La secreción ectópica de corticotropina (ACTH) causa aproximadamente el 10% de los casos de síndrome de Cushing, y la causa más común es el carcinoide bronquial1-4. Sin embargo, en algunas ocasiones localizar el origen de la secreción de ACTH puede ser sumamente dificultoso. En los casos en que no se consigue, se nos plantea la duda de cuál es el tratamiento más adecuado y de hasta cuándo debemos seguir buscando el origen ectópico de la ACTH. A continuación presentamos un caso de secreción oculta de ACTH que requirió la práctica de una suprarrenalectomía bilateral tras el fracaso del tratamiento farmacológico y el progresivo deterioro clínico de la paciente.
CASO CLÍNICOMujer de 33 años con antecedentes de crisis comiciales a los 19 años secundarias a malformación cerebral arteriovenosa, que requirió embolización y radiocirugía, quiste hemorrágico ovárico intervenido a los 22 años y apendicectomía.
En el año 2005 consultó por ganancia ponderal progresiva de 2 años de evolución, en relación con la aparición de diabetes mellitus tipo 2, que requirió tratamiento con insulina, hipertensión arterial, amenorrea secundaria y disminución de 6 cm de talla. En la exploración física destacaba obesidad troncular, con un índice de masa corporal de 33, marcado hirsutismo de predominio facial, plétora facial, acné, fragilidad capilar con múltiples hematomas en las extremidades, estrías rojo vinosas en la zona abdominal, y dolor a la palpación a nivel de las apófisis vertebrales en L4S1.
En el análisis general destacaba glucemia de 213 (normal, 71-110) mg/dl, leve hipopotasemia de 3,6 (normal, 3,7-4,9) mmol/l y fosfatasa alcalina de 159 (normal, 20-90) UI/l; el resto de la bioquímica y el hemograma eran normales. La resonancia magnética (RM) de columna mostró múltiples aplastamientos vertebrales de origen osteoporótico.
La sospecha inicial de hipercortisolismo se confirmó con una cortisoluria de 253 (normal, 20-90) µg/24 h y la ausencia de frenación del cortisol basal tras la administración nocturna de 1 mg de dexametasona: cortisolemia basal, 19,41 (normal, 6-20) µg/dl; tras la frenación, 27,92 µg/dl. La frenación débil (0,5 mg/6 h durante 2 días) mostró una cortisolemia de 2,57 µg/dl, mientras que la administración nocturna de 8 mg de dexametasona produjo una disminución menor del 50% del cortisol basal: cortisolemia tras la frenación de 13,78 µg/dl. Todo ello, junto con cifras elevadas de ACTH (77,9 pg/ml; normal, 9-46), orientó hacia el origen hipofisario del hipercortisolismo. Sin embargo, la RM no mostró alteraciones en la señal hipofisaria, y el cateterismo de senos petrosos no objetivó gradiente central/peri-férico ni lateralización antes ni después de la administración de corticoliberina (CRH).
Ante la negatividad de estas pruebas de localización, se consideró la posibilidad de la secreción ectópica de ACTH, y se inició una amplia batería de pruebas de localización: la tomografía computarizada (TC) toracoabdominal con contraste, la fibrobroncoscopia, la fibrogastroscopia y la ecoendoscopia no mostraron imágenes patológicas; la gammagrafía con octreotida con 3 y 12 mCi y la tomografía por emisión de positrones (PET) con 18-fluorodesoxiglucosa no mostraron captaciones anómalas; la colonoscopia, el ecocardiograma y las ecografías tiroidea y ginecológica fueron normales. En cuanto al cuadro hormonal, la calcitonina, las metanefrinas y la gastrina fueron normales, y los diversos marcadores tumorales fueron negativos.
El tratamiento con ketoconazol sólo consiguió una moderada disminución de las concentraciones de cortisol, por lo que ante el progresivo empeoramiento del estado general de la paciente, y ante la negatividad de todas las pruebas de localización, se decidió realizar una suprarrenalectomía bilateral en junio de 2005. La anatomía patológica mostró unas glándulas suprarrenales con moderada hiperplasia cortical y presencia de micronódulos. La paciente mejoró notablemente su estado general, con pérdida de 30 kg de peso y reversión completa de la diabetes mellitus y la hipertensión arterial. Sin embargo, el último control analítico continúa mostrando ACTH elevada de 96,8 (normal, 9-46) pg/ml, sin haberse conseguido localizar aún la secreción ectópica de ACTH.
DISCUSIÓNEl síndrome de Cushing puede deberse a tumores no hipofisarios en aproximadamente el 10% de los casos2. Estos tumores, que expresan de forma aberrante tejido neuroendocrino con células APUD (del inglés, amine precursor uptake decarboxylation), tienen la capacidad de secretar propiomelanocortina (POMC), lo que lleva a un aumento de las concentraciones circulantes de ACTH que no responde a la realimentación normal por glucocorticoides. Los principales tumores relacionados con esta secreción ectópica de corticotropina son: el carcinoide bronquial (25%), los tumores pancreáticos (16%), el carcinoma pulmonar de célula pequeña (11%), el carcinoma medular de tiroides (8%), los tumores neuroendocrinos (7%), el carcinoide tímico (5%) y el feocromocitoma (3%)3. En una serie reciente de 90 casos de secreción ectópica publicada por Ilias et al2 en 2005, en el 47% de los casos la ACTH estaba producida por un tumor de localización intratorácica, y no se consiguió la localización en el 19% de los casos, porcentaje similar al de otras series3,4. En esta serie, las mejores pruebas para localizar el tumor causal de la producción ectópica de ACTH fueron la TC y la RM, con un 74% de sensibilidad, y la gammagrafía con octreotida con 6 mCi, con un 49% de sensibilidad; esta última no detectó ninguna lesión que no hubiese detectado previamente la TC o la RM. Sin embargo, en un estudio de Pacak et al5 se muestra que la gammagrafía con octreotida realizada con dosis mayores (12 mCi) puede identificar tumores secretores de ACTH no detectados con TC ni RM. La PET con 18-fluorodesoxi-glucosa puede ser útil para identificar los tumores anaplásicos poco diferenciados, pero no para identificar tumores neuroendocrinos de baja proliferación, por lo que no presenta mayor sensibilidad que la TC o la 6,7. Los marcadores tumorales resultaron menos útiles y las determinaciones hormonales mediante cateterismo no aportaron más información que las pruebas de imagen5.
A pesar de la repetición periódica de las pruebas de imagen, en algunos pacientes, con seguimiento de más de 10 años, no se localiza el tumor. En una serie de Aniszewski et al3, que incluyó 106 casos con tumores productores de ACTH ectópica, la mayoría de éstos fueron diagnosticados antes o durante el diagnóstico de síndrome de Cushing; sin embargo, en un 16% no se halló el tumor inicialmente; de estos 17 pacientes, a la mayoría se diagnosticó en los primeros 10 años, y el carcinoide bronquial fue el tumor más frecuente (10 casos), aunque en otros 2 casos no se diagnosticó hasta pasados 21 y 22 años; un tumor pancreático, 2 carcinoides tímicos y un tumor neuroendocrino se diagnosticaron antes de los 5 años, y otro neuroendocrino, a los 7 años. De forma similar, en otra serie, de Isidori et al4, de los 9 pacientes con secreción oculta de ACTH, 8 fueron diagnosticados en menos de 3 años: de carcinoide bronquial 2 pacientes, de carcinoide tí-mico otros 2 pacientes, uno de carcinoma de colon de célula pequeña, uno de carcinoma pulmonar de célula pequeña y en 2 casos se halló un carcinoide ganglionar intratorácico; destacó el hallazgo en la autopsia de un mesotelioma secretor de ACTH a los 7 años. No puede descartarse, sin embargo, que alguno de estos pacientes pueda tener resultados falsamente negativos del cateterismo de senos petrosos, diagnosticándose una década después de un adenoma hipofisario8,9 mediante pruebas de imagen convencionales.
Si bien se acepta que el tratamiento en estos casos inicialmente debe ser conservador, pocas veces se consigue normalizar los parámetros analíticos. Según muestra una serie de 23 casos con síndrome de Cushing ectópico con tumor no resecable o bien con tumor oculto, publicada por Hanzhong et al10 en 2005, ninguno de los pacientes tratados de forma conservadora con aminoglutetimida sobrevivió más allá de los 12 meses; la principal causa de muerte fue la infección y, en segundo lugar, los eventos cardiovasculares. Los pacientes sometidos a suprarrenalectomía total bilateral, seguida de tratamiento hormonal sustitutivo, presentaron una supervivencia significativamente mayor que aquellos con tratamiento conservador: del 67% al año, el 41% a los 2 años y el 15% a los 5 años. De forma similar, en el estudio de Ilias et al2 sólo en el 11% de los pacientes se pudo controlar el hipercortisolismo únicamente con ketoconazol. Por todo ello, creemos que el tratamiento mediante suprarrenalectomía bilateral no debería demorarse más allá de lo razonable.
El pronóstico del síndrome de Cushing ectópico está en relación con el tipo de tumor que lo produce y con la corrección del hipercortisolismo. Los tumores neuroendocrinos extratorácicos, carcinoides tímicos, carcinomas pulmonares de célula pequeña, carcinomas medulares de tiroides y los gastrinomas se detectan normalmente como tumores grandes ya diseminados, y presentan una supervivencia no superior a los 2 años. En cambio, tumores pulmonares distintos de célula pequeña, tumores apendiculares, carcinoides pancreáticos y tumores neuroendocrinos pulmonares o mediastínicos, con tendencia a permanecer ocultos inicialmente, por definición de pequeño tamaño, y con menor afinidad para metastatizar, presentan mejor pronóstico2. Es por este motivo que en varias series se confirma que presentan un buen pronóstico, con una supervivencia superior a los 2 años2-4,11.
En el caso que se presenta debemos destacar que en alguna ocasión ha presentado cifras de ACTH dentro de la normalidad. Ya se ha descrito previamente en la literatura la hipersecreción de cortisol de forma episódica, caracterizada por períodos de hipercortisolismo alternados con períodos de remisión (síndrome de Cushing cíclico), que es más frecuente en casos de enfermedad de Cushing, si bien también se ha observado en casos de adenomas suprarrenales y de síndrome de Cushing ectópico12-14.
En conclusión, debe plantearse la suprarrenalectomía bilateral, ante la poca efectividad del tratamiento conservador, cuando nos encontremos ante una secreción ectópica de ACTH que no se consiga localizar y produzca un progresivo deterioro del estado general del paciente. Además, el seguimiento debe mantenerse de por vida, con el objetivo de localizar finalmente el origen secretor de ACTH y proceder a su exéresis.
Correspondencia: Dra. S. Chicharro. Unidad de Endocrinología. Hospital General Vall d’Hebron. Pg. Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España. Correo electrónico: 38330scb@comb.es
Manuscrito recibido el 6-5-2008 y aceptado para su publicación el 4-10-2008.