La hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral ACTH-independiente (HAMAI) se considera hoy día una entidad diferente y separada del resto de causas de síndrome de Cushing. Su etiología es incierta aunque en los últimos años se ha demostrado la existencia de respuesta anormal de glándulas suprarrenales a distintas hormonas que estimulan la secreción de cortisol.
En este artículo presentamos un caso de hipercortisolismo no suprimible con dexametasona, cifras de ACTH indetectables, hiperplasia suprarrenal bilateral de aspecto nodular y resonancia magnética nuclear hipofisaria normal. Se realizó suprarrenalectomía bilateral, objetivando cifras detectables de ACTH a los 3 meses.
INTRODUCCION
El síndrome de Cushing se divide clásicamente en1: a) Cushing ACTH-dependiente (80%), causado por el estímulo excesivo de ACTH, de origen hipofisario o ectópico, sobre las suprarrenales, y b) Cushing ACTH-independiente (20%), debido a la producción autónoma de cortisol, por adenoma, carcinoma o displasia primaria adrenocortical micronodular; enfermedad familiar que comienza en la juventud caracterizada por presencia de numerosos nódulos suprarrenales de menos de 5 mm de color marrón o negro y fisiopatológicamente producida por inmunoglobulinas que afectan a la secreción de cortisol2.
La hiperplasia adrenocortical macronodular bilateral ocurre en el 20-40% de los pacientes con enfermedad de Cushing por estímulo continuo y crónico de ACTH sobre las suprarrenales pero, además, se han descrito en los últimos años casos de hipercortisolismo por hiperplasia macronodular bilateral ACTH-independiente (HAMAI) cuya etiología aún no está completamente aclarada, pero que ya constituye una causa diferente y separada del resto de causas de síndrome de Cushing3. La secreción de cortisol, en estos casos, es autónoma e independiente de ACTH cuyas concentraciones plasmáticas permanecen indetectables4 y, aunque clínicamente no se diferencia de la hiperplasia producida en la enfermedad de Cushing, varios hechos la distinguen: ausencia de supresión con dexametasona, ausencia de imagen de adenoma hipofisario, ausencia de síndrome de Nelson tras la suprarrenalectomía bilateral e, histológicamente, presencia de nódulos compuestos por cordones y nidos de células claras con corteza internodular atrófica3. Presentamos un caso de hiperplasia suprarrenal macronudular ACTH-independiente que se trató con suprarrenalectomía bilateral.
CASO CLINICO
Se trata de una mujer de 49 años sin antecedentes endocrinológicos que ingresó en el servicio de cirugía vascular del hospital por arteriopatía periférica grave para bypass aortobifemoral. Entre sus antecedentes personales destacaba estenosis de arteria renal derecha y estenosis del 20% de la carótida derecha. Era fumadora importante, mantenía ciclos menstruales normales y había sido intervenida de apendicitis, prolapso rectal y ulcus duodenal. Diagnosticada de hipertensión arterial (HTA) un año antes del ingreso con difícil control, a pesar de tratamiento con Atenolol® y Losartán®, refería además aumento de 15 kg de peso en 2 años, incremento de perímetro abdominal, cara de luna llena, astenia importante, cambios del estado de ánimo con síntomas depresivos, equimosis con microtraumatismos y aumento de vello en la cara. A la exploración, presentaba peso de 60 kg, talla de 1,58 m, facies cushingoide, telangiectasias malares y vello fino en mentón y patillas. En las extremidades inferiores se observaban varias equimosis, y la auscultación cardiopulmonar y la exploración abdominal fueron normales.
En una TC abdominal se objetivó hiperplasia suprarrenal bilateral, por lo que fue remitida a nuestro servicio para estudio.
Datos analíticos
Hemograma y coagulación normales. Bioquímica: colesterol 251 mg/dl, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) 53 mg/dl, triglicéridos 259 mg/dl, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) 146 mg/d, pruebas de función hepática y renal normales, calcio, fósforo y magnesio normales. Ritmo de cortisol: a.m. 24 µ g/d, p.m. 24 µ g/dl. Ritmo ACTH: a.m. < 5,5 pg/ml, p.m. < 5,5 pg/ml. Cortisol libre urinario (CLU): 107 µ g/24 h. Frenado con 1 mg de dexametasona (DXM) las 23 h: cortisol 8 a.m. 27 µ g/dl. Frenado con DXM 0,5 mg/6 h * 2 días: CLU basal 249 µ g/24 h, CLU segundo día con DXM 282 µ g/24 h; cortisol plasmático 8 a.m. tercer día 28 µ g/dl. Frenado con 8 mg de DXM a las 23 h: cortisol plasmático basal 25 µ g/dl, cortisol 8 a.m. post-DXM 26 µ g/24 h. DHEA-S, testosterona, 17-OH progesterona, androstendiona y TSH normales. Catecolaminas, VAM y 5 OH indolacético en orina normales.
Pruebas de imagen
Radiografía de tórax: fracturas costales antiguas en parrilla izquierda. TC abdominal (fig. 1): masas suprarrenales bilaterales hipodensas con calcificaciones puntiformes. Suprarrenal derecha de 5 * 4 * 2,5 cm y suprarrenal izquierda de 4,8 * 3,7 cm. RMN abdominal: masas suprarrenales bilaterales de 5 cm cada una hipointensas en T1 e isointensas en T2 sugestivo de adenomas. RMN de silla turca e hipófisis (fig. 2): normal.
Evolución
Un mes después del diagnóstico, tras tratamiento con metopirona, se realizó suprarrenalectomía bilateral y bypass ileofemoral bilateral en el mismo acto quirúrgico, iniciándose posteriormente tratamiento sustitutivo con hidrocortisona y fludrocortisona. A los 3 meses de la intervención presentó cifras de ACTH detectables, 17 pg/ml y a los 5 meses 69 pg/ml. La anatomía patológica evidenció suprarrenales grandes, 93 g la izquierda y 38 g la derecha, constituidas por tejido amarillo ocre, sin diferencia entre corteza y médula; se observaron nodulaciones de pequeño tamaño con 2 nódulos mayores en suprarrenal izquierda. Microscópicamente se trataba de proliferación de células de citoplasma claro y amplio con núcleos redondeados, monomorfos con algunas zonas de pleomorfismo. Entre estas células se observaba algún islote de células más pequeñas de citoplasma eosinofílico y núcleo redondeado. No se observaron restos de tejido suprarrenal normal.
COMENTARIO
La hiperplasia suprarrenal bilateral ACTH-independiente, aunque rara, debe considerarse una entidad distinta y separada del resto de causas de síndrome de Cushing. A pesar de no conocerse el mecanismo íntimo de su patogenia, han surgido muchos datos que van delimitando el complejo y heterogéneo origen de HAMAI. En un principio, se sugirió que se trataba de un estado de transición entre "dependencia hipofisaria y autonomía adrenal"5, pero hoy día sabemos que su origen es probablemente debido a la expresión y función anormal de receptores para distintas hormonas y péptidos en la corteza suprarrenal6. Debe tenerse presente en pacientes con cuadro clínico larvado de síndrome de Cushing y datos hormonales evidentes de origen adrenal, con aumento nodular de ambas suprarrenales en los que el hipercortisolismo se resuelve tras suprarrenalectomía bilateral sin desarrollo posterior de síndrome de Nelson3.
Desde que en 1964 Kirschner et al7 describen el primer caso de HAMAI, han ido apareciendo en la bibliografía otros casos, especialmente en la pasada década. De este modo podemos encontrar un caso de HAMAI asociado a feminización8; otro a silla turca vacía y panhipopituitarismo anterior9; otros en los que la secreción de cortisol está estimulada por la comida mediado por respuesta aberrante de suprarrenales al péptido inhibidor gástrico10,11, demostrando incluso respuesta in vitro de cortisol a leptina, o casos de HAMAI en los que la secreción de cortisol está estimulada por lisina vasopresina4, agonistas betaadrenérgicos12 o interleucina 113. Más recientemente, se ha publicado el caso de una paciente con síndrome de Cushing manifestado transitoriamente durante sus embarazos y a partir de la menopausia, en la que se demuestra hiperplasia adrenal macronodular ACTH-independiente por estímulo de hormona luteinizante, gonadotrofina coriónica y fármacos serotoninérgicos7. La curación de esta paciente con análogos de LHRH (Leuprolide®), así como el tratamiento con propranolol en aquellos casos de expresión aberrante de receptores betaadrenérgicos en suprarrenales12, abren un camino para la búsqueda de tratamientos médicos alternativos a la suprarrenalectomía bilateral.