con enfermedad de Crohn activa72. Las hormonas secretadas en asociación con el TFF1 por estas células endocrinas reclutadas incluyen enteroglucagón, serotonina y somatostatina. No se ha demostrado expresión del TFF1 por los enterocitos ni por las células de Paneth alrededor del LCAU71,73.

Funciones de los péptidos trefoil como agentes reparadores de la mucosa intestinal

Numerosos estudios apoyan la hipótesis que propone que los péptidos trefoil contribuyen de forma significativa a la defensa de la mucosa gastrointestinal21,74-76. El TFF1 y TFF2 son expresados en cantidades elevadas en el margen de las úlceras pépticas gástricas y duodenales8,77. Asimismo, varios modelos experimentales de ulceración gástrica en la rata han confirmado un incremento en la expresión de los genes que codifican los péptidos trefoil21,78,79 (fig. 3). En uno de estos estudios, Alison et al15,21 demostraron la expresión secuencial del rTFF2, rTFF3, EGF y TGF- * en el tejido de regeneración, destacando la aparición precoz del rTFF2 en el proceso de curación (30 min después de provocar la úlcera), por lo que ha sido calificado como péptido de respuesta rápida15,21.

La administración intragástrica de los péptidos trefoil tiene un efecto protector frente a la ulceración del estómago producida por el etanol y la indometacina30,75. En un estudio reciente, Mashimo et al81 demostraron que los ratones a los que se les había bloqueado el gen que expresa el TFF3 (knock-out) presentaban graves lesiones en la mucosa del colon, semejantes a la colitis ulcerosa, tras la ingestión de sulfato de dextrano con el agua, en comparación con ratones normales. Playford et al76 provocaron el efecto contrario y crearon un ratón transgénico que expresaba en exceso el TFF1 en toda la mucosa del yeyuno, cuya resistencia al daño producido con indometacina era significativamente mayor que la de los controles.

Se ha sugerido que los péptidos trefoil pudieran tener un efecto mitogénico82. Sin embargo, la adición de estos péptidos a distintos cultivos celulares no ha tenido ningún efecto significativo sobre la proliferación74.

Mecanismos de acción de los péptidos trefoil

La interacción entre los péptidos trefoil y las mucinas epiteliales parece ser fundamental en el efecto protector y reparador que proporcionan. Las mucinas constituyen un grupo heterogéneo de glucoproteínas, que pueden actuar como proteínas transmembrana o como productos de la secreción en la superficie de las mucosas, desempeñando funciones de adhesión y protección celular. Se caracterizan por contener gran cantidad de residuos de prolina, treonina y serina (regiones PTS), que en un alto porcentaje están O-glucosilados, lo que hace que estas moléculas tengan una estructura filamentosa y formen un gel en la superficie del epitelio. En la especie humana se han identificado nueve genes de mucinas (MUC 1-4, MUC 5B, MUC 5A/C y MUC 6-8) expresados por epitelios tan distintos como la mucosa del tubo digestivo, páncreas, bronquios, mama, útero o próstata83. En el tubo digestivo existe una clara asociación entre la secreción de mucinas y los péptidos trefoil: el TFF1 y el TFF2 son producidos por epitelios secretores de mucinas neutras (glándulas gástricas, glándulas de Brunner y LCAU) que están codificadas por el gen MUC1, mientras que el TFF3 es secretado junto con las mucoproteínas ácidas (células caliciformes del intestino delgado y colon) codificadas por los genes MUC2 y MUC3. Se ha sugerido que los dominios ricos en cisteína son esenciales para el proceso de polimerización que conduce a la formación de un gel viscoso por las mucinas42 y que constituye uno de los principales mecanismos de defensa de la mucosa. Kindon et al84 demostraron un aumento en la viscosidad del moco tras añadir péptidos trefoil, así como la acción sinergística de ambos en la protección del epitelio intestinal frente a diferentes agresiones. Tanaka et al85 han demostrado recientemente que la interacción del TFF2 con las mucinas de la mucosa gástrica resulta en la inhibición de la permeación de protones a través de la capa de moco. Según estos hallazgos, la función de estos péptidos sería, para algunos investigadores, puramente estructural86.

El resultado de otros estudios indica, sin embargo, que la aportación de los péptidos trefoil a la defensa del tubo digestivo es más compleja. La restitución epitelial es un mecanismo fundamental de protección que permite la rápida restauración de la integridad de la mucosa gastrointestinal, evitando que una lesión superficial se transforme en una gran úlcera. Este mecanismo reparador se caracteriza por la rápida migración de las células epiteliales desde los márgenes de la úlcera hacia la membrana basal denudada. Estudios experimentales han demostrado que este proceso se inicia a los pocos minutos de la agresión y que es independiente de la proliferación celular, que no tiene lugar hasta 24-48 h después87. La proliferación del epitelio está modulada por varios factores de crecimiento, especialmente EGF y TGF- * , pero la regulación de la restitución es menos conocida. Las citocinas y el interferón- * son responsables, en parte, de este proceso. El efecto mitógeno de estas proteínas se debe a un aumento en la expresión del TGF- ß 88, pero no se conoce exactamente el mecanismo mediante el cual incrementan la migración celular. Probablemente, es el resultado de cambios en la interacción entre células, y entre éstas y la matriz extracelular89,90. Los resultados de varios estudios sugieren que los péptidos trefoil también intervienen en la regulación de esta primera fase de la curación. El rápido incremento en la síntesis de estos péptidos tras la formación de una úlcera apoya esta hipótesis21. Se ha demostrado in vitro que el TFF2 y el TFF3 aumentan la velocidad de migración celular. Sin embargo, a diferencia de las citocinas, el efecto de los péptidos trefoil es independiente del TGF- ß , puesto que la presencia de anti-TGF- ß no bloquea su acción74,91. Al igual que ocurre con el EGF, el efecto mitógeno de los péptidos trefoil parece ser el resultado de la fosforilación de la ß -catenina y la consiguiente disminución de la función de la E-cadherina, molécula transmembrana fundamental en el proceso de adhesión celular43,92.

Determinados cambios en la estructura de los péptidos trefoil son también esenciales en la ejecución de sus funciones. Aunque el TFF3 contiene un único dominio trefoil, la dimerización de la molécula ocurre de forma natural93 y su actividad biológica es mayor comparada con la del TFF3 monómero94.

Los receptores sobre los que actúan los péptidos trefoil no han sido todavía identificados. Estudios experimentales han demostrado que la dosis efectiva es mucho menor cuando se utiliza la vía de administración subcutánea, en comparación con la vía enteral, por lo que se ha sugerido que se encuentran en la membrana basolateral50. En 1995 se identificó una proteína transmembrana cuyo componente citoplasmático es fosforilado rápidamente tras la unión al rTFF3, y que podría formar parte de su receptor.

La disponibilidad de péptidos trefoil obtenidos a partir de ADN recombinante y la utilización de animales transgénicos81 permitirán conocer muy pronto nuevas funciones de este grupo de proteínas96,97. En un reciente estudio, la inactivación del gen TFF1 en ratones dio lugar a la aparición de adenomas y carcinomas intramucosos en el estómago, por lo que ya se ha sugerido la posibilidad de que estemos ante genes supresores de tumores98.

EL LCAU Y OTROS SISTEMAS REPARADORES DE LA MUCOSA GASTROINTESTINAL

El LCAU tiene varias características en común con las células mucosas del cuello de las glándulas gástricas (mucous neck cells)99, así como con las glándulas de Brunner y las glándulas pilóricas. Todas estas estructuras glandulares se localizan en la lámina propia y están recubiertas por células cuboideas productoras de mucoproteínas neutras. Asimismo, todas ellas producen el EGF y péptidos trefoil, lo que indica su función como sistemas reparadores de la mucosa intestinal.

La histogénesis de las glándulas de Brunner durante la vida embrionaria es también semejante a la del LCAU, creciendo desde la base de las jóvenes criptas duodenales9. Las diferentes líneas epiteliales del tubo digestivo ponen de manifiesto una marcada heterogeneidad en la expresión de los oligosacáridos de membrana, demostrada en estudios histoquímicos por los diferentes perfiles de unión a las lectinas. Sin embargo, la expresión de los oligosacáridos en el LCAU y las glándulas de Brunner es muy similar2.

No obstante, hay diferencias importantes entre estos epitelios glandulares. La estructura acinar del LCAU está algo menos desarrollada que la de las glándulas de Brunner y sus compartimientos proliferativos tienen una disposición diferente. Mientras que en la fase final del desarrollo del LCAU se forma una zona proliferativa en el cuello del conducto100, al igual que en las glándulas gástricas, la actividad proliferativa de las glándulas de Brunner está limitada al tercio inferior como sucede en las criptas intestinales9.

Las diferencias entre estas líneas celulares afectan también a su secreción. Aunque el EGF es producido por ambas proliferaciones glandulares13, el TGF- * sólo ha sido demostrado en el LCAU31. Además, el patrón de distribución de los péptidos trefoil es también diferente. Mientras que la porción superficial de las glándulas de Brunner expresa tanto el TFF1 como el TFF2, la porción proximal del conducto del LCAU y su extensión a la superficie sólo producen TFF12.

Sin embargo, la principal característica del LCAU es que aparece en sitios donde previamente no existía, mientras que las células mucosas del cuerpo gástrico99, las glándulas de Brunner y las pilóricas son estructuras histológicas constantes. Estas glándulas se encuentran en el tramo del intestino donde la secreción es especialmente hostil, por lo que su presencia parece formar parte de un ciclo fisiológico de daño y reparación de la mucosa. Por el contrario, la mucosa del resto del tubo digestivo no está amenazada por el contenido luminal, por lo que no precisa, en condiciones normales, de estos sistemas reparadores. En determinadas circunstancias como la enfermedad de Crohn o la esofagitis por reflujo, esta situación cambia, produciéndose la ulceración de la mucosa que parece ser la señal para el desarrollo del LCAU. Todo parece indicar que el linaje celular asociado a la úlcera asume el papel de las glándulas de Brunner en aquellos puntos del tubo digestivo no preparados para la agresión2.

Existe otra línea celular que comparte características con el LCAU, pero que no puede ser considerada un sistema de reparación: los pólipos hiperplásicos. Se trata de lesiones benignas de histogénesis desconocida y que aparecen en el colon en poblaciones con riesgo de presentar un carcinoma colorrectal, según han demostrado estudios epidemiológicos. Sin embargo, la historia natural de estas lesiones es poco conocida y no hay evidencias que apoyen una secuencia pólipos hiperplásicos-carcinoma, por lo que no son consideradas lesiones premalignas101,102. El estudio morfológico de estas lesiones demuestra grupos de criptas colónicas que desarrollan un crecimiento exofítico por elongación e hiperplasia de los colonocitos100. Los pólipos hiperplásicos, al igual que el LCAU, secretan elevadas cantidades de mucoproteínas neutras103, EGF y péptidos trefoil104. Sin embargo, al igual que ocurría con las glándulas de Brunner, el patrón de expresión de los péptidos trefoil es diferente, encontrándose tanto el TFF1 como el TFF2 ampliamente distribuidos por la cripta colónica. La principal diferencia entre ambas líneas celulares es que la actividad mitótica en los pólipos hiperplásicos es muy evidente, mientras que en el LCAU la actividad proliferativa es mínima y sólo aparece una vez ha madurado la línea celular. La diferencia de morfología entre estos dos epitelios glandulares podría ser el resultado de una activación patológica de los genes que expresan el EGF y los péptidos trefoil, dando lugar a una excesiva respuesta proliferativa. Los pólipos hiperplásicos podrían representar una activación inapropiada del LCAU que iniciaría su desarrollo en ausencia de ulceración104.

AGRADECIMIENTO

Nuestro agradecimiento al Dr. Michael Gorman (Laboratorio de Estructura y Función Molecular del ICRF) por proporcionarnos la figura 2.

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