La pubertad es el período en que se completa la maduración sexual y se alcanza la capacidad reproductora. Durante la pubertad se producen una aceleración del crecimiento y de la edad ósea, y una maduración de los caracteres sexuales primarios (genitales y gónadas) y secundarios (vello pubiano y axilar, desarrollo mamario en la niña y aumento del volumen testicular en el niño). El inicio de la pubertad viene determinado por un aumento pulsátil de la secreción de la hormona liberadora de hormona luteoestimulante (LHRH), que condiciona un aumento de las gonadotropinas hipofisarias, en especial de la hormona luteoestimulante (LH), que inicia su pulsatilidad nocturna. A su vez, la LH estimula la secreción gonadal de testosterona y estradiol, siendo ambos esteroides los responsables de la aparición de los caracteres sexuales secundarios. El mecanismo por el cual se produce la maduración del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal es desconocido, aunque parece que en el proceso interviene el sistema nervioso central (SNC), produciendo cambios en la sensibilidad hipotalámica1.
El primer cambio físico que evidencia el comienzo de la pubertad es la aparición del botón mamario en las niñas y el aumento del volumen testicular (>= 4 ml) en los niños. En general, la pubertad se inicia en las niñas entre los 10 y 11,6 años, tiene una duración promedio de 2,5 años y finaliza con la aparición de la menarquia, fenómeno que tiene lugar en nuestra población, como promedio, a los 12,5 años. En el niño, la pubertad comienza entre los 11,6 y 12,6 años, y tiene una duración de 3,5-4 años2. Las distintas etapas del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios en ambos sexos fueron descritas por Tanner, que las dividió en cinco estadios3,4.
El retraso en la aparición de los signos puberales ocurre en el 3% de los adolescentes, fundamentalmente del sexo masculino. Se considera que la pubertad es retrasada cuando no se ha producido desarrollo mamario a los 13 años en la niña, o cuando el volumen testicular es inferior a los 4 ml a los 14 años en el niño3,4.
El retraso puberal puede producirse por dos tipos de mecanismos: alteración en la puesta en marcha del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal (hipogonadismo hipogonadotrófico), o fallo gonadal primario en responder a un eje normalmente funcionante (hipogonadismo hipergonadotrófico). En el primer caso, tanto los valores de gonadotropinas como de hormonas gonadales serán prepuberales; en el segundo caso, valores de gonadotropinas elevados coexistirán con unas cifras de hormonas gonadales bajas. En algunos casos de hipogonadismo hipergonadotrófico, el fenotipo no siempre traduce el genotipo, por lo que en la clasificación etiológica deberá distinguirse entre las causas de retraso puberal con fenotipo masculino o femenino. En la práctica diaria, más del 50% de los casos de retraso puberal en el varón se deberán a un hipogonadismo hipogonadotrófico transitorio, sin enfermedad asociada, constituyendo el cuadro denominado retraso constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCD), mientras que en la niña, hasta el 30% de los casos pueden deberse a cromosomopatías (el síndrome de Turner es el más frecuente)5 (tabla 1).
Evaluación del paciente con pubertad retrasada
1. Clínica
Es importante recoger las tallas y patrones puberales de los padres, ya que en los casos de RCCD, suele existir una historia familiar de retraso puberal.
La anamnesis orientará hacia la existencia de enfermedades crónicas, tipo de régimen alimentario, práctica de ejercicio físico intenso6, irradiaciones o tratamientos inmunosupresores.
En la mayoría de los casos de RCCD, el examen físico pone en evidencia una talla baja. Si además existe una talla baja familiar, el retraso puberal puede exacerbar el retraso de crecimiento, y en ocasiones se debe establecer el diagnóstico diferencial con el déficit de hormona de crecimiento (GH). Hay que valorar la existencia de signos puberales incipientes que pueden haber pasado desapercibidos, sobre todo de un discreto aumento del volumen testicular. La existencia de proporciones corporales eunucoides hará sospechar un síndrome de Klinefelter o un déficit aislado de gonadotropinas.
En las niñas, hay que recordar que el síndrome de Turner no siempre se acompaña de los estigmas típicos, y en ocasiones la talla baja (o situada en un percentil inferior a la talla genética) y la ausencia de signos puberales son los únicos signos presentes. Algunas pacientes presentan una pubertad espontánea sin menarquia. La amenorrea primaria después de 4 años de haberse iniciado la pubertad, sobre todo si se asocia a talla baja, debe hacer sospechar esta entidad.
En otros casos, la talla puede ser adecuada a la edad cronológica, o incluso alta (anorquia, déficit aislado de gonadotropinas, síndrome de Klinefelter), o puede existir un déficit ponderal en relación a la talla (celiaquía, anorexia nerviosa).
El déficit aislado de gonadotropinas es más frecuente en el varón. Cuando se asocia a anosmia constituye el cuadro clínico conocido como síndrome de Kallmann, que se caracteriza por una agenesia o hipoplasia de los lóbulos olfatorios, asociada a un fallo en la migración de las neuronas secretoras de LHRH y olfatorias hacia el hipotálamo. Dicha migración depende de una molécula guía, la proteína KAL, codificada por el gen KAL. En las formas familiares de síndrome de Kallmann (ligadas al cromosoma X) se han descrito diversas mutaciones en el gen KAL, que determinarían la producción de una proteína no funcionante o la ausencia de la misma7,8. El hipogonadismo hipogonadotrófico aislado (sin anosmia) suele ser esporádico, o de herencia autosómica recesiva. La deleción de los exones 2 a 4 que caracteriza al ratón hipogonadal con esta entidad no se ha observado en humanos. Recientemente, en algunos casos de hipogonadismo hipogonadotrófico de carácter familiar se han encontrado mutaciones en el gen del receptor de la LHRH9.
En el varón, la causa más frecuente de hipogonadismo hipergonadotrófico es el síndrome de Klinefelter5. El diagnóstico se realiza pocas veces antes de la pubertad, salvo en los casos asociados a criptorquidia bilateral o micropene. Muchos de estos pacientes presentan un desarrollo puberal espontáneo y alcanzan un volumen testicular entre 4 y 6 ml, con una longitud del pene normal. Sin embargo, la pubertad no progresa adecuadamente, lo que debe hacer sospechar esta entidad. En la mujer, la causa más frecuente de hipogonadismo hipergonadotrófico es el síndrome de Turner.
2. Exploraciones complementarias
Inicialmente se debe realizar una valoración de la edad ósea, una analítica general, incluyendo anticuerpos antigliadina y antiendomisio, y determinar las cifras de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-I), gonadotropinas y esteroides gonadales. El cariotipo en sangre periférica es diagnóstico en el síndrome de Turner y Klinefelter. El examen de fondo de ojo y las técnicas de imagen, como la resonancia nuclear magnética, son útiles en el diagnóstico etiológico del hipogonadismo hipogonadotrófico permanente.
En el RCCD, la edad ósea está retrasada y la talla es adecuada para el grado de maduración esquelética. Los signos clínicos de pubertad empiezan a una edad ósea aproximada de 11 años en las niñas y de 12 años en los niños; por lo tanto, una edad ósea superior a los 12-13 años en ausencia de pubertad es sugestiva de enfermedad.
Algunos autores han apuntado que el RCCD se acompaña de una disminución de la mineralización ósea10; sin embargo, estudios recientes parecen demostrar que la densidad mineral ósea volumétrica en estos pacientes es normal11, por lo que no consideramos necesaria su valoración sistemática.
3. Determinaciones hormonales
El inicio de la pubertad viene definido por la aparición de picos pulsátiles de LH, que en un principio son sólo nocturnos, manteniéndose los valores basales y diurnos prepuberales. Posteriormente aumentan los picos de secreción en frecuencia y amplitud1.
Para constatar el inicio de la pubertad, puede realizarse el estudio de la secreción integrada de LH nocturna o un test funcional farmacológico que estimule la secreción de gonadotropinas hipofisarias y/o de los esteroides gonadales.
Las determinaciones basales de LH, hormona foliculoestimulante (FSH), estradiol y testosterona no suelen ser informativas al inicio de la pubertad, ya que los valores prepuberales se encuentran en el límite de significación de los métodos de cuantificación, por lo que un ligero aumento es en general inapreciable. Para algunos parámetros, como el estradiol o las gonadotropinas, existen metodologías que alcanzan sensibilidad suficiente como para detectar valores prepuberales12,13, aunque dichos métodos no están al alcance de todos los laboratorios. La determinación de testosterona en saliva de primera hora de la mañana se ha considerado predictiva del inicio de la pubertad; sin embargo, este parámetro tiene una sensibilidad limitada14.
Para obviar dicho problema, se realizan actualmente tests funcionales de estimulación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, que son capaces de diferenciar el RCCD de un hipogonadismo hipogonadotrófico permanente15,16. La administración de LHRH nativo (100 µg por vía intravenosa) permite evaluar solamente la respuesta hipofisaria, que no es siempre discriminativa17. En caso de pubertad evolutiva, la respuesta máxima de LH es superior o igual a 8-10 IU/l17. La administración de una dosis única de un análogo de la LHRH (acetato de leuprolide, 500 µg s.c., o nafarelina 100 µg s.c.) permite la exploración simultánea de la hipófisis y de la gónada. La respuesta máxima de las gonadotropinas se produce unas 3 h después de administrar el análogo, mientras que el pico máximo de secreción gonadal se detecta entre las 18-24 h. En el test de estimulación con acetato de leuprolide, se considera que la respuesta es puberal cuando la LH es superior o igual a 10 IU/l a las 3 h, la testosterona es igual o superior a 3,15 nmol/l (90,7 ng/dl) y la respuesta del estradiol igual o superior a 150 pmol/l (40,8 pg/ml) a las 24 h de administrar el análogo15,16.
La respuesta de gonadotropinas y esteroides gonadales en cada uno de los estadios puberales ha sido recientemente estandarizada18.
Tratamiento
En el RCCD la actitud terapéutica dependerá de si el sujeto está o no psicológicamente afectado por su retraso puberal. Si existe una historia familiar clara, suelen bastar un seguimiento sin tratamiento y una revaluación de la situación clínica y analítica a los 6 meses. Si existen inadecuación social o problemas de autoestima, se aconseja la administración de tandas cortas de enantato de testosterona dépo^t a partir de los 14 años; 50 mg/mes por vía intramuscular. Dichas dosis inducen el brote puberal sin afectar la talla adulta ni el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios19.
La administración de undecanoato de testosterona oral (dosis inicial de 40 mg/día) es considerada por algunos autores una buena alternativa al tratamiento parenteral, aunque las dosis óptimas no están bien definidas20.
En las chicas, se administra etinil estradiol a partir de los 13 años de edad (2,5-5 µ g/día por vía oral), o estrógenos conjugados (0,3 mg/día, por vía oral) durante 3-6 meses. El tratamiento se mantiene durante unos 6 meses, revaluándose tras este período el estado auxológico y hormonal. Si a los 3-6 meses de suspender el tratamiento no empieza la pubertad espontánea o no aumentan las cifras de esteroides gonadales, puede administrarse un segundo ciclo de tratamiento. La utilización de esteroides anabólicos del tipo de la oxandrolona (0,05-0,07 mg/kg/día por vía oral), en pacientes con talla baja y un gran retardo madurativo, no tiene, según nuestra experiencia, ventajas con respecto al tratamiento anterior, aunque no existe consenso al respecto21.
El tratamiento con esteroides sexuales es el mismo en el hipogonadismo hiper e hipogonadotrófico permanente, aunque en el primero constituye la única opción terapéutica. En el varón, el enantato de testosterona depot por vía intramuscular es el producto más utilizado. Las dosis recomendadas son de 50 mg/mes durante 6 meses, seguida de 100 mg/mes durante un año, continuando con 250 mg al mes. El tratamiento se debe iniciar cuando la edad ósea es de unos 12,5 años.
En el sexo femenino, se utiliza el etinil estradiol, a razón de 2,5-5 µ g/día, o 0,3 mg/día de estrógenos conjugados, por vía oral, a dosis crecientes, hasta alcanzar los 10 µ g/día o los 1,25 mg/día en un plazo de 18-24 meses, momento en el cual debe asociarse un progestágeno sintético (acetato de medroxiprogesterona, 5-10 mg/día), e iniciar una terapia cíclica, para disminuir el riesgo de hiperplasia endometrial y de adenocarcinoma, e iniciar las menstruaciones. Se recomienda inducir la pubertad a una edad ósea aproximada de 11 años, aunque debe individualizarse cada caso. En el síndrome de Turner, se recomienda la administración de estrógenos por vía transdérmica una vez alcanzada la talla definitiva. Las dosis recomendadas son de 100 µ g cada tres días (lo que supone una dosis diaria mínima de unos 25 µ g), a las que se añaden 0,3 mg/día de noretisterona 10 días cada 4 semanas para conseguir una hemorragia cíclica. Este procedimiento parece ser más fisiológico que la administración oral, ya que el compuesto pasa a través de la piel a la circulación general y a los receptores mamarios, evitando el sistema hepático. Recientemente, se ha demostrado la eficacia del 17 ß -estradiol en forma de vaporizador nasal, aunque las dosis óptimas están aún por determinar22.
El tratamiento con gonadotropina coriónica humana (hCG), que aporta LH, y gonadotropina menopáusica humana (hMG), que aporta FSH, se utiliza para inducir la espermatogénesis en el varón y la ovulación en la mujer en pacientes con hipogonadismo hipogonadotrófico. Aunque también puede inducir el desarrollo puberal, al igual que la LHRH pulsátil, se restringen habitualmente para la consecución de fertilidad. El efecto secundario más notorio del tratamiento con gonadotropinas es la ginecomastia, que parece estar causada por un exceso de estrógenos provenientes de las células de Leydig en respuesta a la hCG.
La inducción de la fertilidad en ambos sexos se realiza mediante minibombas de infusión de LHRH pulsátil. En el varón, el tratamiento con LHRH pulsátil determina un crecimiento testicular más rápido y la espermatogénesis, además de disminuir la incidencia de ginecomastia; en la mujer, supone un menor riesgo de hiperestimulación ovárica.