Objetivos generales
Con la aprobación de la nueva directiva 2010/84/UE y el nuevo reglamento n.º 1235/2010 sobre farmacovigilancia que entrarán en vigor este año 2013, el Parlamento Europeo ha sentado las bases de un sistema de farmacovigilancia europeo capaz de detectar, evaluar y prevenir los efectos adversos de medicamentos en el mercado, que garantice que cualquier producto con un nivel de riesgo inaceptable pueda ser retirado rápidamente. Se incorpora un nuevo procedimiento urgente para la evaluación de problemas de seguridad en Europa y la regulación de determinados medicamentos de terapia avanzada.
Tras realizar este curso, el alumno habrá actualizado sus conocimientos sobre las implicaciones de esta nueva normativa legal y mejorará, por tanto, su competencia dispensadora y su capacidad profesional como asesor en el uso racional de los medicamentos.
Objetivos específicos
• Estar al día de los cambios o nuevas indicaciones terapéuticas de los medicamentos o combinaciones de medicamentos afectados por la nueva directiva 2010/84/ UE y el nuevo reglamento n.º 1235/2010.
• Actualizar los conocimientos sobre farmacodinamia, farmacocinética, eficacia, seguridad e impacto en la incidencia y prevalencia de enfermedades de los principales medicamentos sujetos a seguimiento adicional.
• Actualizar los conocimientos sobre variaciones en la dosificación, posología y administración de las nuevas formulaciones sujetas a seguimiento adicional.
• Actualizar los conocimientos sobre contraindicaciones o interacciones de los medicamentos sujetos a seguimiento adicional.
Metodología
El curso se articula en 6 temas que se publican en Farmacia Profesional en 2013, también en su versión electrónica en www.dfarmacia.com. En el material impreso, se abordará uno o varios de los fármacos más relevantes, y el resto de ellos se tratarán y estudiarán on-line, como material complementario. La inscripción es gratuita para suscriptores.
Evaluación
El período de autoevaluación (activación de cuestionarios electrónicos) se publicará proximamente en la web dfarmacia.com. Para realizar los test de autoevaluación de cada tema (10 preguntas con respuesta múltiple y una sola correcta para cada uno de los 6 temas), es necesario registrarse y acceder a www.dfarmacia.com. Para superar el curso, es preciso responder correctamente al 80% del total de preguntas. El alumno recibirá la calificación de apto de forma automática tras la realización correspondiente a cada tema. Al final del curso se dará acceso a las respuestas correctas y el alumno podrá descargarse el diploma.
Sumario
1. Introducción al nuevo sistema de farmacovigilancia europeo. Uso pediátrico de medicamentos autorizados
2. Medicamentos autorizados con cambios en las indicaciones o en las contraindicaciones
3. Nuevas combinaciones de fármacos
4. Nuevos principios activos introducidos en la terapéutica
5. Nuevas vacunas introducidas en la terapéutica
6. Nuevas interacciones medicamentosas. Recomendaciones y precauciones de uso de ciertos medicamentos
Tema 5
Nuevas vacunas introducidas en la terapéutica
En el quinto tema de este curso, estudiaremos las nuevas vacunas introducidas en la terapéutica española: vacuna meningocócica de los serogrupos A, C, W135 e Y; vacuna meningocócica del serogrupo B; vacuna de difteria, tétanos, tos ferina (componente acelular), hepatitis B (rADN), poliomielitis (inactivada) y Haemophilus influenzae de tipo b conjugada (adsorbida); y vacuna frente al virus influenza (viva atenuada, nasal). Para favorecer la comprensión y la asimilación de los conceptos, primero describiremos la infección y la enfermedad y, a continuación, estudiaremos las vacunas.
Sagrario Martín-Aragón
Profesora titular. Departamento de Farmacología. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid
Nociones sobre inmunización activa
La inmunización es una de las intervenciones sanitarias más potentes y eficaces. Previene enfermedades debilitantes, discapacidades, y salva millones de vidas cada año. La inmunización activa consiste en la inducción de defensas del organismo mediante la administración de diferentes formas de antígenos (vacunas, toxoides). La inmunización pasiva, en cambio, se refiere a la protección temporal mediante la administración de sustancias producidas de forma exógena (inmunoglobulinas procedentes de donantes humanos o animales).
Aunque la inmunidad más efectiva es la que se produce como respuesta a un microorganismo vivo, generalmente, no es indispensable la infección por un virus o una bacteria para generar inmunidad. Así, la vacuna puede contener microorganismos vivos atenuados o porciones antigénicas de dichos agentes que, introducidos en el huésped, producen respuesta inmune para prevenir enfermedades. En cuanto al toxoide, se trata de una toxina bacteriana modificada, carente de toxicidad pero capaz de estimular la producción de antitoxinas.
La vacuna viva atenuada se produce mediante la modificación del agente infeccioso («salvaje») en el laboratorio para que se replique en el ser humano (huésped) y genere inmunogenicidad en ausencia de patogenicidad. Entre las ventajas de estas vacunas destacan la inducción de respuesta celular y humoral, mayor duración de la protección, y la administración de una sola dosis (primovacunación) sin necesidad de dosis de recuerdo. Como inconvenientes, se encuentran la inestabilidad, una mayor reactogenicidad, posibilidad de transmisión de la enfermedad por la persona vacunada y la complejidad de fabricación.
La vacuna inactivada está compuesta por bacterias o virus inactivados o fracciones de los mismos (polisacáridos, proteínas, toxoides, etc.). Los polisacáridos, por ejemplo, se pueden conjugar con proteínas para aumentar la inmunidad (vacuna conjugada frente a Haemophilus influenzae tipo b, vacuna conjugada frente al meningococo del serogrupo C). Las vacunas inactivadas presentan los inconvenientes de producir escaso estímulo de inmunidad celular, y requerir varias dosis en primovacunación y dosis de recuerdo para mantener la inmunidad.
Es importante ceñirse a la pauta vacunal (es decir, el número de dosis y el intervalo de tiempo entre cada una de ellas) para lograr una buena respuesta y mayor eficacia vacunal. El incremento del tiempo mínimo entre dosis no disminuye la efectividad de la vacuna. Sin embargo, la reducción de dicho intervalo sí puede interferir en la respuesta y en la protección, por lo que el espacio de tiempo mínimo recomendado entre dosis debe mantenerse.
Las reacciones adversas tras la vacunación pueden ser locales, sistémicas y alérgicas. Las locales consisten en dolor y enrojecimiento en el lugar de inyección, y son las más frecuentes y leves. Las sistémicas, como fiebre, malestar, mialgias, dolor de cabeza, pérdida del apetito y otras, se asocian con mayor frecuencia a las vacunas atenuadas. Las alérgicas son producidas por el propio antígeno de la vacuna o por algún componente (conservantes, estabilizantes, etc.), y aunque son muy infrecuentes, se consideran las más graves. La reacción anafiláctica ante un componente vacunal es, sin lugar a dudas, una contraindicación para la vacunación.
En general, no existen contraindicaciones para la administración simultánea de cualquier vacuna (a excepción de la del cólera inactivada y la de la fiebre amarilla). Tampoco existen contraindicaciones para la vacunación en concomitancia con: tratamiento antibiótico, convalecencia o exposición a enfermedades, lactancia materna, prematuridad, alergia a otros productos no vacunales, historia familiar de inmunosupresión (excepto para la polio oral), prueba de la tuberculina, vacunación múltiple y enfermedades leves (fiebre leve, infección respiratoria, otitis media, diarrea leve).
Finalmente, las autoridades sanitarias recomiendan el calendario de vacunaciones con el fin de preservar la salud individual y colectiva, y su adopción por parte de la población es siempre voluntaria, con determinadas excepciones. Las vacunas obligatorias son las que exigen las autoridades para la entrada a un determinado país, acorde a las reglamentaciones internacionales de visados: solo existe obligación de vacunarse contra la fiebre amarilla y ocasionalmente contra la enfermedad meningocócica (peregrinos a La Meca, en Arabia Saudí).
La enfermedad meningocócica es potencialmente fatal y siempre debe considerarse como una urgencia médica. Aproximadamente, entre el 10 y el 20% de los pacientes que sobreviven a la enfermedad desarrollan secuelas permanentes, entre las que se incluyen convulsiones, retraso cognitivo, paresias, necrosis distales de manos y pies, etc.
Enfermedad meningocócica
Es una enfermedad bacteriana aguda causada por Neisseria meningitidis, o meningococo, que se caracteriza por la aparición repentina de fiebre, cefalea intensa, náuseas y a menudo vómito, rigidez de nuca y fotofobia. Las manifestaciones clínicas más comunes son meningitis y sepsis. En general, la forma más frecuente y grave de la enfermedad es la sepsis (con o sin meningitis). En España, el meningococo es la primera causa de meningitis bacteriana en los niños, y la segunda en adultos. Aproximadamente, el 10-20% de los pacientes que sobreviven a la enfermedad meningocócica desarrollan secuelas permanentes, entre las que se incluyen convulsiones, retraso cognitivo, paresias, necrosis distales de manos y pies, etc.
La infección meningocócica puede limitarse a la nasofaringe, y producir síntomas locales, o puede progresar a enfermedad invasora, y producir púrpura fulminante debido a una coagulopatía intravascular diseminada grave que provoca una trombosis microvascular con infartos y gangrena en piel y extremidades. El riesgo de desarrollar la enfermedad es bajo y disminuye al aumentar la edad. Se estima que entre la población general hay en torno un 10% de portadores asintomáticos (del 5 al 11% entre los adultos y más del 25% entre los adolescentes), de los cuales, menos del 1% progresan a enfermedad invasora. Entre los factores de riesgo de padecimiento de la enfermedad destacan la asplenia anatómica o funcional y la deficiencia de properdina o de los componentes terminales del complemento. La colonización de la nasofaringe con cepas muy virulentas constituye un factor de riesgo importante para el desarrollo de la enfermedad, mientras que la colonización con cepas de escasa o nula virulencia puede contribuir a mantener una buena inmunidad natural.
La bacteria N. meningitidis solo infecta al ser humano; no hay reservorios animales. El meningococo se transmite de forma directa, de persona a persona, a través de gotículas de las secreciones respiratorias o de la garganta, y tras un contacto estrecho y prolongado con una persona infectada o portadora. El período de incubación oscila entre 2-10 días y el carácter transmisible persiste mientras el microorganismo permanece en la nasofaringe de los portadores, y puede prolongarse durante semanas o meses.
A veces, la bacteria puede superar las defensas del organismo y propagarse al cerebro a través del torrente sanguíneo.
Los casos de enfermedad meningocócica pueden aparecer de forma esporádica, en pequeñas agrupaciones, o en brotes epidémicos. La enfermedad se presenta en forma de epidemias cada 5-10 años en el África subsahariana, con incidencias de hasta 1.000 casos/100.000 habitantes. En Europa y Norteamérica no se han producido epidemias desde los años 40 y, en la última década, se ha observado un descenso de la incidencia. En España, la enfermedad alcanzó carácter de epidemia a finales de los 70 y durante la década de los 80. En Nueva Zelanda se ha observado recientemente una epidemia de enfermedad meningocócica por el serogrupo B durante un período de 15 años, lo que demuestra que N. meningitidis puede causar epidemias también en áreas desarrolladas.
La epidemiología asociada a los viajes indica que el riesgo para los viajeros es bajo, con un 0,1-0,3 casos/100.000 viajeros y mes de estancia. Los viajeros con mayor riesgo son los que están en contacto estrecho con la población local del cinturón de la meningitis (desde el Senegal, al oeste, hasta Etiopía, al este) y durante un brote epidémico. Se han descrito brotes en los peregrinos a La Meca, en Arabia Saudí, así como en sus familiares y contactos, al regreso de la peregrinación.
Cepas de Neisseria meningitidis
La especie bacteriana N. meningitidis posee una cápsula polisacarídica compuesta de ácido siálico. La cápsula constituye el principal factor de virulencia, ya que protege a la bacteria de la fagocitosis y la opsonización. Su composición bioquímica determina el serogrupo del meningococo; se han descrito 12 serogrupos, aunque la enfermedad invasora se origina mayoritariamente por 6: A, B, C, W135, X e Y.
El meningococo se clasifica en serotipos y serosubtipos en función de la reactividad inmunológica de las proteínas de su membrana externa: PorB (proteínas clase 2 o PorB2, y clase 3 o PorB3) y PorA (proteínas clase 1), respectivamente. Y en función de la reactividad de los anticuerpos monoclonales a los lipopolisacáridos de dicha membrana, el meningococo se clasifica en inmunotipos (L1-L12).
Incidencia de la enfermedad meningocócica
Los casos de enfermedad meningocócica son de declaración obligatoria y se notifican, de manera individualizada, con periodicidad semanal y con una serie de datos epidemiológicos, al Sistema de Enfermedades de Declaración Obligatoria a través de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica.
En la temporada epidémica 2011-2012 se observó una tendencia descendente en la incidencia de la enfermedad meningocócica, y se registró la tasa más baja de los últimos 12 años, en todas las edades y en todas las comunidades autónomas de España. Este descenso se explica por la disminución de casos por serogrupo C, y por el descenso mantenido de casos por serogrupo B a lo largo del período de tiempo analizado. La incorporación de la vacuna frente al serogrupo C en el año 2000 ha tenido un gran impacto en el descenso de la incidencia de enfermedad por serogrupo C. El número de casos por otros serogrupos se ha mantenido estable, sin grandes cambios en la última temporada.
El descenso de la incidencia por serogrupo B ha afectado a todos los grupos de edad. La incidencia más alta corresponde a los menores de 5 años, quienes representan el 50% del total de casos declarados por serogrupo B en la última temporada. El número de casos de enfermedad es mayor en los primeros 4 meses de vida, y se mantiene con oscilaciones hasta los 11 meses de edad.
Tratamiento
La enfermedad meningocócica es potencialmente fatal y siempre debe considerarse como una urgencia médica. La sintomatología de la meningitis meningocócica es indistinguible de las otras meningitis bacterianas (por Haemophilus influenzae o por Streptococcus pneumoniae), por lo que la identificación del microorganismo debe hacerse siempre que sea posible con el fin de instaurar los antibióticos adecuados (penicilinas y cefalosporinas de tercera generación) e iniciar la quimioprofilaxis de los contactos.
A continuación se estudian dos nuevas vacunas meningocócicas: la vacuna de los serogrupos A, C, W135 e Y, y la vacuna del serogrupo B.
Vacuna meningocócica de los serogrupos A, C, W135 e Y
En abril de 2012 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización vália en toda la Unión Europea para una vacuna destinada a la prevención de la enfermedad meningocócica causada por los serogrupos A, C, W135 e Y en personas de 12 o más meses de vida. El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), atendiendo a los datos remitidos de calidad, seguridad y eficacia, consideró que la vacuna posee un perfil beneficio-riesgo favorable. Con su introducción, ya son 2 vacunas antimeningocócicas tetravalentes (A, C, W135 e Y) conjugadas las que se comercializan en toda la Unión Europea. Difieren, fundamentalmente, en la proteína transportadora incluida en su composición (toxoide tetánico TT o CRM197 de Corynebacterium diphtheriae) y en la edad a partir de la cual se pueden administrar. En este tema nos referiremos a la vacuna de reciente aprobación, la que incluye TT.
Indicaciones terapéuticas
La vacuna tetravalente conjugada está indicada para la inmunización activa de personas, a partir de 12 meses de edad, frente a la enfermedad meningocócica invasiva causada por Neisseria meningitidis de los grupos A, C, W135 e Y.
Se recomienda a toda persona que viaje a zonas endémicas e hiperendémicas de N. meningitidis, especialmente si va a tener contacto estrecho con la población nativa. Las zonas hiperendémicas son las comprendidas dentro del cinturón africano de la meningitis y durante la época seca (de diciembre a junio). También se recomienda a toda persona que viaje a cualquier zona en la que haya un brote epidémico.
Es obligatoria para los peregrinos a La Meca durante el peregrinaje anual (Hajj y Umrah). Estos deben mostrar certificado de vacunación administrada con un máximo de 3 años.
Composición
Esta vacuna está constituida por polisacáridos capsulares de Neisseria meningitidis del grupo A, C, W135 e Y, conjugados con toxoide tetánico (TT) como proteína transportadora. Se presenta como polvo liofilizado y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada.
Posología y vía de administración
La vacunación primaria supone la administración mediante una inyección intramuscular, preferiblemente en el músculo deltoides, de una única dosis de 0,5 ml de la vacuna reconstituida. En niños de 12 a 23 meses de edad, la vacuna también puede administrarse en la zona anterolateral del muslo, si el deltoides posee aún escasa masa muscular. Todavía no se ha establecido la necesidad de aplicar una dosis de recuerdo en personas primovacunadas con esta vacuna, pero podría administrarse como dosis de recuerdo en personas que hayan sido vacunadas previamente con la vacuna meningocócica polisacarídica no conjugada.
Mecanismo de acción
Los anticuerpos meningocócicos anticapsulares protegen frente a las enfermedades meningocócicas, a través de la actividad bactericida mediada por el complemento. La administración de esta vacuna induce la producción de anticuerpos bactericidas frente a polisacáridos capsulares de los grupos A, C, W135 e Y.
Seguridad
La seguridad de esta vacuna se evaluó en 8.108 sujetos, que fueron vacunados con una dosis en los ensayos clínicos. Este análisis incluye datos de 2.237 niños de 12 a 23 meses, 1.809 niños de 2 a 10 años, 2.011 adolescentes entre 11 y 17 años y 2.051 adultos de ≥ 18 años. En general, esta vacuna fue más reactogénica que algunas vacunas conjugadas monovalentes frente al serogrupo C, y frente a alguna vacuna de meningitis no conjugada, respecto a algunos síntomas. Sin embargo, estas reacciones fueron locales y carentes de gravedad.
En todos los grupos de edad, las reacciones adversas locales más frecuentes tras la vacunación fueron dolor, enrojecimiento e inflamación. En los grupos de edad de 12 a 23 meses y de 2 a 5 años, las reacciones adversas generales que se notificaron con mayor frecuencia fueron irritabilidad, adormecimiento, pérdida de apetito y fiebre. En los grupos de edad de 6 a 10, 11 a 17 y ≥ 18 años, las reacciones adversas generales más frecuentes fueron cefalea, fatiga, síntomas gastrointestinales y fiebre.
Utilidad de la vacuna meningocócica de los serogrupos A, C, W135 e Y
Se han utilizado vacunas no conjugadas frente a las meningitis A y C para el control de brotes de meningitis meningocócica. Estas vacunas y otras no conjugadas frente a meningitis A, C, W135 e Y se utilizan para la vacunación de viajeros a ciertas zonas geográficas. Los peregrinos a La Meca tienen un mayor riesgo de infección por estos serogrupos, por lo que en Arabia Saudí se exige que aquellos que visiten La Meca anualmente sean previamente vacunados con vacuna tetravalente frente a meningococo A, C, W135 e Y.
Las vacunas no conjugadas son poco o nada inmunogénicas en niños pequeños, no inducen memoria inmunológica y además pueden causar una disminución de la respuesta inmune ante reiteradas administraciones, sobre todo respecto al serogrupo C. Las vacunas conjugadas, por el contrario, proporcionan una respuesta inmune de mayor calidad y duración, especialmente en los grupos de menor edad. La vacuna tetravalente frente a meningococo A, C, W135 e Y, de reciente introducción en la terapéutica, es la única que incluye en su indicación el uso a partir de los 12 meses de edad. Los datos de inmunogenicidad observados en el grupo de 12 a 23 meses de edad muestran una respuesta al menos tan elevada como la que presentan algunas vacunas conjugadas frente al serogrupo C, y una respuesta mayor que las que inducen las vacunas no conjugadas. Además, se ha demostrado que la vacuna produce memoria inmunológica en este grupo de edad.
Los estudios sobre inmunogenicidad de la vacuna tetravalente conjugada, en comparación con las vacunas no conjugadas (anticuerpos bactericidas), muestran que esta es preferible en el viajero a zonas endémicas.
Vacuna meningocócica del serogrupo B
En enero de 2013 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para una vacuna meningocócica del serogrupo B. El CHMP considera demostrado que esta vacuna produce una sólida respuesta inmunitaria frente a Neisseria meningitidis del serogrupo B y que los riesgos son aceptables. Aunque la enfermedad meningocócica del serogrupo B es relativamente poco frecuente en Europa, en ciertas regiones europeas es más habitual. El CHMP indica que la población de mayor riesgo son los niños pequeños, seguidos de los adolescentes, y que no existe ninguna otra vacuna autorizada en la Unión Europea para la meningitis producida por este grupo de bacterias.
Indicación terapéutica
Esta vacuna está indicada para la inmunización activa frente a enfermedad invasora por meningococo del serogrupo B en personas a partir de los 2 meses de edad.
La inmensa mayoría de los casos de tétanos están asociados al nacimiento y se producen en países en desarrollo: afectan a los recién nacidos o a sus madres por una atención postnatal en condiciones higiénicas deficientes
Composición
Junto a la secuenciación del genoma de la cepa MC58 de Neisseria meningitidis del serogrupo B, se implementó una aplicación informática específica para el reconocimiento de genes y/o marcos abiertos de lectura que codifican para proteínas de superficie bacteriana. Los marcos abiertos de lectura son fragmentos de ADN que potencialmente cumplen los requisitos de gen por poseer triplete de iniciación, de terminación, etc.
De esta forma se identificaron 350 genes que potencialmente codifican proteínas de superficie bacteriana. Tras la amplificación de estos genes por PCR y posterior inclusión en vectores, se integraron en el genoma de E. coli para obtener la expresión de las proteínas correspondientes. De este modo, se aislaron 3 proteínas comunes a varios serogrupos meningocócicos que reúnen las siguientes características: expresión en la superficie bacteriana; secuencia nucleotídica del gen conservada entre distintas cepas de meningococo; e inducción de anticuerpos bactericidas en presencia de complemento humano.
Estas proteínas son básicamente los constituyentes de la denominada vacuna 4CMenB, junto a vesículas de membrana externa de la cepa NZ 98/254, que básicamente contiene porina A (PorA), con lo que se consigue una vacuna multiantigénica de 4 componentes (4CMenB) adyuvada con hidróxido de aluminio:
• Proteína de unión al factor H del complemento humano (fHbp o proteína 936-741) de Neisseria meningitidis del serogrupo B, fusionada con la proteína accesoria GNA2091 para aumentar su inmunogenicidad.
• Vesículas de membrana externa de Neisseria meningitidis del serogrupo B, cepa NZ98/254.
• Proteína de adhesión A de Neisseria (NadA o proteína 961c) de N. meningitidis del serogrupo B.
• Antígeno de unión a la heparina (NHBA o proteína 936-741) de N. meningitidis del serogrupo B, fusionado con la proteína accesoria GNA1030 para aumentar su inmunogenicidad.
La adición de PorA permite aumentar las coberturas, ya que hasta un 30% de los aislamientos europeos entre 1999 y 2006 contenían esa proteína, y además, mejorar la inmunogenicidad de la vacuna mediante sinergismo entre los diferentes antígenos que contiene. La ventaja adicional de una vacuna multicomponente reside en la posibilidad de cubrir las cepas que no expresan todos los antígenos que contiene.
Posología y vía de administración
La vacuna se administra mediante inyección intramuscular profunda, preferiblemente en el músculo del hombro, o en el muslo en niños menores de 2 años. En adultos y adolescentes mayores de 11 años, se administran 2 inyecciones (con un intervalo mínimo de 1 mes). En niños pequeños se aplican 2 inyecciones (con un intervalo mínimo de 2 meses), excepto en lactantes entre los 2 y los 5 meses de edad, en los que se administran 3 (con intervalos de al menos 1 mes). Los niños menores de 2 años de edad reciben una dosis de refuerzo adicional (en un tiempo que depende de la edad).
Eficacia
Los ensayos clínicos para determinar la eficacia de la vacuna no son factibles, ya que la enfermedad meningocócica por serogrupo B es poco frecuente fuera de los ambientes epidémicos. Por tanto, los ensayos preceptivos para la autorización de comercialización por las autoridades reguladoras se han llevado a cabo con patrones subrogados de protección para cada uno de los 4 componentes, basados en los trabajos de Goldschneider. Estos permiten medir la respuesta inmune del suero de vacunados a todos los antígenos vacunales mediante la utilización de la actividad bactericida sérica mediada por el complemento humano. La lisis bacteriana mediada por el complemento es el principal mecanismo de eliminación de las cepas de N. meningitidis tras la infección natural. Goldschneider demostró que un título ≥ 1:4 (dilución a la que existe una lisis bacteriana de ≥ 50% de las cepas) adquirido de modo natural, proporcionaba protección frente al meningococo del serogrupo C en jóvenes adultos.
Se han ensayado diferentes pautas de vacunación en distintos grupos de edad y se han obtenido respuestas inmunes robustas frente a los antígenos vacunales. El estudio en niños demostró que una única dosis de refuerzo a los 12 meses de edad producía una respuesta inmunitaria más fuerte en los niños que ya habían recibido la vacuna que la primera de 2 dosis de puesta al día en niños que no la habían recibido. En el estudio en adolescentes se observó que eran necesarias 2 dosis para producir una respuesta inmunitaria adecuada. En adultos se observaron resultados similares.
Seguridad
Se ha observado una alta proporción de reacciones locales (sensibilidad local, eritema e hinchazón) y fiebre ≥ 38ºC en lactantes vacunados, sobre todo cuando se administra concomitantemente con otras vacunas del calendario. También se registró un mayor porcentaje de reacciones adversas en otros grupos de edad en los que se administró la vacuna, en comparación con los grupos control, presentando fiebre ≥ 38,5ºC el 37% de los niños de 12 meses y el 2-5% de los adolescentes. No se dispone de información sobre seguridad en inmunodeprimidos y otros grupos de población especialmente vulnerables.
Efectividad
En estos momentos se desconoce la efectividad de la vacuna, la persistencia de los niveles protectores de anticuerpos a medio y largo plazo y su trascendencia en la práctica clínica. Hasta la fecha se desconoce el impacto de la vacuna en el transporte nasofaríngeo tanto de N. meningitidis del serogrupo B como de otras Neisseria patógenas o saprofitas. Sería también importante conocer la expresión de otros antígenos vacunales en aislamientos nasofaríngeos.
Cobertura potencial y utilidad de la vacuna 4CMenB
En un estudio representativo de las cepas de meningococo que han causado enfermedad invasora en España entre finales de 2008 y mediados de 2010, se ha estimado una cobertura potencial de la vacuna de un 68,7% (Laboratorio de Neisserias, CNM, ISCIII). Es decir, el 68,7% de las cepas analizadas estaría potencialmente cubierto por 4CMenB. Estos datos permiten concluir una cobertura potencial extrapolable a la población de meningococos del serogrupo B asociados a enfermedad invasora en España en el período estudiado.
Se estima que con la vacunación sistemática se podrían prevenir 631 casos en menores de 5 años de edad y 4.784,3 años de vida perdidos ajustados por discapacidad en los próximos 5 años. Teniendo en cuenta la información disponible y la situación epidemiológica, en el momento actual no se considera justificada la inclusión de esta vacuna en el calendario sistemático de vacunaciones. Es preciso proseguir con la evaluación de la vacuna una vez que se conozca la protección clínica en regiones geográficas o países de nuestro entorno, así como disponer de un sistema de seguimiento por laboratorio para conocer la efectividad de la vacunación y la evolución de las poblaciones afectadas por N. meningitidis.
Enfermedades en los programas de inmunización infantil
Todos los países cuentan con programas nacionales de inmunización y, en la mayoría de los países en desarrollo, los niños menores de 5 años son vacunados de acuerdo con las recomendaciones de la OMS para protegerlos frente a 8 enfermedades: tuberculosis, difteria, tétanos (incluido tétanos neonatal mediante la inmunización de las madres), tos ferina, polio, sarampión, hepatitis B y Haemophilus influenzae tipo b (Hib). Estas vacunas están evitando que mueran más de 2,5 millones de niños cada año, estimación basada en la hipótesis de ausencia de inmunización y en la incidencia y tasas de mortalidad actuales entre niños no inmunizados (OMS, Departamento de Inmunización, Vacunas y Productos Biológicos).
Los calendarios de inmunización deben ser dinámicos y adaptarse a los cambios epidemiológicos que vayan surgiendo, así como a la incorporación de nuevas vacunas en relación a las ya existentes. El Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría (CAV-AEP) actualiza anualmente el calendario de vacunaciones teniendo en cuenta la evidencia disponible sobre seguridad, efectividad y eficiencia de las vacunas infantiles, así como la epidemiología de las enfermedades inmunoprevenibles en nuestro medio. En la actualidad, entre las diferentes comunidades autónomas de España no hay diferencias epidemiológicas en las enfermedades inmunoprevenibles, con la posible excepción de la hepatitis A en Ceuta y Melilla.
El desarrollo de nuevas vacunas combinadas hexavalentes dirigidas a patógenos establecidos es fundamental para los programas nacionales de inmunización. La combinación de varios antígenos en una única vacuna tiene innumerables ventajas para el vacunado (número reducido de inyecciones, mejor cumplimiento, protección adecuada), el personal médico (simplificación de la vacunación, calendario más manejable, ahorro de tiempo y menor número de errores), y para la sociedad en su conjunto (mejor control de la enfermedad como resultado de la mejora del cumplimiento, y la reducción de los costes directos e indirectos en comparación con la administración de vacunas independientes). Las vacunas pediátricas combinadas se han convertido en el estándar de atención sanitaria en muchos países, y su uso rutinario ha tenido un enorme impacto en la reducción de la incidencia de las enfermedades de la infancia. Estas formulaciones, sin embargo, deben ser supervisadas en términos de efectividad a medio y largo plazo, dada la disminución de la inmunidad frente a determinadas enfermedades.
Difteria
Es una enfermedad bacteriana aguda causada por Corynebacterium diphtheriae. Las bacterias infectadas por el fago lisosómico b son las que producen la exotoxina causante de la enfermedad. La lesión característica consiste en una o varias placas de membranas grisáceas adherentes que afectan de modo principal a amígdalas, faringe, laringe, nariz y, en ocasiones, a otras mucosas, piel, conjuntivas u órganos genitales. La toxina puede causar miocarditis y, a largo plazo, neuropatía. La transmisión se da mediante gotitas respiratorias procedentes de la tos o el estornudo o por contacto directo con las lesiones. Los viajeros deben tener en cuenta que en determinados destinos la enfermedad continúa siendo un problema sanitario endémico y ocasionalmente epidémico. Es fundamental mantener la inmunidad mediante la administración de vacuna antidiftérica (primovacunación y refuerzos decenales), ya que en países desarrollados los datos de serovigilancia indican que, mientras que la protección de la infancia es excelente (> 99%), la disminución de la inmunidad en los adultos se ha traducido en una población potencialmente susceptible en los viajes. El período de incubación de la enfermedad varía entre 2-5 días. El período de transmisibilidad varía desde unos pocos días hasta 4 semanas en pacientes no tratados, y de 1-2 días si han recibido tratamiento antibiótico adecuado. La susceptibilidad es fundamentalmente infantil. Es excepcional por debajo de los 6 meses de edad, pues los hijos de madres inmunes son relativamente inmunes, por la antitoxina de origen transplacentario. Al año, el 90% de los niños no vacunados es ya susceptible y, a los 15 años, este porcentaje se encuentra invertido y es inmune el 90% de la población.
Las hepatitis virales se consideran una «epidemia silenciosa» porque la mayoría de las personas desconocen que están infectadas y, a lo largo de décadas, desarrollan lentamente la enfermedad hepática. Solo ahora muchos países están constatando la magnitud de la carga de esta enfermedad y estudiando las medidas necesarias para hacerle frente
Tétanos
Es una enfermedad bacteriana infecciosa causada por Clostridium tetani. En condiciones anaerobias favorables (por ejemplo, heridas sucias y necróticas) este bacilo ubicuo puede producir tetanoespasmina. Esta toxina tetánica, una vez liberada por la bacteria, viaja por vía linfática o circulatoria hasta llegar a la unión neuromuscular. La toxina se transporta a través de los axones motores dentro de vesículas e ingresa al SNC por las raíces anteriores hasta alcanzar las astas anteriores de la médula espinal, donde se acumula en los somas de las motoneuronas α. De allí se libera retrógradamente para actuar sobre las interneuronas inhibitorias espinales, bloqueando la liberación del neurotransmisor inhibidor (glicina, GABA), con la consiguiente hiperactividad motoneuronal y parálisis espástica del músculo (tetanización). La enfermedad puede afectar a cualquier grupo de edad, y las tasas de letalidad son elevadas. La inmensa mayoría de los casos de tétanos están asociados al nacimiento y se producen en países en desarrollo: afectan a los recién nacidos o a sus madres por una atención postnatal en condiciones higiénicas deficientes. Los niños y adultos también pueden contraer el tétanos tras sufrir heridas, cosa que puede constituir un problema de salud pública considerable. La protección frente al tétanos es dependiente de anticuerpos y solo puede lograrse mediante la inmunización activa (vacuna antitetánica) o pasiva (inmunoglobulina antitetánica específica). Las vacunas frente al tétanos se basan en el toxoide tetánico, una neurotoxina modificada que induce la formación de una antitoxina protectora. La madre inmunizada transfiere la antitoxina al feto a través de la placenta, y evita de ese modo el tétanos neonatal.
Tos ferina
Es una infección bacteriana aguda causada por Bordetella pertussis o por Bordetella parapertussis, patógenos exclusivamente humanos que pueden afectar a individuos de todas las edades. B. pertussis es un cocobacilo Gram-negativo con una afinidad exclusiva por la mucosa del aparato respiratorio superior. Este hecho condiciona las características clínicas de la enfermedad, derivadas de la expresión de distintos factores de virulencia, algunos de los cuales facilitan la adhesión bacteriana a los cilios de las células epiteliales del huésped mientras que otros favorecen la destrucción del revestimiento epitelial y provocan daños locales sintomáticos (tos paroxística) y manifestaciones sistémicas (leucocitosis y linfocitosis). Tras un período de incubación de 9-10 días se presentan los síntomas catarrales, que incluyen tos. Los adolescentes y los adultos suelen presentar formas clínicas leves, pero los lactantes menores de 4 meses son el grupo más vulnerable, con altas tasas de complicaciones y mortalidad. La transmisión se produce por contacto directo con las personas infectadas y su contagiosidad es muy elevada. La vacunación es la estrategia preventiva más eficaz para el control de la transmisión de la tos ferina en la población. Tras la infección se generan anticuerpos a varios antígenos pertúsicos tanto séricos como locales (IgA secretoria), así como inmunidad celular frente a varios antígenos. Esta inmunidad no proporciona protección a largo plazo y tampoco genera una potente inmunidad esterilizante. Tras la vacunación también se producen respuestas humorales y celulares, aunque en ambos casos la protección inmunitaria es de corta duración y también poco esterilizante. En los últimos años, se ha venido observando un resurgimiento de la infección por B. pertussis en países desarrollados, incluidos aquellos que tienen coberturas de vacunación elevadas, sobre todo en adolescentes y adultos y, en segundo lugar, en lactantes menores de 3-4 meses. Este incremento se ha justificado por una disminución de la inmunidad vacunal y natural debida al paso del tiempo, y por el descenso de la incidencia de la enfermedad a consecuencia de las campañas de vacunación, lo que ha conducido a una disminución del efecto de refuerzo (booster) inducido por la infección natural.
Hepatitis B
Esta enfermedad es un problema grave de salud pública global. Las hepatitis virales se consideran una «epidemia silenciosa» porque la mayoría de las personas desconocen que están infectadas y, a lo largo de décadas, desarrollan lentamente la enfermedad hepática. Solo ahora muchos países están constatando la magnitud de la carga de esta enfermedad y estudiando las medidas necesarias para hacerle frente. La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) puede progresar a enfermedad crónica del hígado y dar lugar a cirrosis y carcinoma hepatocelular. Desde la década de los 90, se han desarrollado varias vacunas combinadas para la inmunización de lactantes y niños pequeños. En octubre del 2000, 2 vacunas hexavalentes para la prevención de difteria, tétanos, tos ferina, poliomielitis, hepatitis B e infecciones invasivas por Haemophilus influenzae tipo b fueron autorizadas en la Unión Europea para la vacunación primaria y de refuerzo de los niños. Sin embargo, la preocupación por la inmunogenicidad del componente del VHB de las vacunas y las consecuencias para la protección a largo plazo frente a la infección por el VHB condujeron a la Agencia Europea de Medicamentos a la suspensión de la autorización de comercialización en septiembre de 2005. Para que se considere plenamente eficaz, la protección proporcionada por la vacunación infantil frente a la hepatitis B debe durar hasta la edad adulta, cuando el riesgo de exposición al VHB es elevado debido al inicio de la actividad sexual y a la posible adopción de comportamientos de alto riesgo, como el uso de drogas recreativas o ilícitas por vía intravenosa. Hay poca evidencia de la duración de la protección frente a la hepatitis B proporcionada por vacunas combinadas administradas en niños, en zonas de baja endemicidad de hepatitis B. El CAV-AEP recomienda que la vacunación frente a la hepatitis B se realice en el primer año de vida con 3 o 4 dosis en forma de vacuna monocomponente, pentavalente o hexavalente.
Poliomielitis
Es una enfermedad altamente infecciosa causada por cualquiera de los 3 serotipos del poliovirus. Desde la introducción de la Iniciativa de Erradicación Mundial de la Poliomielitis en 1988, el número de casos de poliomielitis ha disminuido: de 350.000 casos al año, en 1988, a 1.783, en 2009. La mayor parte de este descenso es atribuible al uso generalizado de vacunas orales de poliovirus vivos atenuados (oral live-attenuated poliovirus vaccines, OPV), que han sido la piedra angular de la prevención de la poliomielitis en la mayoría de los países desde 1960. No obstante, en los países donde la polio ha sido erradicada, y en los años posteriores a la erradicación mundial de la poliomielitis, el riesgo de poliomielitis paralítica asociada a la vacuna y de los brotes de poliomielitis debidos a poliovirus circulantes derivados de la vacuna significa que el uso continuado de OPV es insostenible. Por ello, la inmunidad de la población frente a la poliomielitis se mantiene a través de la vacuna de poliovirus inactivados (VPI). Sin embargo, dado que la capacidad de producción de VPI para su distribución en todo el mundo es limitada, la reducción de la cantidad de antígeno VPI en cada dosis de vacuna facilitaría la transición de la OPV a VPI. El desarrollo de una vacuna hexavalente incluye la viabilidad de la reducción de la cantidad de antígenos VPI en la vacuna.
Haemophilus influenzae tipo b (Hib)
Haemophilus influenzae es un cocobacilo Gram-negativo que afecta solamente al ser humano. Es un comensal habitual de la nasofaringe de los niños. Antes de la era de la vacunación, la mayoría de los niños no inmunes tenían la nasofaringe colonizada por Hib en algún momento, en ocasiones durante meses. La colonización nasofaríngea por esta bacteria registra un descenso enorme en las poblaciones en las que se ha alcanzado una cobertura elevada de inmunización contra Hib, debido en parte al efecto de inmunidad colectiva inducido por las vacunas conjugadas contra Hib. Puesto que Hib se transmite principalmente por las gotitas de las secreciones nasofaríngeas, las personas colonizadas son propagadoras importantes del microorganismo. Las enfermedades por Hib, fundamentalmente la neumonía y la meningitis en niños pequeños, representan una preocupación importante para la salud pública en muchas partes del mundo en las que no se ha realizado todavía la vacunación contra Hib a gran escala. La mayor parte de la morbilidad y la mortalidad debidas a Hib se registra en los países en desarrollo. La carga de morbilidad es máxima entre los lactantes de 4-18 meses, pero ocasionalmente se observan patologías debidas a Hib en lactantes menores de 3 meses y en niños mayores de 5 años. En poblaciones no vacunadas, Hib es la causa principal de meningitis bacteriana no epidémica durante el primer año de vida. Las vacunas son el único instrumento de salud pública que permite obtener con rapidez una reducción espectacular de la incidencia de las enfermedades por Hib. Las infecciones graves debidas a Hib prácticamente han desaparecido en unos años en la mayor parte de los países en los que se ha introducido la vacunación en el programa nacional de inmunización. El hecho de prevenir estas enfermedades mediante la vacunación ha adquirido más importancia que nunca debido a la creciente resistencia bacteriana a algunos de los antibióticos más eficaces.
Vacunación
A continuación indicamos la recomendación CAV-AEP 2013 respecto a la vacunación frente a difteria, tétanos, tos ferina, poliomielitis y Haemophilus influenzae tipo b (Hib): primovacunación con vacuna hexavalente DTPa-VPIHib-HB (difteria, tétanos, tos ferinavacuna antipoliomielítica inactivada-Haemophilus influenzae tipo b-hepatitis B) a los 2, 4 y 6 meses, siendo aceptable el empleo de la vacuna hexavalente o de la pentavalente, más vacuna monocomponente de hepatitis B. Se puede valorar adelantar la primera dosis a las 6 semanas de vida. El refuerzo con DTPa-VPI-Hib debe realizarse a los 15-18 meses, con un refuerzo posterior con vacuna Tdpa (tétanos, difteria, tos ferina) a los 4-6 años y a los 11-14 años, con preferencia a los 11-12 años.
Vacuna de difteria, tétanos, tos ferina (componente acelular), hepatitis B (rADN), poliomielitis (inactivada) y Haemophilus influenzae de tipo b conjugada (adsorbida)
En abril de 2013 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para una vacuna hexavalente DTPa-VPI-Hib-HB que brinda inmunización activa específica frente a las infecciones causadas por Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae tipo b (Hib), poliovirus y el virus de la Hepatitis B (VHB), en niños a partir de las 6 semanas de edad. El CHMP decidió que los beneficios de esta vacuna hexavalente son mayores que sus riesgos y recomendó que se aprobara su uso en la Unión Europea. También consideró que esta vacuna ha demostrado que produce niveles de anticuerpos protectores frente a difteria, tétanos, tos ferina, hepatitis B, poliovirus y Hib, independientemente del origen étnico del receptor. Estimó que, en general, su perfil de seguridad es similar al de otras vacunas, y señaló que se necesita más información acerca de los efectos de esta vacuna en niños con sistema inmunológico deprimido.
Indicaciones terapéuticas
La vacuna hexavalente DTPa-VPI-Hib-HB está indicada para la vacunación primaria y la de recuerdo frente a difteria, tétanos, tos ferina, hepatitis B, poliomielitis y enfermedades invasivas causadas por Haemophilus influenzae tipo b (Hib), en personas desde las 6 semanas de vida hasta los 24 meses de edad.
Composición
Contiene una combinación de antígenos bacterianos y virales: toxoide diftérico; toxoide tetánico, antígenos de Bordetella pertussis (toxoide pertussis y hemaglutinina filamentosa); poliovirus inactivado (tipo 1, Mahoney; tipo 2, MEF-1; tipo 3, Saukett); antígeno de superficie del virus de la Hepatitis B; polisacárido de Haemophilus influenzae tipo b (polirribosilribitol fosfato) conjugado con proteína del tétanos.
Posología y vía de administración
La vacuna debe administrarse por vía intramuscular. Los lugares de inyección recomendados son preferentemente el área anterolateral superior del muslo, y el músculo deltoides en niños mayores (posiblemente a partir de los 15 meses de edad). Al ser la formulación totalmente líquida, no necesita la reconstitución de los componentes.
a) Primovacunación
La vacunación primaria consiste en 3 dosis de 0,5 ml, que se administran en intervalos de al menos 4 semanas, según el esquema 6, 10, 14 semanas; 2, 3, 4 meses; 3, 4, 5 meses; 2, 4, 6 meses. Todas las pautas de vacunación, incluso la del Programa Extendido de Inmunización (EPI) de la OMS a las 6, 10, 14 semanas de edad, pueden aplicarse independientemente de si se ha administrado o no una dosis de vacuna frente a la hepatitis B al nacimiento. Cuando se ha administrado una dosis de vacuna frente a la hepatitis B al nacimiento, esta vacuna hexavalente se puede utilizar como dosis adicional de vacuna frente a la hepatitis B a partir de las 6 semanas de edad. Si se requiere una segunda dosis de vacuna frente a la hepatitis B antes de esta edad, se debe utilizar una vacuna monovalente frente a la hepatitis B.
b) Vacunación de recuerdo
• Después de las 3 dosis de vacunación primaria con la vacuna hexavalente, es necesario administrar 1 dosis de recuerdo, preferentemente durante el segundo año de vida, por lo menos 6 meses después de la última dosis de la primovacunación.
• Después de las 3 dosis de vacunación primaria con la vacuna hexavalente (2, 3, 4 meses; 3, 4, 5 meses; 2, 4, 6 meses) y en ausencia de la vacuna frente a la hepatitis B al nacimiento, es necesario administrar una dosis de recuerdo de una vacuna frente a la hepatitis B. La vacuna hexavalente puede utilizarse como dosis de recuerdo.
• Después de las 3 dosis de una pauta de vacunación EPI con la vacuna hexavalente (6, 10, 14 semanas) y en ausencia de la vacuna frente a la hepatitis B al nacimiento, debe administrarse una dosis de recuerdo de la vacuna frente a la hepatitis B. Debería administrarse, al menos, una dosis de recuerdo de la vacuna frente a la poliomielitis. La vacuna hexavalente puede utilizarse como dosis de recuerdo.
• Cuando se administra una vacuna frente a la hepatitis B en el nacimiento, la vacuna hexavalente o una vacuna pentavalente DTPa-VPI-Hib se puede administrar como dosis de recuerdo después de las 3 dosis de vacunación primaria.
• La vacuna hexavalente puede utilizarse como dosis de recuerdo en individuos que hayan sido vacunados previamente con otra vacuna hexavalente o una vacuna pentavalente DTPa-VPIHib asociada a una monovalente frente a la hepatitis B.
Eficacia y efectividad
En los ensayos clínicos se investigó la inmunogenicidad y reactogenicidad de la vacuna hexavalente líquida, administrada según pautas específicas de vacunación primaria y de refuerzo. Los esquemas de vacunación primaria que han sido utilizados son: 6, 10, 14 semanas, con y sin vacunación frente a hepatitis B al nacimiento; 2, 3, 4 meses, sin vacunación frente a hepatitis B al nacimiento; 2, 4, 6 meses, con y sin vacunación frente a hepatitis B al nacimiento.
La eficacia de los antígenos de pertussis acelular (Pa) contenidos en la vacuna hexavalente líquida frente a la tos ferina típica definida por la OMS como más grave (21 días de tos paroxística) se ha documentado en un estudio aleatorizado, doble ciego en niños con una serie primaria de 3 dosis utilizando una vacuna DTPa en un país altamente endémico (Senegal). En este estudio se observó la necesidad de administrar una dosis de refuerzo en niños pequeños.
La capacidad a largo plazo de los antígenos de pertussis acelular (Pa) que contiene la vacuna hexavalente líquida para reducir la incidencia de pertussis y controlar la enfermedad de la tos ferina se demostró en un estudio nacional de vigilancia de la tos ferina en Suecia, de 10 años de duración, con la vacuna pentavalente DTPa-VPI-Hib, utilizando un esquema de vacunación de 3, 5, 12 meses. Los resultados del seguimiento a largo plazo demostraron una reducción drástica de la incidencia de pertussis después de la segunda dosis, independientemente de la vacuna utilizada.
Se ha demostrado la efectividad frente a la enfermedad invasiva por Hib de las vacunas combinadas DTPa y Hib (pentavalentes y hexavalentes) mediante un extenso estudio de vigilancia de la enfermedad posterior a la comercialización (período de seguimiento de más de 5 años) en Alemania. La efectividad de la vacuna fue de 96,7% para las primovacunaciones completas y de 98,5% para las dosis de recuerdo (independientemente de la primovacunación).
Los anticuerpos protectores frente a hepatitis B persisten durante al menos 3,5 años en más del 90% de los niños a los que se administró 4 dosis de vacuna hexavalente líquida. Los niveles de anticuerpos no fueron diferentes a los observados en una cohorte paralela a la que se le administró 4 dosis de vacuna de hepatitis B monovalente.
Seguridad
Las reacciones más frecuentemente notificadas en estudios clínicos en individuos que recibieron la vacuna hexavalente líquida incluyen dolor y eritema en el lugar de inyección, irritabilidad, vómitos, diarrea y pirexia. Se ha observado una reactogenicidad ligeramente más alta después de la primera dosis en comparación con las dosis subsiguientes.
La administración de la vacuna hexavalente líquida está contraindicada en individuos que hayan experimentado una encefalopatía de etiología desconocida, en los 7 días posteriores a una vacunación previa con una vacuna que contenga pertussis (vacuna frente a tos ferina de célula entera o acelular). En estas circunstancias la vacunación con pertussis debe suspenderse y la serie de vacunación debe continuarse con vacunas frente a difteria, tétanos, hepatitis B, poliomielitis y Hib.
No deberían administrarse vacunas que contengan pertussis a individuos con trastorno neurológico no controlado, o epilepsia no controlada hasta que se haya establecido el régimen de tratamiento, la enfermedad se haya estabilizado y el beneficio sea evidentemente mayor que el riesgo.
Si se ha producido síndrome de Guillain-Barré o neuritis braquial, tras la administración de una vacuna previa que contenga toxoide tetánico, se deberá valorar el balance beneficio-riesgo en la administración de cualquier vacuna que contenga toxoide tetánico, tanto si la serie de vacunación primaria se ha completado como si no. Normalmente, la vacunación está justificada en individuos que no hayan completado la serie de vacunación primaria.
Utilidad de la vacuna hexavalente líquida
En los ensayos controlados aleatorizados, la vacunación primaria de niños utilizando diferentes esquemas de vacunación demostró ser altamente inmunogénica para todos los componentes antigénicos de la vacuna, independientemente de la pauta de administración, con la producción de altos niveles de seroprotección y seroconversión para cada antígeno. Las respuestas serológicas, en general, se mantienen elevadas durante un seguimiento de aproximadamente 1 año, y la vacunación de refuerzo a los 15-18 meses mejora aún más la respuesta inmune. Por lo tanto, la vacuna hexavalente líquida ofrece seroprotección eficaz frente a 6 enfermedades infantiles simultáneamente, tanto como vacunación primaria como vacunación de refuerzo. Y al ser una vacuna totalmente líquida, lista para ser administrada, representa una ventaja para los profesionales de la salud al facilitar su administración y limitar el riesgo de error.
Gripe estacional
La gripe estacional se caracteriza por el inicio súbito de fiebre alta, tos (generalmente seca), dolores musculares, articulares, de cabeza y de garganta, intenso malestar y abundante secreción nasal. La fiebre y los demás síntomas suelen desaparecer generalmente al término de 1 semana sin necesidad de atención médica. No obstante, en personas con alto riesgo, la gripe puede causar enfermedad grave e incluso la muerte. El tiempo transcurrido entre la infección y la aparición de la enfermedad es de 2 días aproximadamente. La gripe estacional se propaga fácilmente: las gotículas que expulsa la persona infectada al toser pueden ser inspiradas por otras personas que quedan así expuestas al virus; además, el virus también puede propagarse a través de las manos infectadas. Algunos virus de la gripe se vuelven resistentes a los antivíricos, lo cual limita la eficacia del tratamiento.
Virus influenza
La gripe o influenza es una enfermedad infecciosa de aves y mamíferos causada por un tipo de virus de RNA de la familia de los Orthomyxoviridae. El virus de la gripe comprende 5 géneros: A, B, C, Isavirus y Thogotovirus. Los géneros A y B son los únicos que causan enfermedad relevante en el hombre. En el virus del género A se distinguen 26 subtipos, según las características de sus proteínas externas, hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA): 17 subtipos de HA, denominados H1 a H17, y 9 subtipos de NA, denominados N1 a N9. Desde 1977 circulan, en la población humana y a nivel mundial, virus del género A (del subtipo H1N1 y del subtipo H3N2) y virus del género B.
Vacunación antigripal
La forma más eficaz de prevenir la enfermedad gripal y sus consecuencias graves es la vacunación. Hace más de 60 años que se vienen utilizando vacunas seguras y eficaces. En los adultos sanos la vacunación antigripal puede prevenir entre el 70 y el 90% de los casos de enfermedad gripal específica, mientras que en los ancianos reduce los casos graves y las complicaciones en un 60%, y las muertes en un 80%. La infección o vacunación con uno de los 3 virus (H1N1, H3N2 y B) no confiere protección clínica cruzada frente a los otros 2, por lo que las vacunas contienen antígenos derivados de 3 cepas virales que son representativos de los virus mencionados. Además, se ha demostrado que los virus de cada una de estas 3 estirpes (H1N1, H3N2 y B) acumulan mutaciones con el paso de los años, de forma que la vacunación frente a una cepa específica no confiere protección frente a variantes del mismo subtipo que circula pocos años después. Por ello, cada año la OMS coordina una serie de laboratorios a nivel mundial que monitorizan las características de los virus que circulan en el mundo y, de acuerdo a esta información, recomienda anualmente las 3 cepas específicas que deben utilizarse para preparar la vacuna de la temporada invernal siguiente. Con esta recomendación y tras su evaluación por la Agencia Europea de Medicamentos, el CHMP indica, cada año, las cepas específicas que deben utilizarse para preparar las vacunas que se vayan a comercializar en la Unión Europea. Por ello, la vacunación antigripal es más eficaz cuando hay una buena concordancia entre los virus vacunales y los virus circulantes.
La infección por virus influenza de tipo salvaje induce inmunidad a la infección subsiguiente con cepas antigénicamente relacionadas principalmente a través de los anticuerpos en suero y mucosa. Mientras que los anticuerpos séricos son generalmente responsables de la protección del tracto respiratorio inferior, los anticuerpos locales de la mucosa son críticos para la protección del tracto respiratorio superior. La respuesta inmune de células T y la respuesta innata también contribuyen a la protección y a la reducción de la gravedad de la enfermedad.
En España las únicas vacunas que se han comercializado hasta la temporada 2011-2012 han sido vacunas inactivadas, y en la temporada 2012-2013 se comercializó por primera vez la única vacuna atenuada registrada que se había autorizado en el año 2011 en toda la Unión Europea. Ninguna de las vacunas que se comercializan en España es de virus completo, pero sí se dispone tanto de vacunas de «virus fraccionado» como de «antígenos de superficie».
El Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría (CAVAEP) recomienda la vacunación antigripal en la infancia y la adolescencia en los siguientes casos:
a) Grupos de riesgo: niños a partir de los 6 meses de edad y adolescentes en determinadas situaciones o enfermedades de base.
b) Niños sanos a partir de los 6 meses de edad y adolescentes sanos que convivan con pacientes de riesgo.
c) Adultos en contacto con niños y adolescentes incluidos en grupos de riesgo.
La forma más eficaz de prevenir la enfermedad gripal y sus consecuencias graves es la vacunación. En los adultos sanos la vacunación antigripal puede prevenir entre el 70 y el 90% de los casos de enfermedad gripal específica, mientras que en los ancianos reduce los casos graves y las complicaciones en un 60%, y las muertes en un 80%
Vacuna frente al virus influenza (viva atenuada, nasal)
La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para una vacuna antigripal atenuada de administración intranasal, en enero de 2011. El CHMP concluyó que los estudios habían demostrado de manera convincente que esta vacuna antigripal es más eficaz que placebo y que la vacuna inactivada de comparación, en niños y adolescentes, pero no en adultos. Por consiguiente, decidió que sus beneficios son mayores que sus riesgos en niños y adolescentes mayores de 24 meses y menores de 18 años, y recomendó que se autorizara su comercialización en este grupo de pacientes.
La vacuna antigripal atenuada de administración intranasal llegó por primera vez a España para la temporada 2012-2013, pero en dosis limitadas. Se espera que en las próximas temporadas pueda existir una mayor disponibilidad de esta vacuna y pueda ser tenida como una alternativa adecuada para mejorar la aceptabilidad de la vacunación antigripal en la población general, y adecuada también para los profesionales sanitarios, dada su mayor eficacia y comodidad de administración. Las únicas vacunas disponibles autorizadas que existían para menores de 18 años en nuestro medio, hasta el momento actual, eran los preparados trivalentes inactivados, procedentes de cultivos en embrión de pollo, y de administración intramuscular.
Indicación terapéutica
Esta vacuna está indicada en la profilaxis de la gripe en personas mayores de 24 meses y menores de 18 años.
Composición
Formulación trivalente de virus influenza vivo atenuado que contiene proteínas inmunogénicas de la cubierta viral (hemaglutinina y neuraminidasa) de cepas representativas del virus influenza salvaje. El virus es multiplicado en huevos de gallina fertilizados. Las cepas son producidas en células VERO por tecnología genética inversa. Las cepas atenuadas mantienen las características de replicación y las propiedades fenotípicas de la cepa viral original (Master Donor Virus, MDV), a la vez que expresan los antígenos principales que estimulan la inmunidad. Las cepas que entran a formar parte de la composición de la vacuna intranasal siguen las recomendaciones de la OMS (hemisferio norte) y la decisión de la Unión Europea para la temporada actual: cepa similar a A/ California/7/2009 (H1N1)pdm09; cepa similar a A/Victoria/361/2011 (H3N2); y cepa similar a B/Wisconsin/1/2010.
Posología y vía de administración
La dosis es de 0,2 ml para niños a partir de los 24 meses y adolescentes. Los niños que no han sido vacunados anteriormente frente a la gripe estacional deben recibir una segunda dosis tras un intervalo mínimo de 4 semanas. La inmunización debe llevarse a cabo mediante administración nasal, únicamente, de una suspensión para pulverización en un aplicador nasal de un solo uso. La vacuna se administra como dosis dividida en ambas fosas nasales. Tras administrar la mitad de la dosis en una fosa nasal (0,1 ml), se administra, en la otra fosa nasal, la otra mitad de la dosis (0,1 ml). El paciente puede respirar normalmente mientras se administra la vacuna.
Propiedades farmacodinámicas
Las cepas del virus influenza de esta vacuna están adaptadas al frío para limitar la replicación viral en el tracto respiratorio superior. Como consecuencia, se replican en la nasofaringe e inducen una inmunidad protectora a través de las IgA de la mucosa y de una respuesta inmunológica sistémica, simulando la respuesta natural a la infección. Las cepas son, además, sensibles a la temperatura, por lo que no pueden replicarse eficazmente en los pulmones, y son cepas atenuadas, ya que su virulencia es reducida.
Eficacia
En términos de eficacia, la vacuna intranasal ha demostrado superioridad frente a la vacuna tradicional inyectable en niños, en 3 estudios controlados, con lo que se ha puesto de manifiesto lo siguiente:
• Una mayor eficacia que la vacuna tradicional inyectable en niños de 6 a 59 meses de edad.
• Una mayor eficacia que la vacuna tradicional inyectable en niños de 24 a 71 meses de edad con antecedentes de infecciones recurrentes del tracto respiratorio.
• Una mayor eficacia que la vacuna tradicional inyectable en niños de 6 a 17 años de edad con asma.
Además, la vacuna intranasal ha demostrado una protección frente a las cepas de la gripe circulantes no incluidas en la vacuna. Mediante 3 estudios se ha constatado que la protección que ofrece es prolongada. En definitiva, esta vacuna intranasal ha sido administrada a más de 30.000 personas en estudios clínicos controlados a lo largo de varios años, en diversas regiones y utilizando distintas cepas de vacuna. Los datos de eficacia en la población pediátrica proceden de 9 estudios controlados que incluyeron a más de 20.000 bebés, niños y adolescentes, realizados durante 7 temporadas de gripe. Cuatro estudios controlados con placebo incluyeron revacunación en la segunda temporada.
Seguridad
El perfil de seguridad de esta vacuna intranasal es comparable al de la vacuna tradicional inyectable y placebo. Entre las reacciones adversas observadas con más frecuencia en los estudios clínicos se encuentran la congestión nasal/rinorrea, la disminución del apetito, la cefalea, la mialgia, el malestar y la pirexia. Aunque se ha establecido la seguridad en niños y adolescentes con asma leve o moderada, los datos en niños con otras enfermedades pulmonares o enfermedades cardiovasculares, metabólicas o renales crónicas son limitados.
La probabilidad de transmisión del virus de niños vacunados a no vacunados es muy baja. El pico medio de secreciones nasales del virus vacunal está por debajo de los niveles requeridos para causar la infección. Los niños albergan el virus vacunal durante más tiempo y a títulos más altos que otros grupos de edad. Los adultos no suelen transmitir a otros adultos, y los niños no suelen transmitir a los adultos. Hasta la fecha, a pesar de un control exhaustivo, la reversión del virus vacunal a virus salvaje nunca ha sido demostrada.
Los datos de seguridad acerca del uso de esta vacuna intranasal se obtuvieron a partir de más de 28.500 niños y adolescentes de 2 a 17 años, en estudios clínicos, y de más de 52.500 niños y adolescentes, en estudios de seguridad posteriores a su autorización. Se ha obtenido experiencia adicional con el uso de esta vacuna durante su comercialización.
Contraindicaciones
Niños y adolescentes clínicamente inmunodeficientes por afecciones o por tratamientos inmunosupresores como: leucemias agudas y crónicas, linfoma, infección sintomática por el VIH, deficiencias inmunitarias celulares y dosis elevadas de corticoesteroides. La vacuna intranasal no está contraindicada en personas con infección asintomática por el VIH ni en personas que reciben corticoesteroides tópicos/inhalados o corticoesteroides sistémicos a dosis bajas, ni en quienes reciben corticoesteroides como terapia sustitutiva. La vacuna intranasal está contraindicada en menores de 18 años que reciben tratamiento con salicilato, debido a la asociación del síndrome de Reye con salicilatos e infección por cepas salvajes del virus influenza.
Precauciones especiales
La vacuna intranasal no se debe administrar a niños y adolescentes con asma grave o sibilancias activas, ya que estas personas no han sido estudiadas adecuadamente en los estudios clínicos. Los receptores de la vacuna deben evitar, en lo posible, el contacto estrecho con personas gravemente inmunodeprimidas durante 1-2 semanas después de la vacunación, debido al potencial de transmisión del virus vacunal a contactos inmunodeprimidos.
Interacción con otros medicamentos
No se deben administrar salicilatos a menores de 18 años durante las 4 semanas posteriores a la vacunación a menos que esté médicamente indicado.
Se ha estudiado la coadministración de la vacuna intranasal con las vacunas vivas atenuadas frente al sarampión, paperas, rubéola, varicela y poliovirus de administración oral, y no se han observado cambios clínicamente relevantes en la respuesta inmunitaria a cada uno de los virus. La respuesta inmunitaria a la vacuna de la rubéola se vio alterada significativamente, aunque esta alteración podría carecer de relevancia clínica con el programa de inmunización de 2 dosis de vacuna.
Debido al potencial de los agentes antivíricos frente a la gripe para reducir la efectividad de la vacuna intranasal, se recomienda no administrar la vacuna hasta 48 h después de la interrupción del tratamiento antivírico. La administración de agentes antivíricos frente a la gripe en el plazo de 2 semanas tras la vacunación puede afectar a la respuesta de la vacuna. Si se administraran simultáneamente agentes antivíricos frente a la gripe y la vacuna intranasal, se debería considerar la revacunación cuando corresponda.
Bibliografía recomendada
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Campins M, Moreno-Pérez D, Gil-de Miguel A, González-Romo F, Moraga-Llop FA, Arístegui-Fernández J, et al. Tos ferina en España. Situación epidemiológica y estrategias de prevención y control. Recomendaciones del Grupo de Trabajo de Tos ferina. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. 2013;31(4).
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