La hormona de crecimiento (GH) es una hormona hipofisaria específica de especie de 191 aminoácidos con conocidos efectos anabólicos. Estos efectos se manifiestan fundamentalmente en el músculo con un incremento de la síntesis y disminución de la degradación proteica, aparte de en otros órganos como el hueso1. El anabolismo que provoca la GH se expresa de forma fisiológica en el ser humano y también en su uso terapéutico en niños o en adultos con deficiencia de esta hormona. Al tratar a estos pacientes se observa un incremento de la síntesis proteica con aumento de la masa magra, mejorando la capacidad física de los mismos. Estas características de la GH son conocidas desde hace décadas y se han utilizado para intentar mejorar las condiciones clínicas de pacientes críticamente enfermos.
Existen diversas enfermedades en las que los pacientes sufren un grado de catabolismo que, sumado al cuadro etiológico inicial, deteriora considerablemente el pronóstico médico. En estas entidades clínicas existe una reacción del organismo a la enfermedad inicial con incremento de la secreción de algunas hormonas como catecolaminas, cortisol y glucagón2 y liberación de factores tisulares (citocinas, factor de necrosis tumoral, prostaglandinas)3,4, que ponen en marcha el catabolismo dando lugar a pérdidas de nitrógeno urinario muy elevadas. Esta pérdida de tejido magro tiene como consecuencia un retraso de la cicatrización de las heridas, retraso en el abandono de la ventilación mecánica y en el inicio de la deambulación y, por tanto, deteriora el pronóstico del paciente. Estos cuadros pueden ser tanto agudos como crónicos; entre los primeros destacan los politraumatismos, la sepsis, la cirugía mayor en general, los grandes quemados, pacientes sometidos a nutrición parenteral y en general cualquier proceso que comprometa de forma aguda la vida del paciente. Entre las enfermedades crónicas en las que se observa un catabolismo considerable destacan la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la insuficiencia respiratoria crónica, pacientes en diálisis, pacientes sometidos a dietas restrictivas severas o cuadros digestivos malabsortivos como el intestino corto, tratamientos prolongados con esteroides y las neoplasias en general.
Para reducir el catabolismo de los cuadros citados, la nutrición artificial supuso un avance importante que sin duda mejoró el pronóstico de estos pacientes, pero la elevada excreción de nitrógeno y la mortalidad de éstos ha obligado a la búsqueda de otras posibilidades terapéuticas. En todos estos cuadros se ha utilizado la GH desde hace décadas5, dentro de ensayos clínicos que validasen su empleo de forma sistemática.
Respecto a los pacientes con catabolismo agudo, en general los resultados de los estudios en los que se ha usado la GH han sido globalmente similares. La gran mayoría de ellos intentaban demostrar la mejoría de parámetros bioquímicos que pudieran expresar el grado de catabolismo que sufre este tipo de pacientes, es decir, fundamentalmente el incremento de la síntesis proteica, la disminución de la excreción urinaria de algunos aminoácidos y, sobre todo, la excreción de nitrógeno urinario y los balances nitrogenados (relación entre el nitrógeno administrado y eliminado). Tanto en las enfermedades agudas como crónicas, estos objetivos se han conseguido de forma reiterada. Con dosis de GH entre 0,1 y 0,2 mg por kilo de peso y día, la mayoría de los ensayos consiguen mejorar los balances nitrogenados, y reducir la excreción de potasio y nitrógeno urinario, sin efectos adversos salvo hiperglucemia ocasional y controlable6.
Sin embargo, al considerar una indicación nueva de una medicación conocida, tanto el médico como la Administración sanitaria pretenden refrendar la mejoría de parámetros bioquímicos como los comentados con la mejoría clínica ostensible del paciente. Es necesario objetivar esta mejoría en los ensayos clínicos con los llamados "puntos finales" que, en el caso de pacientes inestables al borde de la muerte por la enfermedad tan grave que presentan, pueden ser la reducción de infecciones o de complicaciones en general, del tiempo de estancia en unidades de cuidados intensivos o de estancia hospitalaria, o bien cuestiones concretas como el tiempo de ventilación mecánica o el tiempo de curación de heridas y por supuesto la mortalidad.
Resulta fácil comprender que los ensayos clínicos practicados con estos objetivos en pacientes inestables críticos han sido minoritarios. Estos estudios precisan de un diseño cuidadoso, necesariamente estableciendo comparaciones con placebo, aleatorios y, si es posible, estratificados para factores que influyen en el pronóstico, como la gravedad del cuadro o la edad del paciente, y doble ciego dada la enorme cantidad de factores que influyen en la evolución de estos pacientes.
En cualquier caso la mejoría demostrada de la excreción de nitrógeno en muchos trabajos era alentadora, y sobre esta base se han practicado algunos estudios con las características comentadas. Básicamente, entre los estudios con un objetivo clínico podemos destacar la reducción del número de infecciones y del tiempo de estancia en pacientes sometidos a colecistectomía tratados con GH respecto al grupo control, aunque este estudio español fue criticado por tener una estancia hospitalaria excesiva para ambos grupos7.
Es digno de mención un trabajo posterior que demuestra la mejoría de la capacidad muscular en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas al tratarlos con GH frente al grupo placebo. Los autores estiman que este factor podría influir sobre la recuperación, inicio de deambulación y reducción del tiempo de intubación de estos pacientes8.
Por último, hay que resaltar los resultados en niños con quemaduras extensas, en los que Herndon et al y Gilpin et al demostraron con tres estudios consecutivos la reducción considerable del tiempo de curación de las heridas de zonas donantes de injertos y la reducción de la estancia hospitalaria de los pacientes tratados con GH frente a placebo9-11. Otro estudio retrospectivo demostró la disminución de la mortalidad en individuos adultos con quemaduras extensas sometidos a tratamiento con GH, si bien la dispersión de los pacientes en cuanto a edad y porcentaje de superficie corporal quemada con un diseño retrospectivo hace que las conclusiones no sean categóricas12. En este sentido, nuestro grupo realizó un ensayo clínico doble ciego comparado con placebo en pacientes adultos con quemaduras extensas en el que, a pesar de mejorar el balance nitrogenado del grupo tratado con GH, no se puso de manifiesto el efecto clínico positivo en cuanto a tiempo de estancia o curación de las heridas quirúrgicas de las zonas donantes de injertos13.
En definitiva, resulta interesante que, pese al abrumador número de estudios que existen en la bibliografía referentes al uso de GH en pacientes críticos, hasta hace pocos meses tan sólo podíamos mantener una actitud expectante y alentadora a la hora de considerar que realmente la GH pudiera mejorar el pronóstico real de estos enfermos con un índice tan alto de mortalidad.
Fue en septiembre de este último año cuando se publicó un estudio concluyente respecto al uso de GH en pacientes críticos. Son dos ensayos clínicos con un diseño serio, amplios, multicéntricos, comparados con placebo y doble ciego, en los que se usa la GH a dosis similares a las utilizadas en todos los estudios previos referentes a enfermedades similares (cercana a 0,1 mg por kilo de peso y día). Entre ambos trabajos se incluía a más de 500 politraumatizados, pacientes posquirúrgicos o con insuficiencia respiratoria aguda en la primera semana del ingreso, y se pretendía mejorar el pronóstico respecto a la mortalidad. El estudio finalizó antes de lo previsto debido al incremento significativo de la mortalidad en los pacientes tratados con GH, a pesar de la mejoría significativa de los balances nitrogenados en este grupo tratado con GH14.
Las causas que pudieron haber influido en estos resultados son difíciles de entrever. Posiblemente el incremento del metabolismo basal por aumento de la conversión de T4 a T3 y, por tanto, el incremento de las necesidades calóricas, el estímulo del sistema renina-angiotensina con retención de agua y sodio en pacientes que son por definición altamente inestables, y que son tratados al inicio del cuadro, es decir, en el momento de máxima gravedad (justamente cuando se observa una mayor mortalidad en el grupo tratado con GH), pudieron influir en un efecto cardiovascular deletéreo de la GH. Igualmente, la hiperglucemia que presentaron los pacientes tratados con GH por incremento de la resistencia a la insulina puede haber desempeñado un papel importante15. Por otro lado, todos los estudios practicados en grandes quemados no comunican incremento de mortalidad, ni los realizados por Herndon en niños ni el de nuestro grupo en adultos, en el que la hiperglucemia constituyó el único efecto adverso13,16.
Es éste, por tanto, un nuevo campo de la medicina en el que un estudio bien diseñado con objetivos ambiciosos, echa por tierra las ilusiones basadas en pequeños y múltiples trabajos con resultados positivos pero de limitada trascendencia, los cuales no debieran hacernos llegar a conclusiones generales.
Como conclusión, en la actualidad deben abandonarse los ensayos clínicos de GH en enfermedad catabólica aguda, al menos en la primera fase de la respuesta catabólica, a excepción de los grandes quemados. En esta única excepción quedan por confirmar los posibles efectos beneficiosos sobre adultos, así como las características clínicas de los mismos para evitar los efectos nocivos comprobados en otras afecciones.