El acetato de megestrol (AM) es un progestágeno sintético, que por su efecto promotor del apetito y del aumento de peso, ha sido ampliamente utilizado en pacientes con caquexia tumoral, en población geriátrica en riesgo de desnutrición y en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana1,2. Sin embargo, no está exento de efectos secundarios ya que se ha descrito, entre otros, el posible desarrollo de una insuficiencia suprarrenal (IS) o un síndrome de Cushing, debido a una acción antagonista o agonista débil por el receptor de glucocorticoides, respectivamente.
A continuación, presentamos 2 casos clínicos valorados en nuestro hospital que desarrollaron una IS bioquímica en el contexto del tratamiento con AM.
El primer paciente se trataba de un varón de 67 años ingresado en psiquiatría por alteraciones conductuales. El paciente presentaba diabetes mellitus tipo 2 tratada con gliclazida, y un linfoma del manto diagnosticado hacía 5 años, tratado con quimioterapia y trasplante de progenitores hematopoyéticos, en aquel momento en remisión completa. Recibía tratamiento con AM 160mg/día desde hacía 2 años. Como estudio incial se había realizado una resonancia magnética cerebral que describía atrofia fronto-temporal, y una analítica que mostró cortisol 2,19μg/dl (valores normales [VN]: 8-25μg/dl), ACTH<5pg/ml (VN: 9-40pg/ml), testosterona 1,92ng/ml (VN: 3-10ng/ml), FSH 9,4mU/ml (VN: 2,0-10,0mU/ml) y LH 2,7mU/ml (VN:1,5-9,3mU/ml). El ionograma en sangre era normal. El paciente no presentaba síntomas ni signos sugestivos de IS. Se descartó tratamiento previo con corticoides. Para confirmar el diagnóstico, se realizó un test de ACTH que mostró cortisol de 2,8, 14,0 y 18,0μg/dl a los 0, 30 y 60min3, respectivamente. Ante una respuesta «límite», se inició tratamiento con hidrocortisona 10mg al día, y se suspendió el AM. Un mes después, el paciente presentaba cortisol basal 20,7μg/dl y ACTH 33,2pg/dl, por lo que se retiró la hidrocortisona, normalizándose además la testosterona.
El segundo paciente era un varón de 70 años con antecedentes de hipertensión, dislipemia y neoplasia de esófago diagnosticada en 2011. Tras la intervención quirúrgica fue diagnosticado de desnutrición mixta moderada, por lo que se inició tratamiento con AM 160mg/día. La analítica realizada mostró cortisol basal 7,36μg/dl con ACTH 17,6pg/ml, testosterona 1,03ng/ml, LH 5,5mU/ml y FSH 13,7mU/ml. El resto de hormonas hipofisarias, suprarrenales y electrolitos fueron normales. Se realizó un test de estímulo con ACTH, con cortisol de 1,36, 8,8 y 10,2μg/d a los 0, 30 y 60min3, respectivamente. Se inició tratamiento con hidrocortisona 20mg al día repartidos en 3 tomas, y se suspendió AM. A los 2 meses, se normalizaron los valores de ACTH (12,5ng/ml), cortisol (19,2μg/dl) y testosterona (5,78ng/ml).
El AM es un progestágeno sintético que presenta reactividad cruzada con el receptor de glucocorticoides4, ligándose a dicho receptor con una afinidad de aproximadamente la mitad a la de la dexametasona, pero del doble del de cortisol endógeno5. Por un mecanismo todavía desconocido, el AM promueve el apetito y el aumento de peso, por lo que es ampliamente utilizado en pacientes en riesgo de desnutrición y caquexia1,2. Además, también se utiliza en algunas neoplasias hormono-dependientes (mama, endometrio y próstata), ya que se ha observado que reduce las concentraciones de estrógenos en mujeres y de testosterona en varones6. Los casos clínicos presentados mostraron concentraciones bajas de testosterona, que se normalizaron tras la retirada del AM, por lo que esta acción también se debería tener en cuenta por los efectos derivados del déficit de hormonas sexuales. Otros efectos adversos descritos con el AM son: tromboembolismo, ginecomastia, hipertensión o hiperglucemia.
La IS parece ser una complicación frecuente2,7, que podría estar infradiagnosticada entre estos pacientes ya que en ocasiones los síntomas del déficit de cortisol pueden confundirse con los de la caquexia (cansancio, náuseas, malestar gastrointestinal, etc.). Varios estudios han mostrado cómo la propia actividad glucocorticoide del AM puede ejercer, además de su acción en el receptor de glucocorticoides a nivel periférico, una supresión del eje a nivel hipofisario y/o hipotalámico8, pudiendo por tanto inducir una IS2,6,7,9,10. No obstante, solo en algunos casos se han presentado síntomas de IS grave2,7. Este hecho podría justificarse por la capacidad del AM de actuar como agonista glucocorticoideo y suplir la actividad endógena en condiciones basales3. Sin embargo, existen situaciones en las que el tratamiento con AM podría desencadenar un cuadro de IS aguda: como en la interrupción brusca del AM, cesando abruptamente la acción agonista glucocorticoidea de este progestágeno; también cuando existe falta de reconocimiento de una situación clínica de estrés, en la que la actividad del AM no sea suficiente para cubrir las necesidades extra de glucocorticoides, y también en la situación en que la unión del AM a los receptores de glucocorticoides actuara en situaciones de estrés como antagonista, impidiendo la unión de otros derivados glucocorticoideos más potentes, pudiendo desencadenar una crisis suprarrenal7. Es por ello que, con el fin de evitar una IS, algunos autores sugieren la suplementación con corticoides exógenos en pacientes en tratamiento con AM ante situaciones de estrés, así como durante la retirada paulatina del AM2,7,9, pudiendo ser aconsejable la medición de cortisol basal o incluso la realización de un test de estímulo del mismo para su retirada.
Por otra parte, y por mecanismos no bien conocidos, también está documentada la aparición de un síndrome de Cushing en el contexto del tratamiento con AM. Una de las hipótesis es que el AM ejerza cierta actividad glucocorticoide intrínseca a nivel periférico1. Así, en los casos en los que predominara este efecto sobre la supresión del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal, podrían aparecer alteraciones propias del hipercortisolismo, presentando niveles de cortisol endógeno bajo, al igual que ocurre con la administración exógena de cortisol y sus derivados4.
Si bien no hay datos claros al respecto, parece que la mayor duración del tratamiento (mayor de 6 semanas), así como la mayor dosificación (>400mg/día) podría favorecer la aparición de un síndrome de Cushing11. En consecuencia, debe tenerse especial precaución al utilizar AM por su acción sobre el eje del cortisol, dada la posibilidad de producirse, en un mismo paciente, un síndrome de Cushing y una IS posterior al retirar el AM bruscamente12.
En conclusión, dado que el AM es un fármaco comúnmente utilizado en determinadas situaciones, se debe prestar especial atención a sus efectos secundarios, sobre todo aquellos en relación con el eje del cortisol por su mayor gravedad. Son necesarios más estudios para determinar en qué casos el paciente se beneficiaría del tratamiento con AM considerando el riesgo/beneficio, así como si debería suplementarse con corticoides exógenos empíricamente.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.