La hipercolesterolemia es uno de los principales factores de riesgo cardiovascular, observándose en estudios epidemiológicos y experimentales que una concentración elevada de colesterol aumenta considerablemente el riesgo de enfermedad coronaria (Estudio Framingham y MRFIT) y su control reduce la morbilidad y la mortalidad cardiovascular.
Además, para incrementar la magnitud del problema, un reciente estudio (Hispalipid) muestra una prevalencia de la dislipidemia del 24% y un pobre control (32%) en los pacientes atendidos en consultas de atención primaria.
Las estatinas son inhibidores competitivos de la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A (HMG-Co A) reductasa, una enzima implicada en la síntesis del colesterol, especialmente en el hígado. Son más efectivas que otros tipos de medicamentos reduciendo el colesterol-LDL, pero menos efectivos que los fibratos para reducir los triglicéridos.
Actualmente hay comercializadas cinco estatinas: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina. Se absorben rápidamente por vía oral, alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 1-2 horas. Tienen una baja disponibilidad, debido al aclaramiento presistemico que se produce en la mucosa gastrointestinal y a un elevado efecto de primer paso. Se unen en una elevada proporción a proteínas plasmáticas. Presentan metabolismo hepático; tras éste, la principal vía de eliminación es la biliar, siendo la vida media de eliminación plasmática corta, excepto para la atorvastatina.
Las estatinas se administran en la cena o al acostarse, para así conseguir un mayor efecto farmacológico, ya que el colesterol se sintetiza principalmente por la noche. La atorvastatina, debido a la elevada vida media de la actividad inhibitoria de la HMG-Co A reductasa (aproximadamente de 20 a 30 horas), se puede administrar en cualquier momento del día, produciendo el mismo efecto farmacológico.
Se pueden administrar con o sin alimentos, a excepción de la lovastatina, en la que la administración conjunta con los alimentos aumenta su absorción. En cuanto a la pravastatina, la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce la biodisponibilidad sistémica. Sin embargo, el efecto hipolipemiante es similar tanto si se administra con la ingesta o sin ella.
Las diferencias en el metabolismo hepático de las estatinas tienen gran importancia, debido a que son la principal causa de las distintas interacciones de estos fármacos. Así, atorvastatina, lovastatina y simvastatina se metabolizan por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), existiendo fármacos que pueden producir un efecto inhibidor significativo con dosis terapéuticas sobre esta vía metabólica y elevar sustancialmente los niveles plasmáticos de estas estatinas y, como consecuencia, aumentar el riesgo de miopatías. Igualmente, hay inductores enzimáticos que disminuirán su efecto farmacológico. Debemos tener en cuenta que un gran número de fármacos se metaboliza por esta isoenzima.
Estudios in vitro indican que la fluvastatina se metaboliza por la isoenzima 2C9 del citocromo P450 (75%), por lo que al utilizar principalmente esta subvía de metabolización se evitan muchas de las interacciones que se producirían en caso de politerapia. Otras isoenzimas que contribuyen al metabolismo son la 2C8 (5%) y 3A4 (20%).
Datos in vitro e in vivo indican que la pravastatina no es metabolizada por la isoforma 3A4 del citocromo P450 en una cantidad clínicamente significativa, por lo que es la estatina que menos interacciones presenta. Tras una dosis oral, se elimina aproximadamente el 20% en orina y el 70% en heces.
En las interacciones por inducción enzimática, el grado de inducción producida por algunos fármacos depende de la dosis, pero pueden transcurrir algunos días, incluso semanas, hasta que sea plena. El mismo tiempo debe transcurrir hasta que cese, una vez interrumpida la administración del fármaco inductor. Normalmente estas interacciones se pueden compensar aumentando la dosis del fármaco afectado.
En cuanto a la inhibición enzimática, tarda en producirse de 2 a 3 días, lo que origina la rápida aparición de toxicidad. El significado clínico de estas interacciones dependerá de que el aumento de las concentraciones séricas del fármaco que ha disminuido su metabolismo se encuentre dentro o no de los márgenes terapéuticos.
En la tabla I se exponen las interacciones de las diferentes estatinas con distintos fármacos de uso habitual, así como el grado de significación clínica de la posible interacción.
Conclusiones
La estatina que presenta menos interacciones es la pravastatina, seguida de la fluvastatina, debido a que no se metabolizan significativamente por la isoenzima 3A4 del citocromo P450.
En el tratamiento conjunto de estatinas con acenocumarol se debería utilizar preferentemente pravastatina. La atorvastatina también puede usarse, ya que a pesar de interaccionar, dicha interacción parece no tener significación clínica.
En el uso conjunto de estatinas con digoxina o diltiazem se debería utilizar preferentemente fluvastatina o pravastatina.
Bibliografía
Álvarez Gutiérrez JM, López-Torres Hidalgo JD, Galdón Blesa P, García Ruiz EM, Naharro de Mora F. Interacciones farmacológicas de las estatinas. Aten Primaria. 2003;31(4):222-6.
British National Formulary 50 (BNF 50). Disponible en: http://www.bnf. org/bnf/bnf/current/index.htm
Cytochrome P450 drug-interaction table. Disponible en: http://www.drug-interactions.com
Ficha técnica de atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina. Bot plus 2005. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos.
Stockley I. Interacciones farmacológicas. Barcelona: Pharma Ediciones; 2004.