Buscar en
Enfermedad Inflamatoria Intestinal al Día
Toda la web
Inicio Enfermedad Inflamatoria Intestinal al Día Colitis microscópica y exposición a fármacos: una revisión crítica
Información de la revista
Vol. 14. Núm. 3.
Páginas 94-104 (Septiembre - Diciembre 2015)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Visitas
4853
Vol. 14. Núm. 3.
Páginas 94-104 (Septiembre - Diciembre 2015)
Revisión
DOI: 10.1016/j.eii.2015.08.004
Acceso a texto completo
Colitis microscópica y exposición a fármacos: una revisión crítica
Microscopic colitis and exposition to drugs: A critical overview
Visitas
...
A.J. Lucendoa,
Autor para correspondencia
alucendo@vodafone.es

Autor para correspondencia.
, F. Fernández-Bañaresb
a Sección de Aparato Digestivo, Hospital General de Tomelloso, Tomelloso, Ciudad Real, España
b Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitari Mutua Terrassa, Terrasa, Barcelona, España
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Tablas (4)
Tabla 1. Criterios de causalidad en las reacciones adversas a fármacos (adaptados de la OMS)
Tabla 2. Evaluación de los niveles de probabilidad con los que distintos fármacos pueden desencadenar colitis microscópica: revisión de la literatura
Tabla 3. Estudios observacionales de casos y controles sobre la asociación de colitis microscópica y exposición a fármacos
Tabla 4. Frecuencia con la que distintos fármacos causan diarrea
Mostrar másMostrar menos
Resumen

La colitis microscópica (CM) comprende 2 entidades fundamentales (colitis linfocítica y colitis colágena) definidas por diarrea crónica acuosa, crónica o recurrente, colonoscopia normal e histopatología característica. En su fisiopatología aún poco conocida se ha implicado la exposición de la mucosa del colon a diferentes antígenos luminales, incluyendo distintos fármacos. Así, la relación entre el desarrollo de CM tras la exposición ha sido motivo de investigación durante más de 2 décadas, y se ha fundamentado en estudios observacionales, incluyendo casos clínicos y series de casos, estudios de casos y controles, y datos de prescripción de fármacos. Así, los inhibidores de la bomba de protones, antiinflamatorios no esteroides, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, betabloqueantes y estatinas, entre otros, se han relacionado con la aparición de esta enfermedad, si bien también se reconocen como causa frecuente de diarrea.

En el momento actual carecemos de criterios universalmente aceptados para establecer relaciones causa-efecto en las reacciones adversas a medicamentos, aunque se dispone de distintos métodos que proporcionan diferentes niveles de probabilidad para las mismas. Así, la existencia de una relación de alta probabilidad en la aparición de CM como efecto adverso a un medicamento solo se ha demostrado para casos individuales mediante criterios cronológicos (exposición, efecto de la retirada y recidiva con la reintroducción) y semiológicos. Aunque estudios de casos y controles han mostrado repetidamente asociaciones significativas entre la exposición a fármacos y CM, la variabilidad en su diseño, incluyendo las poblaciones de referencia empleadas y los criterios de exposición al fármaco considerados, requiere un análisis específico. Este artículo analiza críticamente la compleja relación entre fármacos, diarrea y CM, para concluir que una relación causa-efecto verosímil solo se ha descrito para pocos fármacos y en casos individuales de CM.

Palabras clave:
Colitis microscópica
Fármacos
Factores de riesgo
Abstract

Microscopic colitis (MC) comprises 2 fundamental entities (lymphocytic colitis and collagenous colitis) defined by chronic or recurrent watery diarrhea, normal colonoscopy and characteristic histopathological features. The exposure of the colonic mucosa at different luminal antigens, including different drugs, has been involved in the still poor understood pathophysiology of MC. Thus, the relationship between the development of MC after drug exposure has been the subject of research for more than 2 decades, mainly based on observational studies, including case reports and case series, case-control studies, and data on drug prescriptions. Among others, proton-pump inhibitors, nonsteroidal antiinflammatory drugs, selective inhibitors of serotonin reuptake, beta-blockers and statins, have been linked to the onset of MC, but all these drugs are also recognized as a frequent cause of drug-associated diarrhea.

At present we have no universally accepted criteria for establishing cause-effect relationships in adverse drug reactions, although several methods have provide us with different levels of likelihood. Thus, the existence of a high probability of MC occurrence as an adverse effect to a specific drug has been shown only in individual cases by using chronological (exposure, effect of withdrawal and relapse with re-exposure) and semiological criteria. Although case-control studies have repeatedly shown significant associations between drug exposure and MC, variability in their designs, including reference populations used and the criteria considered in defining drug exposure, requires a detailed analysis. This article critically examines the complex relationship between drugs, diarrhea and MC, to conclude that a likely cause-effect relationship has only been described for few drugs and in individual cases of MC.

Keywords:
Microscopic colitis
Drugs
Risk factors
Texto completo
Introducción

El término colitis microscópica (CM) agrupa a una familia de enfermedades inflamatorias intestinales crónicas, que incluyen como entidades principales la colitis linfocítica (CL) y la colitis colágena (CC). Ambas se caracterizan por diarrea acuosa, crónica o intermitente, colonoscopia de aspecto normal o casi normal, y anomalías específicas en las biopsias obtenidas de la mucosa del colon que permiten distinguir una entidad de la otra1–3.

Desde la caracterización de la enfermedad en 19804, la incidencia y la prevalencia de la CM han aumentado hasta dejar de constituir un trastorno raro y convertirse en causa común de diarrea crónica acuosa en nuestro medio. Un reciente metaanálisis de estudios epidemiológicos ha mostrado una tasa global de incidencia para la CC de 4,14 (Intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 2,89-5,40) por 100.000 habitantes y año, y para la CL de 4,85 (IC95%: 3,45-6,25)5. Hasta el 10% de los pacientes investigados por diarrea acuosa no sanguinolenta crónica o intermitente se diagnostican de CM, alcanzando el 20% en los sujetos de más de 70 años, siendo especialmente frecuente en mujeres mayores y fumadores6.

A pesar de su relativa frecuencia, la etiología de la CM sigue siendo desconocida. Las teorías más comunes proponen que la CM constituye el resultado de la activación del sistema inmune de la mucosa del colon en respuesta a su exposición a diferentes factores antigénicos luminales, como toxinas, infecciones o fármacos. De hecho, la resolución de las alteraciones histopatológicas mucosas tras la derivación del tránsito intestinal indica que los antígenos luminales están directamente implicados en la patogenia de la CM7–9.

A pesar de que hasta la fecha no se ha podido identificar un agente patógeno específico, la potencial etiología infecciosa de la CM se sustenta en diversas observaciones clínicas, como el desarrollo de CM tras una infección gastrointestinal por Clostridium difficile10,11 o la mayor frecuencia de anticuerpos frente a Yersinia enterocolitica y otros agentes infecciosos en el suero de los pacientes con CC en comparación con sujetos controles12. Si bien no se dispone de pruebas científicas concluyentes, el efecto potencial de los ácidos biliares en el desarrollo de CM se sustenta en modelos experimentales animales de la enfermedad13,14, el frecuente desarrollo de diarrea como efecto de una resección ileal con malabsorción de ácidos biliares15, y la demostración de dicha malabsorción en una proporción significativa de pacientes con CL y CC16,17. Por otro lado, el tratamiento con quelantes de ácidos biliares no consigue la remisión de las lesiones histológicas de la CM18. El consumo de fármacos ha sido también considerado de forma repetida como un factor de riesgo ambiental causante o precipitante de una CM. Diferentes trabajos, desde casos clínicos individuales hasta estudios epidemiológicos observacionales, han implicado a diversos medicamentos de uso frecuente como causa potencial de CL y CC, a partir de observar asociaciones significativas, pero con un grado variable de plausibilidad causal.

Sin embargo, debemos recordar que la diarrea es un efecto adverso frecuente de muchos medicamentos, que acontece hasta en el 7% del total de efectos adversos a fármacos, debido a mecanismos fisiopatológicos diversos y en muchas ocasiones multifactoriales19–21. Una larga lista que incluye más de 700 fármacos ha sido reconocida como causa potencial de diarrea, afectando más frecuentemente a los pacientes ancianos22, debido a la mayor susceptibilidad al efecto tóxico de los fármacos y sus metabolitos inherente al propio proceso de envejecimiento, y a la polifarmacia a la que está sometida esta población, que por otro lado es la más susceptible de padecer CM.

En esta revisión abordaremos en profundidad los aspectos relacionados con el consumo de fármacos como potencial causa de CM, a partir de una revisión crítica de la literatura al respecto y del análisis de las limitaciones de los estudios disponibles sobre esta asociación. Para ello, se realizó una búsqueda en PubMed, para artículos publicados sin restricción de idiomas ni tiempo, sobre la asociación de CM y consumo de fármacos, combinando los términos «exposición a fármacos», «consumo de fármacos» y «factores de riesgo», con «colitis microscópica», «colitis linfocítica» y «colitis colágena». Se revisaron también las referencias de los documentos recuperados para buscar información adicional.

Relaciones de causalidad entre exposición a fármacos y efectos adversos

En el momento actual carecemos de criterios universalmente aceptados para establecer una relación causa-efecto en las reacciones adversas a medicamentos, si bien distintos autores han empleado métodos diversos para estimar estas relaciones de causalidad. Una revisión sistemática sobre el tema clasificó estos métodos en 3 diferentes categorías23: a) juicios expertos basados en introspecciones globales; b) algoritmos y c) métodos probabilísticos o bayesianos.

El programa de la OMS para la monitorización internacional de fármacos ha propuesto un método basado en juicios expertos24, en el que se establecen diferentes categorías de causalidad en base a (i) la secuencia temporal y cronología entre la causa y el efecto, (ii) la información previa sobre el fármaco, (iii) la relación dosis-respuesta, (iv) el patrón de respuesta al fármaco, (v) la reprovocación (buscando la recidiva del evento al administrar de nuevo el fármaco, (vi) la exclusión de otros candidatos etiológicos alternativos, y (vii) la exposición a fármacos concomitantes. Los eventos adversos son de este modo clasificados como «probables», «posibles», «improbables» y «no valorables» (tabla 1).

Tabla 1.

Criterios de causalidad en las reacciones adversas a fármacos (adaptados de la OMS)

Probabilidad  Criterios 
Cierta  Momento del evento en relación con la exposición al fármaco compatible, y mejora de los síntomas después de interrumpir la medicación, seguida de recurrencia de los síntomas (y en su caso, las alteraciones morfológicas) tras la exposición repetida, u otra prueba definitiva 
Probable  Momento del evento en relación con la exposición al fármaco compatible, y mejoría de los síntomas al interrumpir la medicación. Además, el evento no es atribuible a la situación clínica del paciente 
Posible  Momento del evento en relación con la exposición al fármaco compatible, pero el evento también podría ser atribuible a la situación clínica del paciente 
Improbable  Las reacciones no cumplen ninguno de los criterios anteriormente mencionados 
Inclasificable  Datos insuficientes 

OMS: Organización Mundial de la Salud.

Fuentes: World Health Organization (WHO)-UMC24, Samaras et al.25.

Los algoritmos emplean métodos estructurados y estandarizados para evaluar mediante una aproximación sistemática los posibles efectos adversos de los fármacos. Aunque proporcionan un mayor nivel de consistencia y de reproductibilidad que los métodos anteriores, en algunos puntos siguen requiriendo de juicios clínicos para alcanzar una conclusión. Entre los algoritmos, el denominado «método francés» (por haber sido empleado por las agencias reguladoras de este país)26 se ha empleado de manera específica para evaluar la imputabilidad de los fármacos en el origen de la CM27 (tabla 2). El método emplea 3 criterios cronológicos (exposición, retirada y reprovocación) y 4 semiológicos (signos clínicos sugestivos, factor favorecedor, explicación alternativa no farmacológica y pruebas de laboratorio específicas). La puntuación total de estos 7 criterios permite clasificar s reacciones como «probables», «posibles» e «improbables».

Tabla 2.

Evaluación de los niveles de probabilidad con los que distintos fármacos pueden desencadenar colitis microscópica: revisión de la literatura

Alta probabilidad  Probabilidad intermedia  Baja probabilidad 
Acarbosa28  Carbamazepina29–33  Cimetidina34 
Aspirina y AINE35–40  Celecoxib41  Sales de oro42 
Clozapina43  Duloxetina44  Piascledina45 
Entocapone46  Fluvastatina41   
Flavonoidesa27,41,47–52  Flutamida42,53   
Lansoprazol54–59  Oxetorona60,61   
Omeprazol/Esomeprazol62  Modopar®b61   
Ranitidina63  Paroxetina29   
Sertralina27,29,41  Simvastatina64   
Ticlopidina42,53,65–69  Stalevob70   

AINE: antiinflamatorios no esteroideos.

a

Fármacos venotónicos que contienen flavonoides (diosmina, rutina y hesperidina).

b

Modopar® es un fármaco antiparkinsoniano que conteniene levodopa y benseracida; Stalevo® es un fármaco antiparkinsoniano que contiene carbidopa, levodopa y entocapone.

Modificada de Beaugerie y Pardi27.

La concordancia entre los 2 métodos anteriores de evaluación de la imputabilidad de fármacos en efectos adversos, en todo caso, ha demostrado ser muy baja en un estudio comparativo, con grados de acuerdo de entre el 61 y el 17% para las distintas categorías71.

Finalmente, los métodos probabilísticos para evaluar la causalidad de las reacciones adversas a fármacos emplean los hallazgos de un caso específico para transformar las probabilidades a priori en probabilidades a posteriori mediante el cálculo de las razones de verosimilitud de cada uno de los elementos relevantes del caso72. La principal ventaja de estos métodos es la posibilidad de evaluar de manera simultánea múltiples causas potenciales, junto con la automatización de los procesos.

Estudios sobre la asociación entre exposición a fármacos y colitis microscópica

Los datos actualmente disponibles sobre la capacidad de los fármacos como posible factor de riesgo para desencadenar CM proceden de varias fuentes:.

  • a)

    Estudios de casos clínicos: Estas descripciones incluyen un número limitado de pacientes, en los se han implicando varios medicamentos asociados con el riesgo de desarrollar CM, repetidamente descritos desde la década de 199040,73. A pesar de que la lista de medicamentos potenciales es larga, una relación de verosimilitud causal cierta (en base a la relación temporal entre la exposición y los síntomas, la resolución de los hallazgos clínicos y patológicos tras la retirada del fármaco, y su recidiva tras la provocación) solo se ha demostrado para unos pocos fármacos, que incluyen acarbosa28, AINE40, ranitidina63, omeprazol62, lansoprazol56, ticlopinina66 y el venotónico cyclo 3 forte74, si bien en algunos casos la evaluación tras la provocación fue exclusivamente clínica sin la obtención de nuevas biopsias40,66.

  • b)

    Estudios de casos-controles: Estos estudios, tanto prospectivos como retrospectivos, demuestran la asociación entre una mayor frecuencia de CM (o alguna de sus variantes) y la exposición a un determinado medicamento, pero no permiten establecer relaciones de causalidad (tabla 3). Sin embargo, como principal beneficio, estos estudios permiten proponer posibles factores de riesgo farmacológicos para posteriormente ser investigados mediante pruebas de causalidad.

    Tabla 3.

    Estudios observacionales de casos y controles sobre la asociación de colitis microscópica y exposición a fármacos

    Autor y año  País  Periodo  Tipo de estudio  Diseño  Grupo control(N)  Tipo de enfermedad (N)  Fármacos  OR(IC95%)  Otros resultados  Calidada 
    Riddell et al.40, 1992  Canadá(Ontario)  1985-1990  Casos y controles  Retrospectivo, unicéntrico  SII (21)Diverticulosis de colon (10)(Aleatoriamente seleccionados, pareados por edad y sexo)  CC (31)  AINE  Exposición en CC vs. expuestos:19/31 vs. 4/31 (p<0,02)  Media 
    Keszthelyi et al.75, 2010  Holanda(multicéntrico)  2005-2009  Casos y controles  Retrospectivo  Controles pareados de la población general (355)  CL+CC (95)  IBPAINE  4,5 (2-9,5)2.3 (0,8-6,5)  Periodo de exposición considerado: 180 días  Media 
    Fernández-Bañares et al.22 2007  España(Terrasa)  Casos y controles  Prospectivo  Diarrea acuosa funcional (52)Pacientes que acudían a unidad de cirugía ambulatoria (53) y sus acompañantes (50)  CC (39)  AINEISRS  2,9 (1,3-6,4)21 (2,5-177)  Exposición a fármacos al diagnóstico  Alta 
                CL (39)  ISRSBetabloqueantesEstatinasBifosfonatos  16,2 (1,9-135)4,6 (1,04-20,3)5,4 (1,2-23,8)7,7 vs. 0%; p=0,022     
    Fernández-Bañares et al.41, 2013  España(multicéntrico)  2007-2010  Casos y controles  Prospectivo  Pacientes que acudían a unidad de cirugía ambulatoria pareados por edad y sexo (120)  CC (120)  LansoprazolAspirina dosis bajasBetabloqueantesARA-II  6,4 (1,3-32,1)3,8 (1,4-10,5)3,6 (1,3-10,3)0,20 (0,06-0,66)  La exposición a fármacos se consideró tal en caso de ser continua o frecuente (>3 días/semana, durante>2 semanas)  Alta 
                CL (70)  SertralinaOmeprazolAspirina dosis bajasAntidiabéticos orales  17,5 (2-149,2)2,7 (1,1-6,6)4,6 (1,5-14,2)0,14 (0,03-0,76)     
    Thörn et al.76, 2013  Suecia(Uppsala)  2005-2009  Casos de CC vs. CL  Prospectivo  CC (154)CL (118)  IBP  22,6 vs. 13,7% (p=0,04)  Alta 
    Bonderup et al.77, 2014  Dinamarca(nacional)  2005-2011  Casos y controles  Retrospectivo  Población general, pareados por edad y sexo (relación casos:controles=1:100)  CC (3.474)  IBPAINEEstatinasISRS  2,03 (1,77-2,33)1,43 (1,25-1,65)1,22 (1,05-1,41)1,19 (0,99-1,43)  Exposición a fármacos equivalente a disponer de al menos una prescripción  Media 
                CL (2.277)  IBPAINEEstatinasISRS  0,95 (0,80-1,12)1,35 (1,13-1,61)1,21 (1,01-1,46)1,77 (1,42-2,21)     
    Macaigne et al.78, 2014  Francia(multicéntrico)  2010-2013  Casos y controles  Prospectivo  SII con diarrea (278)  CC (42)+CL (87)  Introducción reciente (<3 meses) de un fármaco  3,7 (2,1-6,6)  Alta 
    Guagnozzi et al.79, 2015  España (unicéntrico)  2008-2011  Casos y controles  Prospectivo  Adultos consecutivos con diarrea acuosa crónica o recurrente y colonoscopia con biopsias normales (317)  CC (4)+CL (42)  TopiramatoAINE (solo en el grupo de pacientes y controles con criterios de SSI-D)  10,99 (1,79-67,64)38,5 vs. 10,8%  Periodo de exposición considerado: 1 año  Alta 
    Masclee et al.80, 2015  Holanda  1999-2013  Casos y controles  Retrospectivo  Población general: 15.045 controles pareados por edad y sexo (mediana de 54 controles por caso)475 controles con colonoscopias negativas  CC (92)+CL (70)  AINEIBPISRSAspirina (dosis bajas)IECAbetabloqueantes  2,7 (1,5-4,9)7,3 (4,5-12,1)5,4 (2,8-10,4)3,5 (1,8-6,8)2,5 (1,5-4,2)2,7 (1,5-4,9)  Uso actual (<3 meses)  Media 

    AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ARA-II: antagonistas del receptor de angiotensina-II; CC: colitis colágena; CL: colitis linfocítica; IBP: inhibidor de la bomba de protones; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; N: número de pacientes/controles; OR: odds ratio; SII-D: síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea (según Roma III).

    a

    La calidad de los estudios se evaluó con un formulario específico para estudios observacionales basada en la declaración STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology).

    El consumo de AINE, incluyendo la aspirina a dosis bajas (<300mg), se ha relacionado de forma global con el riesgo de CM en 6 estudios22,41,76,77,80,81 en cada una de sus 2 variantes de CL y CC. Sin embargo, esta asociación no ha sido universalmente reproducida en otros estudios con similar diseño79. La exposición a inhibidores de bomba de protones (IBP) (especialmente omeprazol y lansoprazol) también ha sido relacionada con un riesgo global aumentado para el desarrollo de CM75,80, en concordancia con los estudios de imputación de fármacos antes descritos; en general, esta asociación ha sido más intensa y frecuentemente comunicada para la CC que para la CL41,76,77 así como para formas más sintomáticas de CM82. La exposición a antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, especialmente sertralina, y el mayor riesgo de CM ha sido documentada en varios estudios22,41,77, tanto en pacientes con CC como con CL. Otros estudios han relacionado, aunque no de forma universal, la CM con la exposición a estatinas22,41,77,80, betabloqueantes22,41,76,80 y bifosfonatos22. Otro estudio, sin embargo no encontró diferencias en el consumo de la mayoría de estos fármacos entre pacientes con CM y aquellos con diarrea crónica22, lo que sugiere que podrían comportarse más como inductores de diarrea que como causa de verdadera CM.

    Con menor frecuencia, se han documentado asociaciones significativas entre la CM y el consumo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina80, antagonistas de los receptores de la angiotensina-II41 y, muy recientemente, de topiramato79.

    La reciente introducción de un nuevo fármaco (en menos de 3 meses), especialmente en el caso de IBP o antiparkinsonianos, ha sido identificada como un factor de riesgo significativo asociado a CM78. En este sentido, la inducción de diarrea o su agravamiento tras la exposición a fármacos podría motivar la realización de una colonoscopia que facilitase así el diagnóstico de una CM subyacente, que no sería directamente causada por el fármaco. En contraste, el tiempo de exposición a fármacos específicamente asociados con CM fue generalmente largo (de 15 a 60 meses) en otro estudio41.

  • c)

    Datos de registros de prescripción de fármacos: Los 2 estudios de casos y controles disponibles basados en esta metodología han mostrado resultados opuestos: Mientras que un amplio estudio nacional danés incluyendo 5.751 casos con CC o CL mostró una asociación significativa con IBP, estatinas, AINE e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina77, el otro estudio desarrollado en Pennsylvania (EE. UU.) no mostró asociación alguna entre la CM y el consumo de fármacos habitualmente relacionados83, si bien el grado de concordancia entre el consumo declarado de fármacos por los pacientes y los datos registrados en la base fue generalmente bajo.

Limitaciones de los estudios de asociación entre fármacos y colitis microscópica

Muchos de los fármacos cuyo empleo ha sido asociado con la inducción de CM también se reconocen como causa de diarrea inducida por medicamentos. Entre ellos se encuentran las sales de oro, acarbosa, ticlopidina, sertralina, y, con menor frecuencia, IBP y AINE19,84, cuyos mecanismos de acción, en general, están en el origen de la propia diarrea (tabla 4).

Tabla 4.

Frecuencia con la que distintos fármacos causan diarrea

Fármacos que causan diarrea en un 20% de pacientes  Fármacos que causan diarrea en un 10% de pacientes  Fármacos que ocasionalmente causan diarrea 
Inhibidores de la alfa-glucosidasaBiguanidasSales de oroColchicinaDiacereinaTerapia antirretroviral altamente activaProstaglandinasInhibidores de la tirosincinasa  AntibióticosAgentes quimioterápicosAgonistas colonérgicosCisapridaDigoxinaAgentes inmunosupresoresMetoclopramidaOrlistat (inhibidor de lipasa)Laxantes osmóticosHidratos de carbono no absorbiblesInhibidores selectivos de la recaptación de serotonina  5-aminosalicilatos (especialmente olsalacina)Inhibidores de la acetilcolinesterasaAnticolinérgicosCafeínaCalcitoninaCarbamazepinaÁcido quenodeoxicólicoColestiraminaInhibidores de la colinesterasaCimetidinaSulfato ferroso (raramente)Venotónicos flavonoidesEstatinasIrinotecánIsotretinoínaLevodopa-benserazidaAntiácidos de magnesioMetildopaAgonistas de la motilinaAntiinflamatorios no esteroideosOctreotidoPenicillaminaPrebioticosInhibidores de la bomba de protonesTacrinaTegaserodTeofilinaHormonas tiroideasTiclopidina 

Tomada de Abraham y Sellin19 (reproducida con permiso de Elsevier).

Por otro lado, es importante señalar que la mayoría de los pacientes con CM carecen de una historia farmacológica previa sugestiva, lo que descarta que los fármacos y sus metabolitos constituyan los principales agentes etiológicos para este enfermedad. Además, solo una pequeña parte de las asociaciones descritas entre fármacos y CM se sustentan en bases probabilísticas ciertas, atendiendo a los criterios propuestos por la OMS o por el método francés.

Junto a las limitaciones para establecer relaciones de causalidad, los diferentes criterios empleados para definir «exposición a fármacos» han variado ampliamente entre los diferentes estudios, abarcando desde haber recibido el paciente al menos una prescripción en el año previo (sin constancia de su cumplimiento)79,85, en los 6 meses previos22, el consumo actual (así considerado si la exposición del fármaco se produjo dentro de los 3 meses del inicio de los síntomas)80, hasta el consumo continuo o frecuente –al menos 3 días a la semana durante 2 semanas o más22,41. El tiempo medio de exposición a un determinado fármaco imputado en el desarrollo de CM antes del inicio de la clínica tampoco ha sido sistemáticamente considerado de manera uniforme por los diferentes estudios. Así, el estudio de imputabilidad de Beaugerie y Pardi27 mostró un rango muy amplio de tiempo entre la exposición al fármaco y el desarrollo de la clínica de diarrea acuosa, que varió de un día a 3 meses, si bien la tendencia fue a un comienzo rápido de los síntomas, en una mediana de 4 días.

Finalmente, los estudios de casos y controles que han mostrado asociaciones estadísticamente significativas entre ciertos fármacos y la CM lo han hecho considerando distintos tipos de poblaciones de referencia, desde población general75,77,80, hasta pacientes con síndrome de intestino irritable40,78, diarrea acuosa funcional22 o pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas41.

¿Qué hacer ante un paciente con colitis microscópica que está tomando fármacos que se asocian al inicio de colitis microscópica?

Desde el punto de vista de la práctica clínica rutinaria este es un problema frecuente al tratar a pacientes con CM. Las recomendaciones están basadas en la opinión de expertos ya que no existen estudios controlados en este aspecto. Se aconseja:

  • 1.

    Suspender el fármaco sospechoso (si es innecesario o de eficacia dudosa) o si es posible cambiarlo por otro de eficacia similar. Valorar la respuesta clínica en 10-14 días, si persiste diarrea existe indicación de iniciar tratamiento específico.

  • 2.

    En caso de que la suspensión o el cambio del fármaco no sea justificable por razones médicas, se aconseja iniciar el tratamiento específico como si se tratara de un paciente que no recibiera tratamiento con estos fármacos.

Conclusión

La diarrea es un efecto adverso frecuente de múltiples fármacos, pudiendo aparecer por diversos mecanismos. Varios estudios de casos y controles han asociado la CM al consumo de algunos medicamentos, pero este hecho no puede implicar de modo inequívoco una relación causal en todos los casos, sino más bien aportar nuevas vías de investigación para las asociaciones descritas. Una relación causa-efecto verosímil entre la exposición a fármacos y CM solo se ha descrito para unos pocos fármacos y en casos individuales.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
[1]
A. Jawhari, I.C. Talbot.
Microscopic, lymphocytic and collagenous colitis.
Histopathology, 29 (1996), pp. 101-110
[2]
D.S. Pardi, C.P. Kelly.
Microscopic colitis.
Gastroenterology, 140 (2011), pp. 1155-1165
[3]
D. Guagnozzi, A.J. Lucendo.
Advances in knowledge on microscopic colitis: From bench to bedside.
Rev Esp Enferm Dig, 107 (2015), pp. 98-108
[4]
N.W. Read, G.J. Krejs, M.G. Read, C.A. Santa Ana, S.G. Morawski, J.S. Fordtran.
Chronic diarrhea of unknown origin.
Gastroenterology, 78 (1980), pp. 264-271
[5]
J. Tong, Q. Zheng, C. Zhang, R. Lo, J. Shen, Z. Ran.
Incidence, prevalence, and temporal trends of microscopic colitis: A systematic review and meta-analysis.
Am J Gastroenterol, 110 (2015), pp. 265-276
[6]
A. Munch, D. Aust, J. Bohr, O. Bonderup, B.F. Fernandez, H. Hjortswang, et al.
Microscopic colitis: Current status, present and future challenges: Statements of the European Microscopic Colitis Group.
J Crohns Colitis, 6 (2012), pp. 932-945
[7]
B. Veress, R. Lofberg, L. Bergman.
Microscopic colitis syndrome.
Gut, 36 (1995), pp. 880-886
[8]
G. Jarnerot, J. Bohr, C. Tysk, S. Eriksson.
Faecal stream diversion in patients with collagenous colitis.
Gut, 38 (1996), pp. 154-155
[9]
G. Jarnerot, C. Tysk, J. Bohr, S. Eriksson.
Collagenous colitis and fecal stream diversion.
Gastroenterology, 109 (1995), pp. 449-455
[10]
S.A. Walter, A. Munch, A. Ost, M. Strom.
Anorectal function in patients with collagenous colitis in active and clinically quiescent phase, in comparison with healthy controls.
Neurogastroenterol Motil, 22 (2010), pp. 534-538
[11]
T. Erim, W.M. Alazmi, C.J. O’Loughlin, J.S. Barkin.
Collagenous colitis associated with Clostridium difficile: A cause effect?.
Dig Dis Sci, 48 (2003), pp. 1374-1375
[12]
J. Bohr, R. Nordfelth, G. Jarnerot, C. Tysk.
Yersinia species in collagenous colitis: A serologic study.
Scand J Gastroenterol, 37 (2002), pp. 711-714
[13]
M. El-Salhy, D. Gundersen, J.G. Hatlebakk, T. Hausken.
Clinical presentation, diagnosis, pathogenesis and treatment options for lymphocytic colitis (Review).
Int J Mol Med, 32 (2013), pp. 263-270
[14]
N.F. Breuer, D.S. Rampton, A. Tammar, G.M. Murphy, R.H. Dowling.
Effect of colonic perfusion with sulfated and nonsulfated bile acids on mucosal structure and function in the rat.
Gastroenterology, 84 (1983), pp. 969-977
[15]
F.W. Lewis, G.H. Warren, J.S. Goff.
Collagenous colitis with involvement of terminal ileum.
Dig Dis Sci, 36 (1991), pp. 1161-1163
[16]
S.B. Ingle, B.D. Adgaonkar, C.R. Ingle.
Microscopic colitis: Common cause of unexplained nonbloody diarrhea.
World J Gastrointest Pathophysiol, 5 (2014), pp. 48-53
[17]
F. Fernandez-Banares, M. Esteve, A. Salas, T.M. Forne, J.C. Espinos, J. Martin-Comin, et al.
Bile acid malabsorption in microscopic colitis and in previously unexplained functional chronic diarrhea.
Dig Dis Sci, 46 (2001), pp. 2231-2238
[18]
K.A. Ung, A. Kilander, O. Nilsson, H. Abrahamsson.
Long-term course in collagenous colitis and the impact of bile acid malabsorption and bile acid sequestrants on histopathology and clinical features.
Scand J Gastroenterol, 36 (2015), pp. 601-609
[19]
B.P. Abraham, J.H. Sellin.
Drug-induced, factitious, & idiopathic diarrhoea.
Best Pract Res Clin Gastroenterol, 26 (2012), pp. 633-648
[20]
O. Chassany, A. Michaux, J.F. Bergmann.
Drug-induced diarrhoea.
Drug Safety, 22 (2000), pp. 53-72
[21]
A. Pilotto, M. Franceschi, D. Vitale, A. Zaninelli, F. di Mario, D. Seripa, FIRI (Fondazione Italiana Ricerca sull’Invecchiamento); SOFIA Project Investigators, et al.
The prevalence of diarrhea and its association with drug use in the elderly outpatients: A multicenter study.
Am J Gastroenterol, 103 (2008), pp. 2816-2823
[22]
F. Fernández-Bañares, M. Esteve, J.C. Espinós, M. Rosinach, M. Forné, A. Salas, et al.
Drug consumption and the risk of microscopic colitis.
Am J Gastroenterol, 102 (2007), pp. 324-330
[23]
T.B. Agbabiaka, J. Savovic, E. Ernst.
Methods for causality assessment of adverse drug reactions: A systematic review.
Drug Saf, 31 (2008), pp. 21-37
[24]
World Health Organization (WHO)-UMC. The use of the WHO-UMC system for standardized case panel causality assessment. 2015.WHO [online]. [consultado 12 Jul 2015]. Disponible en: http://www.who-umc.org/graphics/4409.pdf
[25]
D. Samaras, N. Samaras, P. Antonini, C. Ferrier, N. Voght-Ferrier.
Determining drug causation from geriatric clinical observations: The case study of a suspected hypersensitivity vasculitis with glomerular involvement asociated with lansoprazole.
Eur Geriatric Med, 1 (2010), pp. 310-313
[26]
B. Bégaud, J.C. Evreux, J. Jouglard, G. Lagier.
Unexpected or toxic drug reaction assessment (imputation). Actualization of the method used in France.
Thérapie, 40 (1985), pp. 111-118
[27]
L. Beaugerie, D.S. Pardi.
Review article: Drug-induced microscopic colitis–proposal for a scoring system and review of the literature.
Aliment Pharmacol Ther, 22 (2005), pp. 277-284
[28]
T. Piche, V. Raimondi, S. Schneider, X. Hebuterne, P. Rampal.
Acarbose and lymphocytic colitis.
Lancet, 356 (2000), pp. 1246
[29]
M. Olesen, S. Eriksson, J. Bohr, G. Jarnerot, C. Tysk.
Lymphocytic colitis: A retrospective clinical study of 199 Swedish patients.
Gut, 53 (2004), pp. 536-541
[30]
L. Mahajan, R. Wyllie, J. Goldblum.
Lymphocytic colitis in a pediatric patient: A possible adverse reaction to carbamazepine.
Am J Gastroenterol, 92 (1997), pp. 2126-2127
[31]
T.P. Linares, L.I. Fidalgo, L.A. Castanon, P.Y. Martinez.
[Lymphocytic colitis as a cause of chronic diarrhea: Possible association with carbamazepine].
Aten Primaria, 25 (2000), pp. 366-367
[32]
P. Alvarez-Perez, E. Rubio-Nazabal, J. Marey-Lopez, S. Lopez-Facal, C.P. Rey del.
[Lymphocytic colitis induced by carbamazepine].
An Med Interna, 21 (2004), pp. 572-573
[33]
B. Maroy.
[Acute lymphocytic colitis due to carbamazepine].
Gastroenterol Clin Biol, 34 (2010), pp. 155-156
[34]
H.D. Duncan, I.C. Talbot, D.B. Silk.
Collagenous colitis and cimetidine.
Eur J Gastroenterol Hepatol, 9 (1997), pp. 819-820
[35]
K. Yagi, A. Nakamura, A. Sekine, H. Watanabe.
Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated colitis with a histology of collagenous colitis.
Endoscopy, 33 (2001), pp. 629-632
[36]
S. Kakar, D.S. Pardi, L.J. Burgart.
Colonic ulcers accompanying collagenous colitis: Implication of nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
Am J Gastroenterol, 98 (2003), pp. 1834-1837
[37]
D. Mennecier, P. Gros, J.A. Bronstein, C. Thiolet, O. Farret.
[Chronic diarrhea due to lymphocytic colitis treated with piroxicam beta cyclodextrin].
Presse Med, 28 (1999), pp. 735-737
[38]
N. Milman, G. Kraag.
NSAID-induced collagenous colitis.
J Rheumatol, 37 (2010), pp. 2432-2433
[39]
M.Y. Al-Ghamdi, D.A. Malatjalian, Z.S. Veldhuyzen van.
Causation: Recurrent collagenous colitis following repeated use of NSAIDs.
Can J Gastroenterol, 16 (2002), pp. 861-862
[40]
R.H. Riddell, M. Tanaka, G. Mazzoleni.
Non-steroidal anti-inflammatory drugs as a possible cause of collagenous colitis: A case-control study.
Gut, 33 (1992), pp. 683-686
[41]
F. Fernández-Bañares, M.R. de Sousa, A. Salas, B. Beltrán, M. Piqueras, E. Iglesias, et al.
Epidemiological risk factors in microscopic colitis: A prospective case-control study.
Inflamm Bowel Dis, 19 (2013), pp. 411-417
[42]
F. Fernandez-Banares, A. Salas, M. Esteve, J. Espinos, M. Forne, J.M. Viver.
Collagenous and lymphocytic colitis. evaluation of clinical and histological features, response to treatment, and long-term follow-up.
Am J Gastroenterol, 98 (2003), pp. 340-347
[43]
L. Pelizza, M. Melegari.
Clozapine-induced microscopic colitis: A case report and review of the literature.
J Clin Psychopharmacol, 27 (2007), pp. 571-574
[44]
B. Kusnik, M. Stolte.
Lymphocytic colitis under treatment with duloxetine.
Z Gastroenterol, 48 (2010), pp. 693-695
[45]
G. Macaigne, N. Ozon, D. Dikov, M.L. Auriault, R. Deplus.
[Piascledine-associated lymphocytic colitis].
Gastroenterol Clin Biol, 28 (2004), pp. 412-413
[46]
B. Maroy.
[Entocapone-related lymphocytic colitis].
Gastroenterol Clin Biol, 32 (2008), pp. 695-697
[47]
F. Ouyahya, P. Codjovi, M.C. Machet, J.M. Oliver, E.D. Dorval, E.H. Metman.
[Diarrhea induced by Cyclo 3 fort and lymphocytic colitis].
Gastroenterol Clin Biol, 17 (1993), pp. 65-66
[48]
R. Pierrugues, B. Saingra.
[Lymphocytic colitis and Cyclo 3 fort: 4 new cases].
Gastroenterol Clin Biol, 20 (1996), pp. 916-917
[49]
G. Macaigne, J.A. Al, J.F. Boivin, M.L. Auriault, R. Deplus.
[Esberiven Fort-associated lymphocytic colitis].
Gastroenterol Clin Biol, 32 (2008), pp. 697-698
[50]
E. Chauveau, J.M. Prignet, E. Carloz, J.L. Duval, D. Gilles.
Colite lymphocytaire vraisemblablement imputable à la prise de vinburnine (Cervoxan™).
Gastroenterol Clin Biol, 22 (1998), pp. 362
[51]
D. Mennecier, C. Thiolet, C. Bredin, V. Potier, M. Lapprand, O. Farret.
[Lymphocytic colitis after ingestion of Rustacea flavonoid extract].
Presse Med, 30 (2001), pp. 1063
[52]
D. Mennecier, T. Saloum, A.M. Roycourt, M.H. Nexon, C. Thiolet, O. Farret.
[Chronic diarrhea and lymphocytic colitis associated with Daflon therapy].
Gastroenterol Clin Biol, 23 (1999), pp. 1101-1102
[53]
F. Baert, K. Wouters, G. D’Haens, P. Hoang, S. Naegels, F. D’Heygere, et al.
Lymphocytic colitis: a distinct clinical entity? A clinicopathological confrontation of lymphocytic and collagenous colitis.
Gut, 45 (1999), pp. 375-381
[54]
S.N. Hilmer, T.R. Heap, R.P. Eckstein, C.S. Lauer, G.M. Shenfield.
Microscopic colitis associated with exposure to lansoprazole.
Med J Aust, 184 (2006), pp. 185-186
[55]
R.D. Thomson, L.S. Lestina, S.P. Bensen, A. Toor, Y. Maheshwari, N.R. Ratcliffe.
Lansoprazole-associated microscopic colitis: A case series.
Am J Gastroenterol, 97 (2002), pp. 2908-2913
[56]
G.M. Wilcox, A. Mattia.
Collagenous colitis associated with lansoprazole.
J Clin Gastroenterol, 34 (2002), pp. 164-166
[57]
S. Mukherjee.
Diarrhea associated with lansoprazole.
J Gastroenterol Hepatol, 18 (2003), pp. 602-603
[58]
N. Chande, D.K. Driman.
Microscopic colitis associated with lansoprazole: Report of two cases and a review of the literature.
Scand J Gastroenterol, 42 (2007), pp. 530-533
[59]
G. Capurso, M. Marignani, F. Attilia, M. Milione, C. Colarossi, C. Zampaletta, et al.
Lansoprazole-induced microscopic colitis: an increasing problem? Results of a prospecive case-series and systematic review of the literature.
Dig Liver Dis, 43 (2011), pp. 380-385
[60]
N. Fathallah, S. Chatti, M.M. Azouz.
[Lymphocytic colitis associated with oxetorone consumption].
Gastroenterol Clin Biol, 34 (2010), pp. 154-155
[61]
G. Macaigne, J.F. Boivin, C. Chayette, S. Cheaib, R. Deplus.
[Oxetorone-associated lymphocytic colitis].
Gastroenterol Clin Biol, 26 (2002), pp. 537
[62]
G.M. Wilcox, A.R. Mattia.
Microscopic colitis associated with omeprazole and esomeprazole exposure.
J Clin Gastroenterol, 43 (2009), pp. 551-553
[63]
L. Beaugerie, N. Patey, N. Brousse.
Ranitidine, diarrhoea, and lymphocytic colitis.
Gut, 37 (1995), pp. 708-711
[64]
E. Rassiat, C. Michiels, C. Sgro, N. Yaziji, F. Piard, J. Faivre.
[Lymphocytic colitis due to Modopar].
Gastroenterol Clin Biol, 24 (2000), pp. 852-853
[65]
D. Berrebi, A. Sautet, J.F. Flejou, M.C. Dauge, M. Peuchmaur, F. Potet.
Ticlopidine induced colitis: A histopathological study including apoptosis.
J Clin Pathol, 51 (1998), pp. 280-283
[66]
I. Rosa, S. Nahon, C. Cohen, A.I. Abd, J.F. Flejou, H. Hagege, et al.
[Ticlopidine-induced lymphocytic colitis].
Ann Med Interne (Paris), 150 (1999), pp. 437-439
[67]
G.E. Feurle, K.O. Bartz, A. Schmitt-Graff.
Lymphocytic colitis, induced by ticlopidine.
Z Gastroenterol, 37 (1999), pp. 1105-1108
[68]
C. Brigot, A. Courillon-Mallet, A.M. Roucayrol, D. Cattan.
[Lymphocytic colitis and ticlopidine].
Gastroenterol Clin Biol, 22 (1998), pp. 361-362
[69]
D.S. Pardi, V.R. Ramnath, E.V. Loftus Jr., W.J. Tremaine, W.J. Sandborn.
Lymphocytic colitis: Clinical features, treatment, and outcomes.
Am J Gastroenterol, 97 (2002), pp. 2829-2833
[70]
C. Lim, G. Macaigne, J.F. Boivin, M.L. Auriaul, R. Deplus.
[Stalevo-associated lymphocytic colitis].
Gastroenterol Clin Biol, 32 (2008), pp. 698-699
[71]
A.F. Macedo, F.B. Marques, C.F. Ribeiro, F. Teixeira.
Causality assessment of adverse drug reactions: Comparison of the results obtained from published decisional algorithms and from the evaluations of an expert panel, according to different levels of imputability.
J Clin Pharm Ther, 28 (2003), pp. 137-143
[72]
T.A. Hutchinson.
Computerized Bayesian ADE assessment.
Drug Inf J, 25 (1991), pp. 235-241
[73]
F.M. Giardiello, F.C. Hansen 3rd, A.J. Lazenby, D.B. Hellman, F.D. Milligan, T.M. Bayless, et al.
Collagenous colitis in setting of nonsteroidal antiinflammatory drugs and antibiotics.
Dig Dis Sci, 35 (1990), pp. 257-260
[74]
L. Beaugerie, J. Luboinski, N. Brousse, J. Cosnes, F.P. Chatelet, J.P. Gendre, et al.
Drug induced lymphocytic colitis.
Gut, 35 (1994), pp. 426-428
[75]
D. Keszthelyi, S.V. Jansen, G.A. Schouten, S. de Kort, B. Scholtes, L.G. Engels, et al.
Proton pump inhibitor use is associated with an increased risk for microscopic colitis: A case-control study.
Aliment Pharmacol Ther, 32 (2010), pp. 1124-1128
[76]
M. Thörn, D. Sjöberg, A. Ekbom, T. Holmström, M. Larsson, A.L. Nielsen, et al.
Microscopic colitis in Uppsala health region, a population-based prospective study 2005-2009.
Scand J Gastroenterol, 48 (2013), pp. 825-830
[77]
O.K. Bonderup, M. Fenger-Gron, T. Wigh, L. Pedersen, G.L. Nielsen.
Drug exposure and risk of microscopic colitis: a nationwide Danish case-control study with 5751 cases.
Inflamm Bowel Dis, 20 (2014), pp. 1702-1707
[78]
G. Macaigne, P. Lahmek, C. Locher, B. Lesgourgues, L. Costes, M.P. Nicolas, et al.
Microscopic colitis or functional bowel disease with diarrhea: A French prospective multicenter study.
Am J Gastroenterol, 109 (2014), pp. 1461-1470
[79]
D. Guagnozzi, A.J. Lucendo, T. Angueira, S. Gonzalez-Castillo, J.M. Tenias.
Drug consumption and additional risk factors associated with microscopic colitis: Case-control study.
Rev Esp Enferm Dig, 107 (2015), pp. 347-353
[80]
G.M. Masclee, P.M. Coloma, E.J. Kuipers, M.C. Sturkenboom.
Increased risk of microscopic colitis with use of proton pump inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory drugs.
Am J Gastroenterol, 110 (2015), pp. 749-759
[81]
J.K. Larsson, K. Sjoberg, L. Vigren, C. Benoni, E. Toth, M. Olesen.
Chronic non-bloody diarrhoea: A prospective study in Malmo, Sweden, with focus on microscopic colitis.
BMC Res Notes, 7 (2014), pp. 236
[82]
B. Roth, M. Bengtsson, B. Ohlsson.
Diarrhoea is not the only symptom that needs to be treated in patients with microscopic colitis.
Eur J Intern Med, 24 (2013), pp. 573-578
[83]
M.F. Pascua, P. Kedia, M.G. Weiner, J. Holmes, J. Ellenberg, J.D. Lewis.
Microscopic colitis and medication use.
Clin Med Insights Gastroenterol, 2010 (2010), pp. 11-19
[84]
Abraham BP, Sellin JH. Drug-induced diarrhea. En: Guandalini S, Vaziri H, eds. Diarrhea, clinical gastroenterology. New York: Springer Science+Business Media, LLC; 2011p. 393-423.
[85]
S. Miehlke, J.B. Hansen, A. Madisch, F. Schwarz, E. Kuhlisch, A. Morgner, et al.
Risk factors for symptom relapse in collagenous colitis after withdrawal of short-term budesonide therapy.
Inflamm Bowel Dis, 19 (2013), pp. 2763-2767
Copyright © 2015. Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU)
Opciones de artículo
Herramientas
es en pt
Política de cookies Cookies policy Política de cookies
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí. To improve our services and products, we use "cookies" (own or third parties authorized) to show advertising related to client preferences through the analyses of navigation customer behavior. Continuing navigation will be considered as acceptance of this use. You can change the settings or obtain more information by clicking here. Utilizamos cookies próprios e de terceiros para melhorar nossos serviços e mostrar publicidade relacionada às suas preferências, analisando seus hábitos de navegação. Se continuar a navegar, consideramos que aceita o seu uso. Você pode alterar a configuração ou obter mais informações aqui.