El síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (MEN 2A) se caracteriza clínicamente por la tendencia a desarrollar carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma e hiperparatiroidismo primario. La asociación con otros tipos de tumores es extremadamente infrecuente. Se han descrito un caso de glioblastoma multiforme1 y 2 de ganglioneuromas suprarrenales2 en pacientes afectados de MEN 2. También se han reseñado un caso de tumor del estroma gastrointestinal en un adulto con MEN 2A3 y 3 casos de paragangliomas de cabeza y cuello en afectados de MEN 24,5. Recientemente, se ha descrito un caso de un niño con MEN 2A que desarrolló un rabdomiosarcoma alveolar metastásico6. Por último, también se han comunicado los casos de algunos pacientes con acromegalia y MEN 2. Los lipomas y meningiomas se han asociado con el síndrome MEN 1, pero no con el MEN 2.
Presentamos el caso de una mujer de 39 años que se había sometido a una tiroidectomía total a la edad de 26 años cuando en el estudio familiar, después de que su madre fuera diagnosticada de MEN 2A, resultó ser portadora de una mutación C618R en el exón 10 del protooncogén RET. En la pieza quirúrgica se encontró un carcinoma medular de tiroides multifocal. Siete años más tarde se le realizó una adrenalectomía laparoscópica derecha por presentar un feocromocitoma. A la edad de 36 años, y basado en el aspecto ecográfico, se le diagnosticó un lipoma cervical posterior. La paciente permaneció asintomática y sin evidencia de enfermedad hasta que en 2010 acudió a Urgencias tras un episodio de convulsiones generalizadas. Se realizó una resonancia magnética cerebral y se identificó un tumor de gran tamaño (54×51×42mm) en la sustancia blanca del lóbulo temporal derecho (fig. 1). El tumor no generaba edema vasogénico y no captaba contraste tras la inyección de gadolinio. Incidentalmente se encontró un meningioma calcificado de 12mm en el asta occipital del ventrículo lateral izquierdo (fig. 1). Se realizó una biopsia estereotáxica en el tumor temporal y fue diagnosticada de astrocitoma difuso (glioma de grado II según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud [OMS]). Hasta el momento su madre, el único otro miembro afectado de la familia, no ha desarrollado otros tumores aparte de un carcinoma medular de tiroides y un feocromocitoma.
Corte axial de la resonancia magnética cerebral, que muestra un gran tumor en la sustancia blanca del lóbulo temporal derecho. El tumor no genera edema vasogénico, pero provoca colapso parcial del ventrículo lateral derecho. También se visualiza el meningioma calcificado en el asta occipital del ventrículo lateral izquierdo.
El síndrome MEN 2 se debe a la presencia de mutaciones germinales en el protooncogén RET. El RET se expresa en el sistema nervioso central y periférico, las células derivadas de la cresta neural y la cresta urogenital. Transduce señales de crecimiento y diferenciación celular. La activación normal del RET depende de la unión de ligandos específicos pertenecientes a familia de las proteínas derivadas de células gliales (GDNF). Las mutaciones asociadas con el síndrome MEN 2 provocan una dimerización de las moléculas del receptor y la activación de las vías de señalización intracelular, independientes del ligando. Se ha señalado que el fenotipo de las enfermedades causadas por las mutaciones de RET puede ser modificado por la presencia de otra mutación7 y GDNF8, esto es, que otras mutaciones o factores podrían modificar la expresión clínica de un síndrome en un paciente en particular. Aunque en el MEN 2A sólo excepcionalmente se ha descrito la presencia de otros tumores, creemos que es poco probable que el desarrollo de 3 tumores (lipoma, meningioma y astrocitoma) en un paciente con un síndrome de cáncer hereditario se deba al azar.
Los gliomas son tumores primarios del cerebro que muestran características histológicas de las células gliales (astrocitos, oligodendrocitos y células ependimarias). Se clasifican de acuerdo a su línea de diferenciación y según el grado histológico de malignidad. La OMS clasifica los astrocitomas en 4 grados pronósticos: grado I (astrocitoma pilocítico), grado II (astrocitoma difuso), grado III (astrocitoma anaplásico), y grado IV (glioblastoma). Los gliomas de bajo grado (tumores de grados I y II) se han denominado «benignos», aunque sólo ocasionalmente se asocian con una supervivencia prolongada y con frecuencia desarrollan características similares a los tumores más agresivos. Los gliomas de alto grado o «malignos» incluyen los tumores de grados III y IV.
Algunos datos parecen indicar que el protooncogén RET podría desempeñar un papel en el desarrollo de los tumores gliales. Los tumores gliales sobreexpresan GDNF9 y GDNF ha sido identificado como un potente factor neurotrófico para una variedad de líneas celulares neuronales10,11. Varios estudios señalan que el GDNF puede participar en la proliferación de estos tumores12,13 e inducir la migración de células de gliomas, tumores neuroblásticos14–16 y otros tipos de tumores.
En resumen, nuestra paciente desarrolló 3 tumores aparentemente no asociados a MEN 2A. A pesar de esta presentación puede ser debida al azar, algunos datos sugieren que al menos la coexistencia de glioma y MEN 2A puede no ser casual. Se necesitan estudios para aclarar la posible asociación entre MEN 2 y otros tipos de tumores.