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Vol. 32. Núm. 10.
Páginas 662-665 (Diciembre 2014)
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Vol. 32. Núm. 10.
Páginas 662-665 (Diciembre 2014)
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DOI: 10.1016/j.eimc.2013.12.008
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Insuficiencia suprarrenal iatrogénica por la interacción entre ritonavir y fluticasona inhalada. Revisión de la literatura
Iatrogenic adrenal insufficiency secondary to an interaction between ritonavir and inhaled fluticasone. A review of the literature
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Juan Manuel Gómez-Cerqueraa,
Autor para correspondencia
jmgomez@riojasalud.es

Autor para correspondencia.
, Elena Hernando-Lópezb, José Ramón Blanco-Ramosc
a Servicio de Medicina Interna, Hospital San Pedro, Logroño, La Rioja, España
b Servicio de Neumología, Hospital San Pedro, Logroño, La Rioja, España
c Departamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital San Pedro, Centro de Investigación Biomédica de La Rioja (CIBIR), Logroño, La Rioja, España
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Tabla 1. Características clínicas de los pacientes con insuficiencia suprarrenal/síndrome de Cushing por coadministración de fluticasona-ritonavir
Resumen
Introducción

El tratamiento antirretroviral de alta eficacia ha incrementado la expectativa de vida en los pacientes con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), lo que ha traído consigo un aumento de comorbilidades propias del envejecimiento de la población, como es el caso de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Todo esto conlleva la necesidad de utilizar un mayor número de medicamentos y un aumento en el riesgo de interacciones farmacológicas con los antirretrovirales, especialmente con los inhibidores de la proteasa.

Métodos

Describimos un caso de insuficiencia suprarrenal iatrogénica por interacción entre ritonavir y fluticasona inhalada en un paciente diagnosticado de infección por VIH y EPOC. Posteriormente realizamos una revisión de casos clínicos publicados en adultos en la literatura médica (Medline) hasta diciembre del 2012.

Resultados

En el periodo estudiado se identificaron 34casos, con una media de edad de 48años. La dosis promedio de ritonavir fue de 187mg/día, mientras que la de fluticasona fue de 866μg/día. El promedio de tiempo de la interacción entre el ritonavir y la fluticasona fue de 8meses. En el 85% de los casos se retiró la fluticasona una vez hecho el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal/síndrome de Cushing. El 90% de los pacientes presentó una resolución completa del cuadro clínico con la modificación del tratamiento.

Conclusión

En los pacientes en tratamiento antirretroviral con un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir en los que sea preciso el uso de corticoides inhalados, la beclometasona sería la mejor opción terapéutica.

Palabras clave:
Fluticasona
Ritonavir
Insuficiencia suprarrenal
Cushing
Abstract
Introduction

Highly effective antiretroviral treatment has improved the life expectancy of human immunodeficiency virus (HIV) infected patients, but has led to an increase in the comorbidities related to aging, such as the chronic obstructive pulmonary disease (COPD). All this implies the need for a greater number of drugs and an increasing risk of drugs interactions with antiretroviral treatment, particularly protease inhibitors.

Methods

We report a case of iatrogenic adrenal insufficiency interaction secondary to ritonavir and inhaled fluticasone in an HIV-infected patient with COPD. A review was made of the cases reported in adults in the medical literature (Medline) up to December 2012.

Results

A total of 34cases were reported. The mean age was 48years. The mean dose of ritonavir was 187mg/day, while the fluticasone dose was 866μg/day. The average time of the interaction between ritonavir and fluticasone was 8months. In 85% of cases fluticasone was discontinued at the time of diagnosis of adrenal insufficiency/Cushing syndrome. Almost all (90%) patients had a complete resolution of the symptoms after changing the treatment.

Conclusion

HIV-infected patients on antiretroviral therapy with protease inhibitor boosted with ritonavir which requires the use of inhaled corticosteroids, beclomethasone would be the best treatment option.

Keywords:
Fluticasone
Ritonavir
Adrenal insufficiency
Cushing
Texto completo
Introducción

En los últimos años, y gracias al tratamiento antirretroviral (TAR) de alta eficacia, la expectativa de vida de los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha aumentado de forma considerable. En el momento actual se estima que en Estados Unidos el 30% de los pacientes infectados por el VIH son mayores de 50años, y se calcula que en 2015 esta cifra se encuentre en torno al 50%1. Este incremento en la expectativa de vida conlleva, en muchos casos, el aumento de las comorbilidades propias de este grupo poblacional y el empleo de terapias no relacionadas con el VIH, lo que ocasiona un mayor riesgo de interacciones farmacológicas, especialmente con los inhibidores de la proteasa.

Una de las comorbilidades que es más prevalente en pacientes infectados por el VIH que en los pacientes seronegativos es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)2. En estos pacientes una interacción potencialmente grave es la que ocurre entre el ritonavir (RTV) y los corticoides inhalados. Esto se debe a que RTV a dosis bajas tiene un potente efecto inhibidor del citocromo P450 (CYP450) a través de la isoenzima 3A4, lo que provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de otros fármacos que se metabolizan por esta misma vía, como ocurre con la fluticasona inhalada, un fármaco utilizado con frecuencia en los pacientes con EPOC.

Materiales y métodos

Describimos un caso clínico de síndrome de Cushing iatrogénico por la interacción entre RTV y fluticasona inhalada en un paciente diagnosticado de infección por el VIH y EPOC. Posteriormente realizamos una revisión de los casos clínicos publicados en la literatura médica (Medline) hasta diciembre del 2012 que hagan referencia a la asociación insuficiencia suprarrenal/síndrome de Cushing iatrogénico en adultos, secundarios a la interacción entre RTV y fluticasona inhalada.

Descripción del caso

Paciente de 75años, exfumador, con un índice acumulado de tabaco de 35paquetes/año y con criterios de EPOC, diagnosticado 10años antes de infección por el VIH(A2). Por toxicidades previas el paciente estaba en TAR con atazanavir 300mg/día, RTV 100mg/día y lamivudina 300mg/día, presentando un buen control inmunológico (CD4 371células/ml) y virológico (<50copias/ml). En mayo de 2012 ingresó por EPOC severa agudizada, precisando al alta oxigenoterapia domiciliaria, salmeterol/fluticasona 25/250μg una inhalación cada 12h, bromuro de tiotropio y salbutamol a demanda. Acude a revisión programada en septiembre de 2012 refiriendo cuadro clínico de astenia, pérdida de peso y edema en miembros inferiores. A la exploración física destacaba discreto edema facial y de miembros inferiores con fóvea. Se realizó una analítica de control que incluía estudio hormonal, destacando: sodio 140mmol/l, potasio 4,5mmol/l, cortisol plasmático a las 8 de la mañana 0,8μg/dl; cortisol plasmático a las 21h 1,7μg/dl, cortisol libre urinario 293μg/24h y ACTH <5pg/ml. El paciente fue diagnosticado de insuficiencia suprarrenal iatrogénica secundaria a la toma de glucocorticoides exógenos. A la vista de los hallazgos se modificó la terapia broncodilatadora retirando la fluticasona inhalada y manteniendo el salmeterol, y se modificó el TAR iniciando raltegravir 400mg cada 12h y atazanavir 300mg cada 12h. Además se pautó hidrocortisona 20mg cada 8h en pauta descendente con mejoría de la sintomatología a los 2meses de ser modificado el tratamiento y con mejoría de los niveles de cortisol plasmático (cortisol a las 8 de la mañana de 10,9μg/dl). Tras la aplicación del algoritmo de causalidad de Karch y Lasagna modificado por Naranjo et al.3, la asociación causal se clasificó como probable.

Resultados

En el periodo analizado se encontraron 21publicaciones4-24 con un total de 34casos que cumplían con los criterios de la búsqueda (35casos incluyendo nuestro caso clínico expuesto). Las principales características de los casos clínicos encontrados se resumen en la tabla 1. La edad media de los pacientes al momento del diagnóstico fue de 48años; el 66% eran hombres. La dosis promedio de RTV fue de 187mg/día (rango de 100 a 800mg/día), mientras que la dosis promedio de la fluticasona fue de 866μg/día (rango de 200 a 2.000μg/día). El tiempo medio entre el inicio de la utilización conjunta de RTV-fluticasona y la presentación del cuadro clínico fue de 8meses (con un rango entre 1 y 36meses). En el 85% de los casos se retiró o se cambió la fluticasona, en el resto de los casos se cambió el inhibidor de la proteasa potenciado por otro antirretroviral. El 90% de los pacientes presentó una resolución completa del cuadro clínico, en un tiempo promedio de 3,5meses (con un rango entre 1 y 8meses) tras la retirada del fármaco (RTV o fluticasona). Ningún paciente falleció como consecuencia de esta interacción.

Tabla 1.

Características clínicas de los pacientes con insuficiencia suprarrenal/síndrome de Cushing por coadministración de fluticasona-ritonavir

Caso  Edad (años)/Sexo  Dosis diaria de RTV (mg)  Dosis diaria de fluticasona (μg)  Tiempo (meses) desde la interacción hasta el diagnóstico  Tratamiento  Tiempo (meses) hasta la mejoría/Evolución 
1 (ref.430/M  200  1.200  Reemplazo de RTV por NVP  1/Resolución 
2 (ref.532/M  ND  400  Retirada de fluticasona  1/Resolución 
3 (ref.439/M  ND  800  18  Retirada de fluticasona  1/resolución 
4 (ref.645/M  800  880  Retirada de fluticasona  8/Resolución 
5 (ref.733/M  200  1.000  Retirada de fluticasona  2/Resolución 
6 (ref.844/M  266  2.000  ND  Retirada de fluticasona  1/Resolución 
7 (ref.966/M  ND  ND  Disminución de fluticasona  ND 
8 (ref.966/M  ND  ND  Retirada de fluticasona  6/Resolución 
9 (ref.1027/F  200  1.000  2,5  Retirada de fluticasona  ND/Resolución 
10 (ref.1143/M  200  500  24  Retirada de fluticasona  5/Resolución parcial 
11 (ref.1143/M  100  1.000  18  Retirada de fluticasona  6/Resolución 
12 (ref.1153/M  200  1.000  24  Retirada de fluticasona  6/Resolución 
13 (ref.1149/M  200  1.000  1,5  Reemplazo de RTV por EFV  ND/Resolución parcial 
14 (ref.1143/M  200  500  Retirada de fluticasona  2/Persistencia de los hallazgos 
15 (ref.1150/M  100  1.000  Retirada de fluticasona  4/Resolución 
16 (ref.1221/M  100  200  Retirada de fluticasona  3/Resolución 
17 (ref.1349/F  200  500  ND  ND  ND 
18 (ref.1349/F  200  500  ND  ND  ND 
19 (ref.1465/F  200  500  Retirada de fluticasona  6/Resolución 
20 (ref.1466/M  100  500  Retirada de fluticasona  5/Resolución 
21 (ref.1466/M  200  500  22  Retirada de fluticasona  4/Resolución 
22 (ref.1429/F  100  2.000  Reemplazo de RTV por NVP  3/Resolución 
23 (ref.1538/M  ND  2.000  1.5  Retirada de fluticasona  1/Resolución 
24 (ref.1643/F  200  500  Retirada de fluticasona  4/Resolución 
25 (ref.1637/F  200  500  Reemplazo de RTV por atazanavir  ND 
26 (ref.1736/F  ND  ND  Retirada de fluticasona  1/Resolución 
27 (ref.1855/F  100  1.000  Retirada de fluticasona  3/Resolución 
28 (ref.1865/F  100  500  Retirada de fluticasona  ND/Resolución 
29 (ref.1954/M  ND  ND  Retirada de fluticasona  6/Resolución 
30 (ref.2043/F  100  500  Retirada de fluticasona  6/Resolución 
31 (ref.2160/M  ND  ND  18  Retirada de fluticasona  1/Resolución 
32 (ref.2259/F  100  1.500  ND  Retirada de fluticasona  ND/Resolución 
33 (ref.2352/M  ND  1.000  Retirada de fluticasona  3/Resolución 
34 (ref.2460/M  ND  1.000  36  Retirada de fluticasona  ND 
35 (este artículo)  75/M  100  500  Retirada de fluticasona y RTV  2/Resolución 

EFV: efavirenz; ND: no determinado; NVP: nevirapina; ref.: referencia bibliográfica; RTV: ritonavir.

Discusión

La EPOC es una de las patologías crónicas cuya prevalencia se ha visto incrementada entre la población VIH debido a la alta prevalencia de fumadores, de infecciones pulmonares recurrentes, el consumo de diferentes tipos de sustancias psicoestimulantes y el efecto inflamatorio directo que ejerce el propio VIH sobre el sistema respiratorio25. A pesar de que el manejo del EPOC es el mismo, con independencia del estado serológico, los pacientes VIH tienen un elevado riesgo de interacciones farmacológicas. Estas potenciales interacciones pueden pasar desapercibidas, como en el caso de la utilización conjunta de corticoides inhalados (principalmente la fluticasona) y los inhibidores del CYP450 (isoenzima 3A4) como RTV, imidazoles, macrólidos, antagonistas del calcio y amiodarona. En el caso de la fluticasona, esto se debe a que este corticoide, comparado con los demás corticoides inhalados, tiene una mayor capacidad de unión al receptor de corticoides así como una mayor lipofilicidad, lo que se traduce en un mayor volumen de distribución y, por tanto, de mayor acumulación en los tejidos26. Por este motivo, en los pacientes que están recibiendo un tratamiento con RTV se debe realizar una monitorización periódica de los tratamientos que se prescriben, con independencia de la vía de administración (inhalados, colirios…) con el fin de evitar posibles interacciones farmacológicas8. En el caso de los pacientes VIH con EPOC en los que sea necesario el uso conjunto de RTV y corticoides inhalados, se debe optar por utilizar la beclometasona, dado su escaso metabolismo a través del citocromo CYP3A4, y por lo tanto no produce alteraciones significativas del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal27. Siempre que se pueda se debe evitar la utilización de fluticasona y de budesonida, ya que se han descrito múltiples casos de Cushing28,29.

Cuando sea preciso utilizar fluticasona, se debe evitar el uso de inhibidores de la proteasa potenciados con RTV. En el caso de que sea inevitable el uso conjunto de RTV y fluticasona, se debe realizar una monitorización periódica del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y estar alerta ante la aparición de signos y/o síntomas que sugieran una posible alteración a este nivel. Es importante recordar que el uso de corticoides inhalados también se asocia a otras complicaciones, como candidiasis orofaríngea y aumento del riesgo de tuberculosis30.

En resumen, y a la vista de la bibliografía consultada, es imprescindible tener en cuenta la potencial interacción entre RTV y fluticasona, y monitorizar a los pacientes de forma estrecha dado que el tiempo necesario para la aparición de la interacción suele ser prolongado (más de 6meses).

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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