La enfermedad de Von Hippel-Lindau (EVHL) es una alteración multisistémica caracterizada por la aparición de neoplasias múltiples, entre las que se incluyen hemangioblastomas de la retina y del sistema nervioso central (SNC) (principalmente del cerebelo y la médula espinal), carcinoma renal de células claras, feocromocitoma, quistes del páncreas, riñón, hígado y epidídimo y, según se recoge en un estudio muy reciente, tumores del saco endolinfático1.
Los primeros casos descritos de este proceso se remontan a hace más de un siglo, aunque se conoce con este nombre sólo desde 1932. Eugene Von Hippel fue el primero en describir, en 1904, como hemangioblastomas los tumores de la retina. Arvid Lindau, en 1926, fue quien de modo definitivo asoció los hemangiomas retinianos con los del SNC y los procesos viscerales2,3.
Se trata de una enfermedad con una herencia autosómica dominante, de alta penetrancia, determinada por la alteración de un gen (gen VHL) localizado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.5)4. Este gen tiene las características de un gen supresor tumoral, que responde al modelo two-hits5. Según este modelo, en los procesos cancerosos hereditarios debidos a un gen supresor tumoral, los pacientes heredan del padre afectado el alelo mutado (mutación germinal) (first-hit), que les predispone a desarrollar el tumor, pero se precisa una segunda mutación en el alelo normal, que procede del padre sano (mutación somática) (second-hit), para que el tumor aparezca, ya que sólo cuando las 2 copias de un gen supresor tumoral están inactivadas, aparece la neoplasia. La alteración del alelo normal se produciría por mutaciones puntuales o por hipermetilación6.
El gen VHL se localizó en el brazo corto del cromosoma 3 en 19887, fue clonado en 19938 y está compuesto por tres exones. Estos tres exones codifican una proteína VHL, de aproximadamente 30 kD, compuesta por 213 aminoácidos. Esta proteína se une a las proteínas denominadas elonguinas B y C y cullina 2, que regulan la elongación de la transcripción mediada por la ARN-polimerasa II. Las mutaciones en el gen VHL comprometen la capacidad de unión de la proteína VHL a las elonguinas B y C, siendo ésta incapaz de secuestrarlas, lo que estimula la actividad de la ARN-polimerasa II y aumenta la transcripción génica9,10. De todos modos, todavía no se conocen cuáles son los genes regulados por la proteína VHL, que probablemente se activan sólo en algunos tejidos específicos, en los que se desarrollan los tumores11. Las elonguinas y la cullina parecen actuar, especialmente, sobre proteínas reguladoras de algunos ARN mensajeros (ARNm) inducibles por hipoxia (como los ARNm del factor de crecimiento endotelial o del factor de permeabilidad vascular), lo que se ha relacionado con la naturaleza altamente vascularizada de los tumores de EVHL y con su capacidad para producir péptidos angiogénicos12,13.
EPIDEMIOLOGÍA
La EVHL es un proceso infrecuente con una incidencia estimada de entre 1/36.000 y 1/45.000 nacidos vivos. La prevalencia de portadores se ha calculado entre 1/53.000 y 1/85.000 habitantes14,15, siendo más elevada (1/39.000) en la Selva Negra alemana, donde las distintas familias afectadas parecen tener un ancestro común16-18.
CLÍNICA
La expresividad clínica de la EVHL es muy heterogénea. Cada familia afectada puede presentar diferentes manifestaciones de la enfermedad, según los distintos tipos y localizaciones de las mutaciones del gen. El National Cancer Institute de EE.UU. propuso en 1995 la clasificación de la EVHL en dos tipos: tipo 1, cuando no presenta feocromocitoma, y tipo 2, cuando lo presenta (tabla 1)19,20. La edad de aparición de las lesiones tumorales (hemangioma, feocromocitomas, carcinoma renal, etc.) es mucho más temprana que cuando estos procesos se presentan aislados. El 80% de las lesiones son clínicamente aparentes antes de los 40 años21 y a los 50 años el 95% de los afectados ya ha desarrollado una o más alteraciones2. A pesar de tratarse de un síndrome pluritumoral, en algunas series, la mitad de los afectados presenta alteración en un solo órgano16.
Según la revisión de Neumann y Wiestler16, en la que se recogen las características de las familias con más de 8 miembros afectados, las manifestaciones más frecuentes son los hemangioblastomas del SNC y los angiomas de la retina que aparecen entre el 8 y el 100% de los casos. Los hemangioblastomas del SNC son tumores generalmente quísticos, de crecimiento lento. Aparecen en el cerebelo (el 60-80% de casos), el bulbo raquídeo o la médula espinal, raramente son supratentoriales o se localizan en el nervio óptico y, en ocasiones, pueden ser múltiples15,22. Clínicamente, pueden presentarse como un síndrome cerebeloso, con hidrocefalia, hipertensión endocraneana, sangrado o siringomielia2,3. Según un registro regional de tumores en el norte de Inglaterra15, el 14% de los hemangioblastomas del SNC forman parte de una EVHL y constituyen, junto con el carcinoma renal, las causas de muerte más frecuentes de los pacientes con EVHL12,15,21.
Los hemangiomas retinianos son una de las primeras alteraciones en aparecer, incluso durante la primera década de la vida, aunque sus manifestaciones clínicas son posteriores2,23. Son tumores vasculares benignos, múltiples en más de la mitad de los casos, bilaterales (el 20% de los casos) y recurrentes24. Si no se identifican en fases tempranas y se tratan, evolucionan a la ceguera del ojo afectado, por hemovítreo.
El carcinoma renal de células claras se presenta aproximadamente en el 40% de los casos (entre el 13 y 91%)16,25. A diferencia de los casos aislados, no es más frecuente en los varones y puede ser multifocal. En las series más antiguas, se diagnosticaban con metástasis en el 50% de los casos y eran la causa de muerte en un tercio de los individuos afectados por la EVHL2. Los quistes renales, también muy frecuentes, a menudo albergan carcinomas.
Los feocromocitomas se presentan aproximadamente en el 20% de los pacientes20, aunque existen familias de EVHL en las que el feocromocitoma es mucho más frecuente4,26,27, e incluso puede ser la única manifestación de la enfermedad28,29. En este último caso, se ha sugerido clasificar a los pacientes como tipo 2C12. Pueden ser adrenales o extraadrenales30 y son generalmente benignos, aunque existen casos de malignidad26. La presentación clínica del feocromocitoma en la EVHL se diferencia de los casos aislados en que son de aparición temprana, incluso aparecen durante la primera década4, bilaterales (50%) y, en ocasiones, poco sintomáticos31. Si constituyen la primera manifestación de la EVHL, pueden confundirse con casos aislados o con feocromocitomas familiares26,27,32-35.
Los quistes pancreáticos y hepáticos parecen menos frecuentes, quizá porque no todas las series los registran (entre el 7-60% de los casos)16 y son de comportamiento generalmente benigno. En el páncreas, los cistadenomas pueden ser múltiples, afectando a toda la glándula36.
El cistadenoma del epidídimo aparece en la mitad de los varones afectados37 y se localiza principalmente en la cabeza del conducto. Pueden ser palpables, de tamaño en general inferior a los 2 cm, sólidos o quísticos, uni o bilaterales y de curso benigno. En las mujeres, se han descrito algunos casos de cistadenomas papilares en el ligamento redondo, de características histológicas muy semejantes a las descritas en el epidídimo38.
La última lesión que se ha asociado a la EVHL ha sido el tumor del saco endolinfático. Cuando se estudió detenidamente la función auditiva de una serie de 121 pacientes con EVHL, la prevalencia de trastornos auditivos fue muy elevada (> 65% de casos y bilateral en > 50%), con una incidencia de tumores del saco endolinfático del 11%1,39.
La bibliografía recoge otras lesiones esporádicas en el tiroides, el pulmón, el epiplón, meninges, el hueso, la piel, etc., que no se han llegado a establecer como manifestaciones propias de la enfermedad3,17.
Los tumores renales y los hemangioblastomas pueden acompañarse de un aumento de eritropoyetina, asociado a la policitemia, que presentan entre el 10-20% de los hemangioblastomas3 y a la producción de factores de crecimiento y permeabilidad vascular, a los que se atribuye la hipervascularización de dichos tumores13.
DIAGNOSTICO Y SEGUIMIENTO CLINICO
Hasta el descubrimiento del gen causante de la enfermedad, el diagnóstico se realizaba, siguiendo los criterios establecidos por Melmon y Rose en 1964, en aquellos pacientes con más de un hemangioblastoma del SNC o con un único hemangioma, asociado a otra de las manifestaciones viscerales de la enfermedad, y en aquellos que presentaban una sola manifestación, cuando existía historia familiar positiva3. Neumann et al32, en 1993, diagnosticaron clínicamente la EVHL en el 19% de los pacientes afectados de feocromocitomas, por lo que recomendaron descartarla en todos los feocromocitomas aislados. Posteriormente, al analizar las mutaciones en dicho grupo de pacientes, se descubrió que la gran mayoría tenían la misma mutación y que existía entre ellos un "efecto fundador" que explicaba el alto porcentaje de afectados18,40. Recientemente, Brauch y Bar18,41, en sujetos con feocromocitoma esporádico, sin antecedentes familiares, sólo encontraron mutaciones del gen VHL en un 3,7 y un 3% de los casos, por lo que sostienen que la EVHL es rara y no debe descartarse clínicamente en los casos de feocromocitoma aislado.
Cuando se siguen pacientes con EVHL o se estudia a los portadores de la mutación, la historia de los antecedentes familiares debe ser detallada, ya que el tipo de manifestación clínica y la cronología de su presentación dependen de cada familia. Actualmente, muchas de las manifestaciones pueden y deben diagnosticarse antes de su expresividad clínica. Los hemangioblastomas del SNC se diagnosticarán por resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste y estudio angiográfico42, el feocromocitoma por determinación periódica de catecolaminas en orina, los hemangiomas retinianos por oftalmoscopia indirecta, el carcinoma renal y los quistes pancreáticos y hepáticos por tomografía computarizada (TC), y el cistadenoma del epidídimo por ecografía. En cuanto al tumor del saco endolinfático, los pacientes al diagnóstico deben ser estudiados detenidamente por ORL, con estudios audiométricos, potenciales evocados auditivos y RMN del peñasco del temporal.
El seguimiento de los individuos clínicamente afectados y de los portadores asintomáticos de la mutación debe abordarse desde una perspectiva multidisciplinaria12 y mantenerse desde el diagnóstico hasta los 50 años, ya que es raro que aparezcan manifestaciones por encima de esta edad2, aunque se han descrito casos de portadores que no manifiestan la enfermedad a los 65 años43. La pauta de exploraciones sistemáticas indicada es la siguiente2,4,44: estudio del fondo del ojo anual por oftalmoscopia indirecta desde los 5 años, determinación anual de catecolaminas en orina desde los 5 años, RMN craneal bianual desde los 15 años, ecografía o TC abdominal bianual a partir de los 20 años, y estudio auditivo, con una periodicidad todavía no establecida, con exploración por RMN del peñasco del temporal en cuanto aparezcan síntomas auditivos1; tampoco está establecida la edad para practicar la ecografía para descartar los cistadenomas del epidídimo. La aparición de cualquier síntoma o alteración en las exploraciones sistemáticas llevará a agotar las posibilidades diagnósticas. Las imágenes de lesiones renales, cuando aparecen, deben seguirse mediante TC semestral45. El coste del seguimiento clínico de un portador durante 20 años, sin estudio ORL, se ha calculado en 13.000 dólares4 (unos 2 millones de pesetas al cambio).
DIAGNOSTICO MOLECULAR
Confirma el diagnóstico clínico y permite identificar a los familiares asintomáticos. Debe realizarse en los casos índice y en sus familiares directos. Las mutaciones en el gen de la EVHL se detectan sólo en el 80% de las familias afectadas. Hasta la fecha, se han descrito más de 500 mutaciones46 (http://www.umd.necker.fr). Este gran número de mutaciones dificulta la correlación del genotipo con las diferentes manifestaciones fenotípicas. Cada mutación puede llegar a tener una expresión fenotípica característica. Se han descrito muy pocas mutaciones iguales en más de 2 familias, lo que indica que tienen un origen reciente, ya que de lo contrario se identificaría la misma mutación en un mayor número de familias, con un probable ancestro común29. De acuerdo con esta observación, se han descrito familias con mutaciones aparecidas de novo47.
Las mutaciones se han descrito en los tres exones del gen, especialmente en el 1 y el 3: extremo 5' del exón 3 y 3' del exón 1, siendo más raras en el exón 2. Las mutaciones son distintas según se trate de familias tipo 1 o tipo 2. Las mutaciones descritas en familias tipo 1 son microdeleciones, inserciones, macrodeleciones, mutaciones que dan lugar a un cambio en el marco de lectura y mutaciones que producen un codón de paro, situadas frecuentemente en el exón 1. En las familias tipo 2, se identifican mutaciones puntuales con mayor frecuencia (entre el 85-96% de los casos)41, especialmente en el exón 3, en los nucleótidos 712 o 713, que resultan en la sustitución de la arginina por triptófano o glutamina en el codón 23820,34,35. Este tipo de mutación se asocia a un riesgo para desarrollar feocromocitoma del 62%. Las mutaciones en los codones situados en los extremos del gen, probablemente, cambian poco la conformación de la proteína VHL y se asocian a las familias tipo 226,34, con escasas manifestaciones, a excepción del feocromocitoma, que puede ser la única manifestación de la enfermedad28.
Distintas mutaciones en el mismo codón provocan cambios que dan lugar a diferentes aminoácidos y a distintas expresiones fenotípicas, lo que puede reflejar un fenotipo específico para cada distinta sustitución de aminoácidos o un fenotipo variable, o simplemente, que el fenotipo no esté totalmente expresado en el momento del estudio genético26.
El gen VHL mutado se ha descrito no sólo en los pacientes afectados de EVHL, sino también en el tejido tumoral de los carcinomas de células claras, en hemangioblastomas del SNC y en cistadenomas del epidídimo de casos esporádicos19,48,49.
El diagnóstico molecular tiene un coste aproximado de 45.000 pesetas. Aunque la incidencia de la EVHL en los casos de feocromocitoma aislado sea baja y se haya aconsejado limitar el análisis genético a los casos de presentación clínica atípica (familiar, temprana y múltiple)34,41, como indican Brauch et al18, valorando el coste-beneficio del diagnóstico de un caso índice, puede estar indicado realizar dicho estudio molecular en los casos de feocromocitoma esporádico y probablemente la misma consideración deba aplicarse a otros de los tumores relacionados con la EVHL (hemangioblastomas, angiomas retinianos o carcinoma renal). El diagnóstico molecular permite, además, el consejo genético a los afectados por la mutación.
Como inconveniente del diagnóstico molecular, cabe señalar que entre el 20-38% de las mutaciones escapan a la detección, especialmente en familias con EVHL tipo 112,20,29.
TRATAMIENTO
Por tratarse de procesos neoplásicos, el tratamiento debe ser quirúrgico y supone la implicación de distintas especialidades para cada proceso. Cuanto más temprano sea el diagnóstico, menor será el tamaño del tumor, la resección quirúrgica podrá ser más radical y supondrá menor riesgo de complicaciones. Los hemangioblastomas del SNC se intervendrán, en función de su tamaño y localización, cuando las lesiones sean sintomáticas. La radioterapia o la radiocirugía pueden ser útiles en los casos no extirpables o residuales50. Los hemangioblastomas de la retina son susceptibles de fotocoagulación y crioterapia, especialmente efectivas en lesiones pequeñas o de vitrectomía si existe sangrado.
El carcinoma renal de células claras precisa de una cirugía conservadora con escisiones lo menores posible, ante la posible aparición de nuevos focos tumorales51. La cirugía radical debe reservarse para tumores de más de 5 cm52. En los casos de nefrectomía bilateral que se someten a trasplante, no se ha descrito que la terapia inmunosupresora aumente el riesgo de recurrencia tumoral53. El feocromocitoma tiene el mismo tratamiento que en los casos esporádicos, siendo preciso descartarlo en todos los pacientes afectados de la EVHL, antes de la intervención por cualquier otro proceso. Los tumores del saco endolinfático deben resecarse completamente, de lo contrario existe un alto índice de recurrencias, aunque el riesgo de pérdida auditiva por iatrogenia quirúrgica es considerable, si el tumor no es muy pequeño1. Los quistes hepáticos, pancreáticos y del epidídimo son raramente sintomáticos y no suelen intervenirse.
Pese a los grandes progresos que se han producido en los últimos 5 años en el conocimiento de esta enfermedad, es preciso desentrañar los mecanismos de actuación de la proteína del gen VHL para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a inhibir el crecimiento tumoral12. Por el momento, el diagnóstico temprano de los casos índice y el diagnóstico molecular de portadores y su seguimiento estricto son los mejores medios para combatirla. Puesto que las lesiones tumorales de la EVHL pueden ser aisladas, asincrónicas y de diagnóstico y de estudio por especialidades diversas, la enfermedad puede pasar desapercibida en los casos índice. Hay que considerar el diagnóstico de EVHL en todos los pacientes con hemangioblastomas del SNC o la retina, feocromocitomas familiares o bilaterales, carcinomas renales familiares o multicéntricos o de aparición temprana y tumores del saco endolinfático bilaterales12.