La relación entre la tiroiditis crónica autoinmunitaria y el linfoma de tiroides tipo linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa (MALT) es conocida1. En cambio, su relación con los cánceres del epitelio folicular del tiroides, tales como el carcinoma papilar, desde hace mucho tiempo ha sido y sigue siendo objeto de controversia, ya que además el concepto de inflamación crónica que da lugar a neoplasias es una situación bien establecida en otros tejidos. La coexistencia de la tiroiditis crónica y el carcinoma diferenciado de tiroides representa una realidad clínica de la que aún desconocemos el significado2; además, en ocasiones la propia tiroiditis puede asociarse a la vez con carcinoma papilar de tiroides y linfoma tipo MALT3.
La primera dificultad que encontramos reside en que los criterios de definición de tiroiditis autoinmunitaria son bastante heterogéneos, al igual que los grupos de pacientes estudiados, que pueden ser series quirúrgicas o bien estudios citológicos sin cirugía posterior. Otro elemento de confusión puede ser la distinción entre la tiroiditis crónica como entidad nosológica y la infiltración linfocitaria. En este sentido, dicha infiltración supone que el sistema inmunológico, por mediación de los linfocitos, podría localizar el tumor y prevenir así las recurrencias. Este posible mecanismo ha llevado a considerar la inmunoterapia en el cáncer avanzado de tiroides, ya que existiría un defecto inmunológico generalizado, y mediante células tumorales o antígenos tumorales específicos podría desencadenarse una repuesta contra el cáncer. Otra explicación alternativa para la infiltración linfocitaria es que el propio tumor actúe localmente desencadenando una reacción contra el huésped, que no se generalizaría, si bien en series publicadas se han observado anticuerpos contra la glándula tiroides a títulos bajos4,5. Otra posibilidad es que el bloqueo linfático por trombos tumorales pudiera interferir con el retorno linfático normal, lo que explicaría la presencia de infiltración linfocitaria en las variedades esclerosante difusa o de células altas con invasión ganglionar o en los casos excepcionales de carcinoma folicular en que también aparece4,5.
Se ha observado que la variante de tipo Warthin, que es un subtipo de carcinoma papilar oncocítico, se asocia a tiroiditis de Hashimoto y que constituye una entidad con buen pronóstico6.
Así pues las interrelaciones entre ambas entidades son diversas e imprecisas y se desconocen los determinantes de dicha asociación. No parece que la prevalencia de cáncer en nódulos tiroideos de pacientes con tiroiditis de Hashimoto sea mayor que en aquellos que no la presentan7,8. Por otro lado se ha observado que la positividad de anticuerpos antitiroglobulina, aunque no la de los antiperoxidasa tiroidea, predice de forma independiente la malignidad de los nódulos tiroideos, independientemente de la existencia o no de tiroiditis crónica; además, está relacionada con concentraciones más elevadas de tirotropina. Es decir, que la presencia de dichos anticuerpos junto con las concentraciones de tirotropina pueden servir de información adicional, junto con otros datos clínicos, para predecir el riesgo de malignidad en nódulos con citología indeterminada8,9. Además, en otro estudio se demuestra que las concentraciones preoperatorias de tirotropina están en relación directa con estadios tumorales más avanzados y con la presencia de metástasis ganglionares cervicales; en cambio, la presencia de anticuerpos antitiroglobulina no aparece como un indicador pronóstico10.
La asociación entre tiroiditis linfocitaria y carcinoma papilar de tiroides parece estar establecida clásicamente11, especialmente en áreas con prevalencia elevada de tiroiditis crónica, como ocurre en algunas regiones de China; la base de dicha relación sería la elevación prolongada de tirotropina, que se considera un factor de riesgo real para el desarrollo del carcinoma tiroideo12. Su presentación conjunta sería sobre todo evidente en áreas con abundancia de yodo, ya que la yodación aumenta la autoinmunidad tiroidea. Se ha observado mayor frecuencia de carcinoma papilar en nódulos en el contexto de una tiroiditis de Hashimoto y con tirotropina más elevada; la prevalencia disminuiría en los sujetos tratados con L-tiroxina13. Se calcula que la probabilidad de carcinoma papilar tiroideo aumentaría un 11% por cada mUI/l de incremento en la tirotropina, y que el tamaño tumoral sería mayor. Por otra parte, el riesgo de carcinoma papilar es menor en los pacientes con nódulos tóxicos autónomos, en los que la concentración de tirotropina es más baja14–16.
El análisis sistemático de la literatura médica sobre la asociación entre tiroiditis linfocitaria y carcinoma de tiroides señala que no hay evidencia de correlación en series basadas en muestras de citología tiroidea, mientras que sí existe en estudios de piezas de tiroidectomía. La prevalencia de carcinoma papilar en pacientes valorados mediante citología es del 1,2%, mientras que asciende al 27,5% en los estudios realizados en tiroidectomías; la diferencia podría ser debida al sesgo inducido por la selección de casos para cirugía; no se puede considerar actualmente que la controversia esté aclarada17,18. Tampoco estaría definida la relación entre el cáncer de tiroides y la enfermedad de Graves Basedow que inicialmente se había observado19.
Diferentes estudios han demostrado que la concurrencia de tiroiditis linfocitaria crónica y carcinoma papilar se asocia con mejor pronóstico de la neoplasia, incluyendo menor frecuencia de metástasis ganglionares, tal como se ha observado en mujeres con carcinoma papilar en estadio pT1a20–26, y también se ha descrito respecto a la afectación ganglionar del compartimento central27.
Desde el punto de vista inmunológico, las células citotóxicas CD3-CD16 y CD56dim constituyen el 95% de la población NK, y las CD3-CD16-CD56bright, inmunorreguladoras, el 5% restante. La proliferación de los linfocitos T y B y la destrucción del tejido tiroideo son el resultado de la disminución de las células CD16-NK. Se ha demostrado que estarían aumentadas cuando se asocian las 2 entidades, cáncer y tiroiditis crónica, y disminuidas cuando el cáncer está solo, circunstancia en la que serían incapaces de suprimir la progresión tumoral; de ahí la correlación con estadios neoplásicos más avanzados28.
Es posible también que la elevación de la tirotropina predisponga a la mutación BRAF tal como se ha visto en modelos murinos; la mutación está relacionada con la extensión extratiroidea, invasión linfática y estadios tumorales más avanzados29. Sin embargo, en población coreana la mutación BRAFV600E no está asociada con la mayor prevalencia de tiroiditis de Hashimoto en los casos con cáncer papilar30. Otro estudio demuestra que la expresión de las proteínas RET, RAS y ERK está muy aumentada en las células del carcinoma papilar y las células oxifílicas de la tiroiditis de Hashimoto, si bien el significado funcional de la cascada RET/PTC-RAS-BRAF en el seno de los 2 procesos no está aún dilucidado31. También la activación del receptor de tirotropina puede tener importancia en la estimulación de la vía Akt, importante para la progresión tumoral y metástasis; sin embargo, no está tampoco claro hasta qué punto puede influir en el desencadenamiento de una enfermedad más agresiva31.
Por lo tanto la relación entre ambas entidades no queda clara; se plantea si la tiroiditis crónica predispone al desarrollo del carcinoma papilar, si dicho carcinoma es un hallazgo incidental concurrente o si la tiroiditis es parte de la respuesta del huésped al tumor17. La presentación de ambos procesos juntos constituye un reto para el clínico, porque observa dicha asociación con cierta frecuencia, y se enfrenta a una serie de incógnitas pendientes de aclarar con la ayuda de información procedente de la investigación básica. Mientras tanto, en ausencia de evidencias más consolidadas, los pacientes afectos de tiroiditis de Hashimoto, principalmente los portadores de la variante nodular, deberán ser seguidos periódicamente y considerar la posibilidad, no frecuente, del desarrollo de un carcinoma papilar, ya sea al diagnóstico o a lo largo de su seguimiento.