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Metodología
El curso se articula en 6 temas que se publican en Farmacia Profesional en 2013, también en su versión electrónica en www.dfarmacia.com. En el material impreso, se abordará uno o varios de los fármacos más relevantes, y el resto de ellos se tratarán y estudiarán on-line, como material complementario. La inscripción es gratuita para suscriptores.
Evaluación
El período de autoevaluación (activación de cuestionarios electrónicos) se inicia el 1 de abril de 2013. Para realizar los test de autoevaluación de cada tema (10 preguntas con respuesta múltiple y una sola correcta para cada uno de los 6 temas), es necesario registrarse y acceder a www.dfarmacia.com. Para superar el curso, es preciso responder correctamente al 80% del total de preguntas. El alumno recibirá la calificación de apto de forma auto-mática tras la realización correspondiente a cada tema. Al final del curso se dará acceso a las respuestas correctas y el alumno podrá descargarse el diploma.
Objetivos generales
Con la aprobación de la nueva directiva 2010/84/UE y el nuevo reglamento n.º 1235/2010 sobre farmacovigilancia que entrarán en vigor este año 2013, el Parlamento Europeo ha sentado las bases de un sistema de farmacovigilancia europeo capaz de detectar, evaluar y prevenir los efectos adversos de medicamentos en el mercado, que garantice que cualquier producto con un nivel de riesgo inaceptable pueda ser retirado rápidamente. Se incorpora un nuevo procedimiento urgente para la evaluación de problemas de seguridad en Europa y la regulación de determinados medicamentos de terapia avanzada.
Tras realizar este curso, el alumno habrá actualizado sus conocimientos sobre las implicaciones de esta nueva normativa legal y mejorará, por tanto, su competencia dispensadora y su capacidad profesional como asesor en el uso racional de los medicamentos.
Objetivos específicos
• Estar al día de los cambios o nuevas indicaciones terapéuticas de los medicamentos o combinaciones de medicamentos afectados por la nueva directiva 2010/84/ UE y el nuevo reglamento n.º 1235/2010.
• Actualizar los conocimientos sobre farmacodinamia, farmacocinética, eficacia, seguridad e impacto en la incidencia y prevalencia de enfermedades de los principales medicamentos sujetos a seguimiento adicional.
• Actualizar los conocimientos sobre variaciones en la dosificación, posología y administración de las nuevas formulaciones sujetas a seguimiento adicional.
• Actualizar los conocimientos sobre contraindicaciones o interacciones de los medicamentos sujetos a seguimiento adicional.
Sumario
1. Introducción al nuevo sistema de farmacovigilancia europeo. Uso pediátrico de medicamentos autorizados
2. Medicamentos autorizados con cambios en las indicaciones o en las contraindicaciones
3. Nuevas combinaciones de fármacos
4. Nuevos principios activos y vacunas introducidas en la terapéutica
5. Nuevas formulaciones, nuevas formas de administración y cambio de dosificación de medicamentos
6. Nuevas contraindicaciones de medicamentos y nuevas interacciones medicamentosas
Inicio online de este curso: 01/04/2013 en www.dfarmacia.com. Finalización: 02/06/2014.
Tema 1
Introducción al nuevo sistema de farmacovigilancia europeo. Uso pediátrico de medicamentos autorizados
El nuevo sistema de farmacovigilancia europeo establece una lista de medicamentos sujetos a seguimiento adicional. Este curso analizará estos medicamentos a fin de que el farmacéutico pueda colaborar en la prevención de las reacciones adversas tal y como exige la normativa europea. El primer capítulo está dedicado a una serie de medicamentos autorizados que desde ahora tendrán también uso pediátrico: insulina glargina, sildenafilo, adalimumab, aztreonam y darunavir.
Entre las novedades que introducen la nueva directiva y el reglamento europeos destaca la ampliación de la definición de reacción adversa a medicamentos (RAM) para que incluya cualquier respuesta nociva y no intencionada, incluso las derivadas de un abuso o error de medicación. El establecimiento de criterios claros acerca de las obligaciones y funciones de las partes responsables implicadas en las RAM y el refuerzo de las obligaciones de los titulares de la autorización de comercialización encaminadas a la identificación de problemas potenciales de seguridad son otras novedades.
La Directiva 2010/84 de la Unión Europea (UE), que entró en vigor el 2 de julio de 2012, incorporó modificaciones importantes en el escenario regulatorio farmacéutico relativo a las notificaciones adversas y a la armonización y centralización de los procesos de farmacovigilancia.
El Reglamento (UE) n.º 1235/2010 del Parlamento Europeo y del Consejo, del 15 de diciembre, modificó —en lo que respecta a la farmacovigilancia de los medicamentos de uso humano— el Reglamento (CE) n.º 726/2004 que establecía procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario, y por el que se crea la Agencia Europea del Medicamento (EMA, en ingles European Medicines Agency), y el Reglamento (CE) n.º 1394/2007 sobre medicamentos de terapia avanzada.
Entre los cambios que establece la nueva normativa europea destaca la creación de un nuevo comité en la EMA con carácter consultivo en materia de seguridad de medicamentos: el Comité Asesor de Riesgos en Farmacovigilancia. Este organismo, que empezó a trabajar en julio de 2012, tiene como objetivo reforzar la vigilancia, transparencia y comunicación de la seguridad de los medicamentos una vez comercializados.
Para ello, elaborará, mantendrá y publicará, en colaboración con los Estados miembros, una lista de medicamentos sujetos a un seguimiento adicional (medicamentos para uso humano que son actualmente objeto de un plan de gestión de riesgos o de un seguimiento muy intensivo). La lista de medicamentos sujetos a un seguimiento o monitorización adicional será pública e incluirá sistemáticamente todos los medicamentos que están sujetos a determinadas condiciones de seguridad postautorización.
La nueva legislación pretende conseguir que los laboratorios farmacéuticos proporcionen las explicaciones oportunas a las autoridades europeas ante los primeros problemas, se informe a los usuarios y se coordinen las redes de farmacovigilancia europeas. Cualquier alerta en cualquier país de la UE se notificará al resto de Estados miembros, y el medicamento llevará obligatoriamente un símbolo que advierta de ese riesgo.
Símbolo identificativo y lista pública
Se pretende extremar la vigilancia de los nuevos medicamentos y de todos aquellos en los que se identifique un potencial problema de seguridad que conlleve la necesidad de realizar estudios o medidas específicas para minimizar el riesgo. Se establece que todos los medicamentos bajo «seguimiento adicional» lleven un distintivo en la ficha técnica y en el prospecto para que tanto el profesional sanitario como el ciudadano sepan que deben priorizar la notificación de sospechas de reacciones adversas. El resumen de las características del producto y el prospecto incluirán la mención «Este medicamento está sujeto a un seguimiento adicional».
Fig. 1. Símbolo de advertencia
En el ámbito nacional, los laboratorios farmacéuticos deberán comunicar de forma inmediata a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios cualquier información nueva que afecte a los fármacos comercializados en España, especialmente en los casos de prohibiciones, restricciones o denegaciones de autorización impuestas por agencias extranjeras a medicamentos que también están a la venta en nuestro país.
Respecto a los estudios postautorización, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá obligar a los laboratorios a la realización de nuevos ensayos en caso de existir preocupación sobre los riesgos del fármaco o su eficacia. La Directiva 2010/84/UE2 entrará en vigor en el momento en el que se haya transpuesto a la normativa nacional, es decir, cuando se haya publicado el nuevo real decreto de farmacovigilancia, actualmente en fase de tramitación. Sin embargo, los titulares de la autorización de comercialización pueden adoptar los procedimientos que contempla la Directiva 2010/84/UE a partir del 21 de julio, para los medicamentos autorizados por procedimientos de reconocimiento mutuo, descentralizado o nacional.
La lista de estos medicamentos bajo seguimiento adicional será pública y, por primera vez, se incorpora a la legislación la necesidad de evaluar el impacto de las medidas que se adoptan para minimizar los riesgos de los medicamentos.
También se trabajará para mejorar la transparencia y la comunicación sobre la seguridad de los medicamentos con la intención de proteger el derecho a la información de los pacientes y los profesionales sanitarios, y para incrementar su participación y confianza en el sistema sanitario. En este sentido, se posibilita, además, la participación de los ciudadanos en la notificación de sospechas de RAM.
El papel del farmacéutico
Pero según la nueva legislación, el profesional farmacéutico es responsable de conocer la nueva definición de RAM, de mantenerse bien informado y actualizado sobre los datos de seguridad relativos a los medicamentos que habitualmente dispensa, y de llevar a cabo en su ámbito asistencial las medidas de prevención de riesgos que se establezcan en la ficha técnica del medicamento y cuantos procedimientos se acuerden para facilitar el cumplimiento de estas medidas, incluyendo las medidas formativas e informativas a los usuarios.
Entre las obligaciones del profesional farmacéutico figuran la notificación de:
a) Las sospechas de RAM de los medicamentos autorizados, incluidas las de fármacos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas.
b) Las sospechas de RAM de medicamentos no comercializados en España (Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio).
c) Las sospechas de RAM que puedan atribuirse a un error de medicación.
Sin embargo, el farmacéutico dará prioridad a la notificación de las sospechas de RAM graves o inesperadas de cualquier medicamento y las relacionadas con los medicamentos sujetos a un «seguimiento adicional».
En este primer capítulo dedicado a los medicamentos de seguimiento adicional nos ocuparemos de los que, estando ya autorizados en la UE, han recibido dictamen positivo del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA para su indicación pediátrica desde enero de 2011.
Medicamentos y población pediátrica
Las enfermedades y los trastornos infantiles pueden ser cualitativa y cuantitativamente diferentes de sus equivalentes en adultos. Esto puede afectar al beneficio y/o al riesgo de las terapias, con el consecuente impacto en el balance beneficioriesgo. Además, las condiciones crónicas pueden requerir tratamiento crónico, y la susceptibilidad a las RAM puede cambiar a lo largo de la vida del paciente, de acuerdo con la edad y la etapa de crecimiento y desarrollo. Por lo tanto, la farmacovigilancia debe considerar la heterogeneidad de la población pediátrica.
Los niños representan más del 20% de la población europea, con cerca de 100 millones de personas < 18 años, y a menudo se les ha negado el acceso adecuado a los medicamentos nuevos, o han sido tratados con medicamentos que no han sido sometidos a una evaluación científica en el grupo de edad determinado. La falta en el etiquetado del producto de recomendaciones específicas para la población pediátrica (off-label) es un problema mundial; se estima que el 50-75% de los medicamentos que se utilizan en niños no ha sido estudiado adecuadamente en la población pediátrica, y muchos de ellos no han sido probados en absoluto. Cuando se consideran las poblaciones pediátricas especiales, la situación es aún más grave; más del 80% de los medicamentos para niños con cáncer y aproximadamente el 90% de las recetas de neonatos se refieren a productos cuya indicación no ha sido autorizada. Implicitamente, se suele asumir que la seguridad y la eficacia de un medicamento es la misma que en adultos, pero esta aceptación general no se basa en ninguna evidencia.
La consecuencia es un uso frecuente de medicamentos en la práctica pediátrica diaria fuera de las indicaciones autorizadas. El uso off-label, es decir, el uso fuera de los términos de la autorización de comercialización, puede estar apoyado en la evidencia limitada de la publicación de informes en la literatura científica que no se ha sometido a una aprobación explícita reguladora. En algunos casos, incluso, no existe evidencia disponible en absoluto para apoyar el uso de una determinada indicación.
La falta de medicamentos convenientemente adaptados para niños significa que existe una información inadecuada sobre la dosificación, lo que puede conducir a un mayor riesgo de reacciones adversas, o a la ineficacia de un tratamiento por infradosificación. Otras consecuencias que sufre la población infantil son: falta de disponibilidad de los avances terapéuticos y de las formula-ciones adecuadas y sus vías de administración, el incumplimiento, y el uso de fórmulas magistrales o extemporáneas que pueden ser de pobre calidad.
El Reglamento pediátrico insta a la industria farmacéutica a que incluya a los niños en la planificación de una fase inicial de desarrollo de fármacos
Obstáculos en el desarrollo de medicamentos para niños
Existe una gran variedad de obstáculos que dificultan el desarrollo de indicaciones pediátricas para los medicamentos autorizados y destinados primariamente a adultos. Las barreras para la investigación adecuada en el desarrollo de fármacos para niños son complejas. El principal determinante es, probable-mente, el limitado interés comercial, ya que la población pediátrica es más pequeña y saludable que la población adulta, y por lo tanto, las enfermedades son más raras y muchas veces de menor duración, lo que implica un mercado limitado para los medicamentos pediátricos. Otros factores juegan un papel importante, como la falta de adecuada infraestructura y competencia para llevar a cabo ensayos clínicos en pediatría, las dificultades en el diseño del ensayo (incluyendo problemas éticos), los posibles riesgos de afectar a la salud, sobre todo el crecimiento o el desarrollo sexual, mucho tiempo después de la administración del fármaco, dificultades en la determinación o predicción de la dosis-respuesta o concentraciónrespuesta pediátrica y el tiempo adicional necesario para completar los estudios en niños en comparación con los adultos.
Los ensayos clínicos de nuevos productos en pediatría se suelen iniciar muchos años después del comienzo o incluso del término de los estudios en adultos, y suponen el ensayo de esquemas de dosificación arbitrarios con base en versiones reducidas de los utilizados en adultos. En esas fechas, es muy probable que los medicamentos ya se encuentren fuera de patente, y el incentivo financiero para la empresa farmacéutica por la participación en esta fase del desarrollo haya llegado a su término.
Para mejorar la farmacoterapia pediátrica, la UE introdujo una nueva legislación en 2006 con el llamado reglamento pediátrico. Su objetivo es facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos seguros y eficaces para los niños y garantizar que sean de alta calidad, se sometan a una investigación ética y sean aprobados apropiadamente. Además intenta mejorar el nivel general de conocimiento sobre el uso de medicamentos en los niños. Se han incluido algunos incentivos económicos para la industria farmacéutica en materia de protección de patentes, tanto para fármacos recientemente aprobados como para los medicamentos que ya están en el mercado. Por último, ejercerá su autoridad sobre los organismos nacionales de reglamentación, las fundaciones de investigación subvencionadas, las organizaciones profesionales y las redes de investigación con el fin de que los ensayos clínicos pediátricos se realicen con una elevada calidad científica y ética.
Como consecuencia, el reglamento pediátrico de la UE establece que los estudios pediátricos que no han sido previamente evaluados por las autoridades «se presentarán por el titular de la autorización de comercialización para la evaluación por la autoridad competente» (Reglamento pediátrico, artículos 45 y 46) con el fin de actualizar la ficha técnica con la información pediátrica pertinente. La autoridad competente podrá, entonces, actualizar la ficha técnica y modificar la autorización de comercialización.
El impacto de los cambios legislativos se ha reflejado en un aumento en el número de estudios pediátricos; sin embargo, un número significativo de estos estudios no han empezado todavía. Además, un examen general de los estudios pediátricos, ya realizado de acuerdo con la nueva legislación, demuestra que los fármacos estudiados son los más utilizados por el adulto en lugar de los más comúnmente usados por los niños, como se esperaba. Existe, por tanto, una demanda prioritaria de ensayos pediátricos de medicamentos más antiguos, sobre todo los analgésicos y los de uso en patologías cardiovasculares, que se utilizan comúnmente en pacientes pediátricos.
El Reglamento pediátrico insta, por tanto, a la industria farmacéutica a que incluya a los niños en la planificación de una fase inicial de desarrollo de fármacos. Una interacción temprana entre todas las partes interesadas, que incluya pacientes pediátricos, padres, empresas, investigadores, médicos y organismos reguladores, asegurará el éxito y el desarrollo de medicamentos seguros y eficaces para niños.
A continuación se describirán algunos de los medicamentos más representativos, que al estar previamente autorizados han recibido dictamen positivo para su indicación pediátrica:
• Insulinas: insulina glargina
• Inhibidores de fosfodiesterasa 5: sildenafilo
• Anticuerpos monoclonales: adalimumab (ADA)
• Antiinfecciosos: aztreonam
• Antirretrovirales: darunavir
Insulina glargina
La diabetes mellitus (DM) es un trastorno del metabolismo hidrocarbonado caracterizado por hiperglucemia crónica, aunque también se ve afectado el meta-bolismo lipídico y proteico. En su fisiopatología subyace un déficit de secreción y/o actividad de insulina que puede estar condicionado tanto por factores genéticos como por diversas circunstancias (autoinmunidad, obesidad, gestación, infecciones, tóxicos, etc.). En la diabetes insulino-dependiente tipo 1, las células pancreáticas productoras de insulina han sido destruidas.
La diabetes tipo 1 constituye una de las enfermedades crónicas infantiles más frecuentes, corresponde a un 10-20% de todos los casos de diabetes, y se caracteriza por la deficiencia de insulina desde el momento del diagnóstico clínico, lo que hace necesario el tratamiento sustitutivo de esta hormona de por vida.
En la DM tipo 2, que supone el 80-90% de los casos de diabetes, se producen trastornos metabólicos caracterizados por una elevación inapropiada de la glucosa en sangre (hiperglucemia) que da lugar a complicaciones crónicas por afectación de grandes y pequeños vasos y nervios. En este caso, la alteración subyacente es la dificultad para la acción de la insulina debido a una pérdida de sensibilidad de los tejidos a esta hormona (resistencia a la insulina) y una secreción inadecuada de insulina por las células β del páncreas.
Propiedades farmacológicas
La actividad principal de la insulina es la regulación del metabolismo de la glucosa. La insulina y sus análogos reducen los niveles de glucemia mediante la estimulación de la captación periférica de glucosa, especialmente por parte del músculo-esquelético y del tejido adiposo, y la inhibición de la producción hepática de glucosa. La insulina inhibe la lipolisis en el adipocito, la proteolisis, y estimula la síntesis de proteínas.
En los últimos años, se han desarrollado nuevos análogos de insulina median-te la modificación de la molécula original de insulina con el fin de mejorar el perfil de absorción de esta. Actualmente, se dispone de 2 análogos de acción «ultrarrápida» y 2 de acción prolongada. Insulina glargina (Lantus) es un análogo de acción prolongada, obtenido mediante tecnología del ácido desoxirribonucleico recombinante.
La insulina glargina es un análogo de la insulina humana con baja solubilidad a pH neutro. Es completamente soluble al pH ácido de la solución de inyección de Lantus (pH 4). Tras su inyección en tejido subcutáneo, la solución ácida es neutralizada, dando lugar a la formación de microprecipitados a partir de los cuales se liberan continuamente pequeñas cantidades de insulina glargina, proporcionando un suave y predecible perfil de concentración/tiempo sin pico, con una duración de acción prolongada.
Estudios in vitro indican que la afinidad de la insulina glargina y sus metabolitos por el receptor de la insulina humana es similar a la de la insulina humana. La afinidad de la insulina glargina por el receptor del factor de crecimiento insulínico tipo1 (IGF-1, en inglés insulin-like growth factor-1) humano es aproximadamente 5-8 veces mayor que la afinidad de la insulina humana por dicho receptor (sin embargo, 70-80 veces menor que la afinidad del IGF-1 por su receptor), mientras que los metabolitos se unen al receptor del IGF-1 con una afinidad ligeramente inferior en comparación con la insulina humana. El IGF-1 endógeno a concentraciones fisiológicas puede activar la vía mitogénica-proliferativa; sin embargo, las concentraciones terapéuticas alcanzadas en la terapia con insulina glargina son considerablemente menores que las concentraciones farmacológicas necesarias para activar la vía del IGF-1.
Posología y forma de administración
Lantus es una solución inyectable que contiene el principio activo insulina glar-gina, un análogo de la insulina que presenta una duración de acción prolongada. Se presenta en forma de viales, cartuchos y plumas desechables precargadas.
La prolongada duración de su acción depende de su inyección en el tejido subcutáneo. No se debe administrar por vía intravenosa. La administración intravenosa de la dosis subcutánea habitual puede provocar una hipoglucemia grave. No existen diferencias clínicamente relevantes en los niveles séricos de insulina o de glucosa tras la administración de la insulina glargina en el abdomen, muslo o deltoides. Hay que cambiar los puntos de inyección, dentro de un área de aplicación determinada, de una inyección a otra. No debe mezclarse con ninguna otra insulina ni debe diluirse. Su mezcla o dilución pueden modificar su perfil de acción/tiempo y la mezcla puede provocar su precipitación.
Debe administrarse una vez al día a cualquier hora, pero todos los días a la misma hora. La pauta posológica (dosis y horario) se debe ajustar de manera individual. En pacientes con diabetes tipo 2, la insulina glargina también se puede administrar junto con antidiabéticos orales. La potencia de este medicamento se establece en unidades que no son las mismas que las UI o las unidades utilizadas para expresar la potencia de otros análogos de insulina.
Propiedades farmacocinéticas
En sujetos sanos y en pacientes diabéticos, las concentraciones séricas de insulina indican una absorción más lenta y mucho más prolongada, y muestran una ausencia de pico tras la inyección subcutánea de insulina glargina en comparación con la insulina de acción inter-media humana. Las concentraciones son así consistentes con el perfil temporal de la actividad farmacodinámica de la insulina glargina. La inyección de insulina glargina una vez al día alcanza niveles de estado estacionario 2-4 días después de la primera dosis.
Tras la inyección subcutánea de insulina glargina en pacientes diabéticos, se metaboliza rápidamente en la terminación carboxil de la cadena beta con la formación de 2 metabolitos activos, M1 (21A-Gly-insulina) y M2 (21AGly-des-30B-Thr insulina). El principal compuesto circulante en plasma es el metabolito M1. La exposición a M1 se incrementa con la dosis administrada de insulina glargina.
Seguridad y eficacia en la población pediátrica
Se han llevado a cabo estudios para comparar la insulina glargina y la insulina de acción intermedia humana en pacientes con diabetes tipo 1 y edad comprendida entre 5 y 18 años, 200 de los cuales habían recibido insulina glar-gina, y en niños con edad comprendida entre 2 y 6 años, 61 de los cuales habían recibido insulina glargina. Las concentraciones plasmáticas de insulina glargina y sus principales metabolitos M1 y M2 determinados en niños entre 2 y 6 años con DM tipo 1 mostraron patrones similares a los encontrados en adultos y sin mostrar evidencia de acumulación de insulina glargina o sus metabolitos con dosificación crónica. Los análisis de subgrupos basados en la edad y el sexo no indican diferencia alguna en la seguridad ni en la eficacia en pacientes tratados con insulina glargina en comparación con toda la población del estudio.
En todos los estudios se determinó la concentración de glucosa en sangre en ayunas (mínimo de 8 h) o de la glucohemoglogina que proporciona una indicación del grado de control de los niveles de glucosa en sangre. Lantus redujo los niveles de glucohemoglobina, indicando un grado similar de control de los niveles de glucosa en sangre al observado con la insulina humana.
La insulina glargina demuestra ser efectiva para el manejo de la diabetes en adultos y en niños > 2 años. La eficacia es independiente de la hora a la que se administre la inyección.
A la vista de los datos de eficacia y seguridad de la insulina glargina en la población pediátrica, el 19 de abril de 2012, el CHMP de la EMA emitió un dictamen positivo recomendando una modificación de los términos de la autorización de comercialización del medicamento Lantus. Hasta esta fecha, la insulina glargina estaba indicada en el tratamiento de la DM en adultos, adolescentes y niños a partir de los 6 años, cuando se precisara tratamiento con insulina. El CHMP aprobó el cambio en la indicación de la siguiente manera: tratamiento de la DM en adultos, adolescentes y niños a partir de los 2 años de edad.
Advertencias y precauciones especiales de empleo
La insulina glargina no es la insulina de elección para el tratamiento de la cetoacidosis diabética; en este caso, se recomienda el uso de insulina regular administrada por vía intravenosa. Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y demás factores relevantes.
Por otro lado, cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse bajo estricta supervisión médica. Cambios de concentración, marca (fabricante), tipo (regular, insulina de acción intermedia, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos antiinsulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos antiinsulina puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiper o a la hipoglucemia.
Sildenafilo
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad crónica de la vasculatura pulmonar que se caracteriza por un progresivo aumento de la resistencia vascular pulmonar que conduce a la insuficiencia cardíaca derecha, y a la muerte si no se trata. La HAP se define como una presión arterial pulmonar media ≥ 25 mmHg en reposo. La HAP puede ser idiopática, hereditaria, o asociada a la enfermedad cardíaca congénita o la enfermedad del tejido conjuntivo. La HAP es una enfermedad poco frecuente en los recién nacidos, bebés y niños, y se asocia con una importante morbilidad y mortalidad. Aún es escasa la comprensión de su fisiopatología, y la investigación de la misma en los recién nacidos y en las poblaciones pediátricas es limitada.
Mecanismo de acción de sildenafilo
El sildenafilo es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5, enzima que hidroliza específicamente el 3',5'-GMP, por lo que incrementa la señalización del óxido nítrico-GMPc. El aumento de GMPc conduce a la relajación vascular pulmonar.
Seguridad y eficacia en la población pediátrica
Hasta mayo de 2011, sildenafilo (Revatio) estaba exclusivamente indicado en el tratamiento de pacientes con HAP tipificada como grado funcional II y III de la Organización Mundial de la Salud para mejorar la capacidad de ejercicio. Se había demostrado eficacia en HAP primaria e HAP asociada con enfermedades del tejido conjuntivo. La indicación de sildenafilo (Revatio) en el tratamiento de niños (1-17 años) con HAP se aprobó en la UE en mayo de 2011. La autorización de dicha indicación se fundamentó principalmente en los resultados de un estudio de sildenafilo en monoterapia, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con 3 dosis (5, 10 y 20 mg; vía oral), administrado 3 veces al día durante 16 semanas, y realizado en 234 pacientes de peso superior a 8 kg. En este estudio, se concluyó que las dosis media y alta de sildenafilo eran eficaces en la mejora de la capacidad de ejercicio y de la hemodinámica pulmonar en la HAP prima-ria y en la HAP asociada a enfermedad cardíaca congénita. La mayoría de las reacciones adversas que se produjeron tuvieron una gravedad leve a moderada.
A partir de una revisión de los resultados de este estudio, realizada por el CHMP de la EMA en abril de 2012, se notificó que era imprescindible ajustarse de forma estricta a las dosis recomendadas. De los 234 pacientes reclutados, un total de 220 fueron los que participaron en el estudio y completaron las 16 semanas de tratamiento. Se reportaron un total de 35 muertes durante el tratamiento, y durante 7 años tras el inicio del estudio. La incidencia de muertes en los grupos de dosis 20, 10 y 5 mg fueron de 20% (20 de 100), 14% (10 de 74) y 9% (5 de 55), respectivamente. Aunque los investigadores no encontraron relación entre ninguna de las muertes y el tratamiento, se recomendó una reducción de la dosis en los pacientes que recibían la dosis más alta. Las dosis recomendadas en la población pediátrica entre 1 y 17 años son de 10 mg 3 veces al día para niños de peso < 20 kg, y 20 mg 3 veces al día para niños de peso superior a 20 kg (comprimidos, 20 mg; polvo para suspensión oral, 10 mg/ml). El CHMP concluyó que el perfil beneficio-riesgo de sildenafilo en el tratamiento de la HAP de los niños (1-17 años) es positivo a las dosis recomendadas. El uso de dosis superiores a las recomendadas constituye un uso off-label, es decir, fuera de los términos de la autorización de comercialización, y se requiere la firma de un consentimiento escrito por parte de los padres o tutores, así como la estrecha monitorización de posibles efectos adversos y la notificación de los mismos, en caso de que los hubiera. Por ello, en la ficha técnica autorizada de sildenafilo (Revatio) se incorporó la siguiente advertencia: «En el estudio pediátrico de extensión a largo plazo se observó un aumento de mortalidad en los pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas. Por tanto, no deben utilizarse dosis superiores a las recomendadas en pacientes pediátricos con HAP».
En los niños, los efectos secundarios más frecuentes (observados en 1-10 pacientes de cada 100) son vómitos, tos, pirexia (fiebre), náuseas (sensación de malestar), dolor abdominal y fotofobia (sensibilidad aumentada de los ojos a la luz). El tratamiento con sildenafilo solo debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HAP. Este medicamento solo puede obtenerse con receta médica.
El CHMP aprobó una extensión de la indicación de adalimumab en combinación con MTX en el tratamiento de la AIJ poliarticular activa en niños y adolescentes de entre 4 y 17 años que han presentado una respuesta insuficiente a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
Adalimumab
La artritis idiopática juvenil (AIJ), conocida también como artritis crónica juvenil o artritis reumatoide juvenil, es una enfermedad reumática pediátrica de larga duración y una de las enfermedades crónicas más frecuentes en niños. Suele manifestarse antes de los 16 años, y se caracteriza por inflamación articular desarrollada en períodos activos o de inflamación que se alternan con períodos latentes o asintomáticos.
En la artritis reumatoide juvenil poliarticular, la inflamación y el dolor afectan a 5 o más articulaciones y es más frecuente en las niñas. Afecta en su mayo-ría a las articulaciones de menor tamaño de las manos y a las que soportan más peso (rodillas, caderas, tobillos, pies y cuello). Este tipo también puede estar acompañado de febrícula y nódulos en partes del cuerpo que tienen que soportar presión al sentarse o estar recostado.
La causa de la AIJ es desconocida, y en la actualidad constituye un área de investigación activa. El retraso del crecimiento es común en niños con AIJ. Por otra parte, los corticoides utilizados para tratar la AIJ tienen potentes efectos secundarios que pueden limitar el crecimiento.
El énfasis principal del tratamiento para la AIJ es ayudar al niño a recuperar el nivel normal de actividades físicas y sociales. Esto se logra con el uso de la terapia física, las estrategias de manejo del dolor y de apoyo social. Ha habido avances muy beneficiosos en el tratamiento con fármacos en los últimos 20 años. La mayoría de los niños son tratados con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos e inyecciones de corticoides intraarticulares. El metotrexato (MTX) es un fármaco eficaz que ayuda a suprimir la inflamación articular en la mayoría de los pacientes. Los medicamentos más nuevos han sido desarrollados recientemente, como los bloqueantes del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, en inglés tumor necrosis factor-alpha).
Propiedades farmacológicas de adalimumab
Adalimumab (ADA) es un anticuerpo monoclonal humano recombinante expresado en células de ovario de hámster chino, que se une específicamente al TNF-α y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF-α en la superficie celular. Además, modula la respuesta biológica inducida o regulada por el TNF-α, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1).
Tras el tratamiento con ADA, se observa una rápida disminución de los niveles de los componentes de la fase aguda de la inflamación (proteína C reactiva) y velocidad de sedimentación globular y de las citocinas plasmáticas (IL-6) en comparación con los valores basales en pacientes con artritis reumatoide. Los niveles plasmáticos de metaloproteínasas de la matriz (MMP-1 y MMP-3) que participan en la remodelación tisular responsable de la destrucción del cartílago también disminuyen tras la administración de ADA.
Los pacientes tratados con ADA, gene-ralmente experimentan mejorías en los signos hematológicos de inflamación crónica. En pacientes con AIJ poliarticular, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa se ha observado un rápido descenso en los niveles de proteína C reactiva tras el tratamiento con ADA. En pacientes con enfermedad de Crohn, se observa una reducción en el número de células que expresan marcadores inflamatorios en el colon, incluyendo una disminución significativa en la expresión del TNF-α Los estudios endoscópicos de la mucosa intestinal han mostrado evidencias de cicatrización de mucosa en pacientes tratados con ADA.
Indicación terapéutica de adalimumab en la artritis idiopática juvenil poliarticular
La seguridad y eficacia de ADA se evaluó en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos en 171 niños (de 4 a 17 años) con AIJ poliarticular. En una fase inicial abierta, los pacientes fueron estratificados en 2 grupos, tratados o no tratados con MTX. Los pacientes del estrato no-MTX fueron tanto pacientes naïve como aquellos a los que se les había retirado el MTX al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco. Los pacientes permanecieron en dosis estables de FAMEs (fármacos anti-rreumáticos modificadores de la enfermedad) o prednisona (≤ 0,2 mg/kg/día o 10 mg/día máximo). En la fase inicial abierta, todos los pacientes recibieron 24 mg/m2 hasta un máximo de 40 mg de ADA en semanas alternas, durante 16 semanas.
Los pacientes que demostraron respuesta ACR pediátrico-30 en la semana 16 fueron candidatos para ser aleatorizados en una fase doble ciego, y recibir durante 32 semanas adicionales o hasta el recrudecimiento de la enfermedad ADA 24 mg/m2 hasta un máximo de 40 mg, o placebo en semanas alternas. Después de 32 semanas de tratamiento o en el recrudecimiento de la enfermedad, los pacientes fueron candidatos para ser enrolados en la fase de extensión abierta.
Entre aquellos pacientes respondedores a la semana 16 (n = 144), las respuestas ACR-pediátrico 30/50/70/90 se mantuvieron durante 6 años en la fase de extensión abierta en pacientes que recibieron ADA a lo largo del ensayo. Un total de 19 sujetos, de los cuales 11 pertenecían inicialmente al grupo de edad de 4 a 12, y 8 al grupo de 13 a 17 años, fueron tratados durante 6 años o más.
La respuesta global fue generalmente mejor y, menos pacientes desarrollaron anticuerpos cuando fueron tratados con ADA y MTX en comparación con ADA solo. La formación de anticuerpos anti-ADA se asocia con un incremento en el aclaramiento y una reducción de la eficacia de ADA. No existe una correlación aparente entre la presencia de anti-cuerpos anti-ADA y la incidencia de los efectos adversos. Cuando se administra ADA junto con MTX, la formación de anticuerpos es inferior en comparación con el uso como monoterapia.
Con estos datos, el 18 de octubre de 2012, el CHMP de la EMA emitió un dictamen positivo recomendando una modificación de los términos de la autorización de comercialización del medicamento Humira, con respecto a la indicación en la AIJ poliarticular. El CHMP aprobó una extensión de la indicación en los siguientes términos: el medicamento Humira en combinación con MTX está indicado en el tratamiento de la AIJ poliarticular activa en niños y adolescentes de edades comprendidas entre los 4 y los 17 años que han presentado una respuesta insuficiente a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Adalimumab (ADA) puede ser administrado en monoterapia en caso de intolerancia al MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX no sea posible. Hasta esta fecha, la indicación se restringía para adolescentes de edades comprendidas entre los 13 y los 17 años.
Actualmente, la mayor utilidad de DRV en la población pediátrica se encuentra en los niños que fueron infectados con VIH-1 en o cerca del momento del nacimiento y que han desarrollado resistencia sustancial a un fármaco antirretroviral
Posología y forma de administración
El tratamiento con ADA debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la AIJ poliarticular. Tras un adecuado aprendizaje de la técnica de inyección, los pacientes pueden autoinyectarse Humira si el médico lo considera apropiado y les hace el seguimiento médico necesario.
La dosis recomendada para pacientes con AIJ poliarticular, de edades comprendidas entre 4 y 12 años es de 24 mg/m2 de área de superficie corporal hasta una dosis única máxima de 40 mg de ADA administrados en semanas alter-nas en inyección por vía subcutánea. El volumen de la inyección se selecciona según la altura y el peso del paciente.
Para adolescentes de edades comprendidas entre los 13 y los 17 años, se administrará una dosis de 40 mg en semanas alternas independientemente del área de superficie corporal. Están disponibles una pluma y una jeringa precargada de 40 mg para los pacientes que se administren una dosis completa de 40 mg.
Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se consigue, por lo general, dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento. La continuación con el tratamiento debe ser reconsiderada cuidadosamente en los pacientes que no hayan respondido en este período de tiempo.
Reacciones adversas en pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil poliarticular
En general, las reacciones adversas en pacientes pediátricos son similares en frecuencia y tipo a las observadas en pacientes adultos. El conocimiento que se tiene de las reacciones adversas se basa en la experiencia de ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización.
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron infecciones (como nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y sinusitis), reacciones en el lugar de inyección (eritema, picores, hemorragia, dolor o hinchazón), cefalea y dolor músculoesquelético.
Se han notificado reacciones adversas graves con ADA. Los antagonistas del TNF-α afectan al sistema inmune, y su uso puede dañar la defensa del organismo frente a infecciones y cáncer. Se han notificado también, en asociación con el uso de ADA, infecciones mortales o que amenazan la vida del paciente (incluyendo sepsis, infecciones oportunistas y tuberculosis), reactivación del virus de la hepatitis B y varios tipos de tumores (incluyendo leucemia, linfoma y linfoma hepatoesplénico de células T). También se han notificado reacciones hematológicas, neurológicas y autoinmunes graves. Estas incluyen notificaciones raras de pancitopenia, anemia aplásica, acontecimientos desmielinizantes centrales y periféricos y notificaciones de lupus, enfermedades relacionadas con lupus y síndrome de Stevens-Johnson.
Aztreonam
Los enfermos con fibrosis quística presentan exacerbaciones respiratorias, lo que hace necesario un tratamiento con antibióticos para restaurar las funciones básicas de los pulmones y así evitar complicaciones respiratorias. El tratamiento convencional incluye una combinación de antibióticos antiseudomonas, es decir, un b-lactámico más un aminoglucósido.
Pseudomonas aeruginosa(P. aeruginosa) es un patógeno oportunista causante de infecciones con altos índices de morbilidad y mortalidad en huéspedes inmunocomprometidos y pacientes con fibrosis quística. La prevalencia de la bacteria en el tracto respiratorio de los enfermos con fibrosis quística es elevada, debido a la rápida adaptación fisiológica y genética del microorganismo al medio ambiente del huésped. P. aeruginosa posee varios factores de virulencia, entre los que se encuentran proteasas y elastasas. También se ha descrito un sistema de secreción tipo III asociado al desarrollo de disfunción de macrófagos y neutrófilos. Este patógeno posee la capacidad de formar una biopelícula que conduce a una tolerancia antimicrobiana y a una disminución de la concentración de oxígeno en su interior, produciendo un crecimiento bacteriano lento en fase estacionaria. La formación de esta biopelícula se relaciona con la patogenia de infecciones pulmonares crónicas en pacientes con fibrosis quística, interfiriendo con la llegada del antimicrobiano al sitio y con la eliminación bacteriana. P. aeruginosa posee 2 mecanismos principales de resistencia intrínseca a anti-microbianos: expresión de β-lactamasas AmpC cromosomales que confiere resistencia a ampicilina, amoxicilina, amoxicilina/ácido clavulánico, cefalosporinas de amplio espectro, cefotaxima y ceftriaxona; diversos sistemas de bombas de eflujo a múltiples fármacos que expulsan antimicrobianos. Para combatir este tipo de resistencia, es necesario indicar un antimicrobiano adecuado con la dosis correcta para evitar ejercer presión selectiva en casos de colonización.
El CHMP de la EMA concluyó que existe una necesidad médica no cubierta de nuevos antibióticos para enfermos de fibrosis quística, dado que muchas de estas personas ya han desarrollado resistencia a otros antibióticos cuando llegan a adultos, y porque las infecciones pulmonares por P. aeruginosa provocan problemas serios de salud en enfermos de fibrosis quística. El CHMP decidió que los beneficios de aztreonam (Cayston) son mayores que sus riesgos y recomendó autorizar su comercialización. La Comisión Europea concedió, el 21 septiembre de 2009, una autorización de comercialización válida en toda la UE para Cayston en el tratamiento de infección pulmonar crónica por P. aeruginosa en enfermos con fibrosis quística a partir de los 18 años. Años más tarde, en junio de 2012, el CHMP emitió un dictamen positivo para la extensión de la indicación a una edad más temprana, de forma que actualmente este antibiótico está indicado para el tratamiento de infección pulmonar crónica por P. aeruginosa en enfermos con fibrosis quística a partir de 6 años.
Propiedades farmacológicas
Aztreonam es un antibiótico betalactámico monocíclico (monobactámico) sintético, aislado originalmente de Chromobacterium violaceum. Presenta actividad in vitro frente a patógenos aerobios gramnegativos, incluido P. aeruginosa. Se fija a las proteínas de unión a la penicilina de las bacterias sensibles, lo que causa la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, seguida de filamentación y lisis celular.
Posología y forma de administración
En los ensayos clínicos con aztreonam se excluyó a los pacientes < 6 años, por tanto, no se ha establecido la seguridad y eficacia de aztreonam en niños < 6 años. Aztreonam se utiliza únicamente por vía inhalatoria. La pauta posológica para los niños de 6 o más años es la misma que para los adultos. La dosis no se basa en el peso ni se ajusta según la edad. La dosis recomendada en adultos es de 75 mg 3 veces al día, durante 28 días. Las dosis deben administrarse separadas por un intervalo de al menos 4 h. Aztreonam puede administrarse en ciclos repetidos de 28 días de terapia seguidos de 28 días sin terapia. Los pacientes deben utilizar un broncodilatador antes de cada dosis. Los broncodilatadores de acción corta pueden usarse entre 15 minutos y 4 h antes de cada dosis de aztreonam, y los de acción larga, entre 30 minutos y 12 h antes. En pacientes que se encuentren en tratamiento con múltiples terapias por vía inhalatoria, el orden recomendado de administración es el siguiente: 1) broncodilatador; 2) mucolíticos, y 3) aztreonam.
Resistencias a aztreonam, otros antibióticos y microorganismos surgidos en relación con el tratamiento
La aparición de P. aeruginosa resistente a antibióticos y la sobreinfección por otros agentes patógenos son riesgos potenciales asociados al tratamiento antibiótico. El desarrollo de resistencias durante el tratamiento con aztreonam inhalado podría limitar las opciones de tratamiento durante las exacerbaciones agudas. En los pacientes con P. aeruginosa multirresistente se observaron mejorías en los síntomas respiratorios y en la función pulmonar tras el tratamiento con aztreonam.
Se observó un aumento de la prevalencia de las especies de Staphylococcus aureus (S. aureus) resistentes a la meticilina, S. aureus sensibles a la meticilina, Aspergillus y Candida con el transcurso del tiempo en los pacientes tratados con varios ciclos de aztreonam. Se ha descrito una asociación entre el aislamiento persistente de S. aureus resistentes a la meticilina y peores resultados clínicos. Durante los ensayos clínicos con aztreonam, el aislamiento de S. aureus resistentes a la meticilina no provocó un empeoramiento de la función pulmonar.
Eficacia de aztreonam
Un total de 137 pacientes pediátricos de 6 a 17 años con un volumen espiratorio forzado en el primer segundo esperado ≤ 75% han recibido aztreonam en los ensayos clínicos de fase II y III. Los pacientes pediátricos presentaron mejorías clínicas con aztreonam puestas de manifiesto por un aumento del volumen espiratorio forzado en el primer segundo, una mejoría en las puntuaciones de síntomas respiratorios del cuestionario revisado de calidad de vida para fibrosis quística y un descenso de la densidad de P. aeruginosa en el esputo. Estos ensayos de registro controlados con placebo de fase II y III permitieron comparar las concentraciones plasmáticas 1 h después de la dosis de aztreonam en función de la edad (6 a 12 años, 13 a 17 años y ≤ 18 años). Los datos de estos ensayos revelaron diferencias mínimas en las concentraciones plasmáticas medias de aztreonam entre los grupos de edad en los pacientes tratados con 75 mg 3 veces al día.
De acuerdo con esta experiencia clínica, el uso de aztreonam se indicó en los pacientes pediátricos de 6 o más años.
Reacciones alérgicas y pirexia
Puede producirse reactividad cruzada en pacientes con antecedentes de alergia a los antibióticos betalactámicos, como penicilinas, cefalosporinas y/o carbapenemes. Los datos en animales y seres humanos demuestran que existe un bajo riesgo de reactividad cruzada entre aztreonam y los antibióticos betalactámicos. Aztreonam es débilmente inmunógeno.
En los ensayos clínicos de fase II y III controlados con placebo de Cayston, se observó una mayor tasa de incidencia de pirexia en los pacientes pediátricos de 6 a 17 años (18%) que en los adultos (8%).
Darunavir
La terapia antirretroviral altamente activa ha tenido un gran impacto en la epidemia del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida producido por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Esta novedad terapéutica ha generado un descenso importante en la morbilidad y mortalidad provocada por el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida, reflejándose en una reducción de la incidencia de infecciones oportunistas y de ingresos hospitalarios, y en una mejora de la calidad de vida del paciente VIH seropositivo.
La terapia antirretroviral altamente activa consiste en la combinación de al menos 3 fármacos antirretrovirales, generalmente 2 inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos más 1 inhibidor de la proteasa, 1 inhibidor de la integrasa, o 1 inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico. Sin embargo, la terapia antirretroviral altamente activa aún está asociada a reacciones adversas significativas, como el síndrome de reconstitución inmunológica, complicación cada vez más frecuente en los individuos infectados por VIH-1. Por otra parte, las limitaciones de la terapia antirretroviral se ven incrementadas con el desarrollo de variantes VIH-1 resistentes a los fármacos.
El tratamiento tras el fracaso de al menos 2 líneas de tratamiento anti-rretroviral se conoce como terapia de tercera línea o de rescate. En esta situación, la mayoría de los enfermos han experimentado fracaso con las 3 familias de antirretrovirales más utilizados: inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos e inhibidores de la proteasa (IP). La resistencia a múltiples fármacos en los niños que han recibido múltiples tratamientos con terapia antirretroviral es un problema creciente. Para estos pacientes jóvenes, existe una necesidad crónica y urgente de fármacos que sean activos frente a cepas de VIH resistentes a múltiples agentes antirretrovirales.
Inhibición de la proteasa VIH-U
Darunavir (DRV) es un inhibidor de la proteasa VIH-1 de naturaleza no peptídica, con estructura cíclica formada por un bis-tetrahidrofuranil-uretano y una sulfonamida. Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas. Darunavir (Prezista) se une a la proteasa por al menos 6 puentes de hidrógeno que le confieren una gran estabilidad, y por ello, presenta una baja capacidad de disociación de la proteasa de la cepa del virus salvaje, unas mil veces más lenta que con el resto de IP. Darunavir posee mayor afinidad que otros IP, tanto por la proteasa del virus salvaje como por la de virus con múltiples mutaciones de resistencia. Para que el VIH-1 desarrolle resistencia a DRV, es imprescindible la aparición simultánea de diversas mutaciones en la proteasa. Darunavir constituye, por tanto, un IP con mayor potencia frente al VIH-1, generando una dificultad superior en la aparición de mutaciones de resistencia, fenómeno que surge más rápidamente con otros IP.
Modificación de la indicación pediátrica de darunavir
En la población pediátrica, DRV coadministrado con dosis bajas de ritonavir está indicado en el tratamiento de la infección por VIH-1 en niños y adolescentes previamente tratados con terapia antirretroviral a partir de los 6 años y con al menos 20 kg de peso.
El 19 de julio 2012, el CHMP de la EMA aprobó una modificación de la indicación pediátrica con dictamen positivo para su autorización: darunavir coadministrado con bajas dosis de ritonavir está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de pacientes pediátricos a partir de 3 años y un peso de al menos 15 kg previamente tratados con terapia antirretroviral. A la extensión de la indicación adoptada por el CHMP también se añade la inclusión de una nueva forma farmacéutica (suspensión oral, 100 mg/ml), junto a los comprimidos recubiertos con película de DRV, ya existentes. Finalmente, el 25 de octubre 2012, la Comisión Europea aprobó la autorización de la extensión de la indicación pediátrica de DRV y la introducción de la nueva forma farmacéutica. También recomendó la aprobación de DRV en suspensión oral para su uso en pacientes que no pueden tragar los comprimidos, proporcionando una forma adicional de recibir tratamiento.
La dosificación de DRV recomendada para pacientes pediátricos se seleccionó atendiendo a la seguridad y eficacia demostrada durante 48 semanas en la fase II del estudio DELPHI. El peso mínimo necesario para poder recibir tratamiento con DRV/ritonavir es de 20 kg. En el caso de los niños de 20-30 kg, la dosis de DRV/ritonavir que se recomienda es de 375/50 mg 2 veces al día. Aquellos cuyo peso esté entre 30-40 kg deben recibir 2 dosis diarias de 450/60 mg de DRV/ritonavir. Para los que pesan más de 40 kg, la dosis de DRV/ritonavir es de 600/100 mg 2 veces al día, la misma que se utiliza en adultos con experiencia en tratamientos antirretrovirales. La dosis recomendada de DRV con dosis bajas de ritonavir no debe sobrepasar la dosis recomendada para adultos (600/100 mg, 2 veces al día). El límite inferior de edad de los 6 años, establecido en un principio, se decidió debido a la toxicidad y mortalidad observada en ratas jóvenes que recibieron dosis de 20 a 1.000 mg/kg de DRV, hasta los 23-26 días de edad.
La reciente aprobación de la extensión de la indicación de DRV en un mayor rango de edad (a partir de 3 años) responde a los resultados del estudio ARIEL de fase II que evaluó la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de DRV en combinación con dosis bajas de ritonavir en niños infectados con VIH previamente tratados con terapia antirretroviral y de edades comprendidas entre 3 a < 6 años. Dicha aprobación se basó también en un estudio abierto, aleatorizado y cruzado en sujetos sanos (TMC114-C169, fase I) que comparó la biodisponibilidad oral de la formulación líquida con la de la formulación en comprimidos de 300 mg en presencia de dosis bajas de ritonavir, tanto en condiciones de ayuno como en presencia de alimentos. La aprobación de esta forma líquida de DRV supone la llegada al mercado de una nueva formulación de uso pediátrico, una demanda importante de la comunidad, ya que no son muchas las opciones terapéuticas de las que disponen los niños con VIH. Además, la formulación líquida facilitará la toma en niños de corta edad, en los que es especialmente necesario mantener una buena adhesión al tratamiento para evitar la progresión de la infección por VIH y la aparición de resistencias que se puedan acumular con el tiempo y dificulten futuras combinaciones de antirretrovirales.
El tratamiento con DRV, independientemente de la formulación, debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH-1.
Antes de iniciar el tratamiento con DRV coadministrado con dosis bajas de ritonavir, es preciso prestar una especial atención al historial de tratamiento del paciente y las mutaciones asociadas con diferentes agentes. Es decir, el uso de DRV debe ir guiado por el historial de tratamiento y el análisis del genotipo o fenotipo (susceptibilidad genotípica y susceptibilidad fenotípica) para predecir las respuestas virológica e inmunológica a la terapia. Una vez iniciado el tratamiento, se debe advertir a los pacientes que no modifiquen la dosis ni interrumpan el tratamiento sin la indicación de su médico.
Darunavir en la terapia de rescate en niños y adolescentes
La estrategia para seleccionar el régimen de rescate se vuelve cada vez más difícil debido a las resistencias, particularmente en niños y adolescentes que tienen menos opciones terapéuticas autorizadas que los adultos. Por tanto, DRV ofrece una nueva opción segura y potente de terapia para los médicos que atienden a niños y adolescentes infectados con VIH-1.
Debido a que DRV no se ha estudiado en niños no tratados previamente con antirretrovirales, y hay muchos otros agentes de primera línea, y ya que las pruebas de laboratorio indican que los aislamientos que se convierten en resistentes a DRV pueden ser resistentes al resto de IP, excepto tipranavir, el uso de DRV está restringido a la terapia de rescate. En este sentido, DRV tiene actividad frente a las cepas aisladas que son altamente resistentes a otros IP. Los predictores genotípicos y fenotípicos de la respuesta virológica a la terapia con DRV pueden ayudar a los médicos en la evaluación de la probabilidad de éxito antes de iniciar el tratamiento. Los estudios clínicos de eficacia de DRV confirman que la presencia de determinadas mutaciones en el momento previo al inicio del tratamiento influye en la susceptibilidad a DRV y en la respuesta clínica viroinmunológica. El profundo y continuado estudio acerca del valor relativo de cada mutación de resistencia y de las combinaciones entre estas mutaciones ha mejorado la capacidad de predecir la respuesta al tratamiento y el tipo de mutaciones que emerge en el fracaso.
Actualmente, la mayor utilidad de DRV en la población pediátrica se encuentra en los niños que fueron infectados con VIH-1 en o cerca del momento del nacimiento y que han desarrollado resistencia sustancial a un fármaco antirretroviral. La transmisión de la resistencia a múltiples fármacos de la madre al hijo es hasta el momento muy poco frecuente. Los adolescentes que se han infectado por transmisión sexual o están en contacto con drogas de abuso por vía intravenosa, generalmente llegan a la edad adulta antes de que tengan suficiente exposición antirretroviral y hayan acumulado un gran número de mutaciones de resistencia que justificaran la terapia con DRV.
La terapia de los adolescentes infectados perinatalmente con virus resistentes a múltiples fármacos sigue siendo extremadamente difícil debido en parte a la pobre adherencia al tratamiento. Para los niños y adolescentes que tienen probabilidad de fracaso con la terapia basada en inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos y los regímenes basados en atazanavir y lopinavir, DRV en coadministración con ritonavir es una alternativa terapéutica que se tolera bien.
Bibliografía recomendada
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Barst RJ, Ivy DD, Gaitan G, Szatmari A, Rudzinski A, Garcia AE, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of oral sildenafil citrate in treatment-naive children with pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2012;125:324-34.
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