El crecimiento desde la época fetal hasta la edad adulta, está condicionado tanto por factores determinantes (dotación genética), como por factores reguladores representados por la hormona de crecimiento (GH), factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), tiroxina, insulina, hormonas sexuales, y por factores ambientales entre los que se incluyen la nutrición, la existencia de enfermedades intercurrentes y factores socioeconómicos. Todos ellos determinan la talla final del individuo, si bien la GH es crucial para el normal crecimiento lineal desde finales del primer semestre de la vida. En la pubertad, las hormonas sexuales estimulan la amplitud y pulsatilidad de la GH y la acción local de IGF-1 en el cartílago de crecimiento. La tiroxina es necesaria para la secreción de GH, y estimula la síntesis de IGF-1 y su acción en el cartílago.
La insulina ejerce una acción promotora del crecimiento mitogénico mediada por IGF-1 y otros factores de crecimiento. Los efectos biológicos de la insulina e IGF-1 son mediados por dos receptores diferentes, pero estructuralmente similares; se expresan en la membrana celular y pertenecen a la familia de los receptores tirosin-kinasa. La comparación en la secuencia de aminoácidos entre el receptor de insulina y el de IGF-1 (IGF-IR) revela un 84% de identidad en el dominio tirosin-kinasa y del 44% en el extremo carboxilo. La afinidad de la insulina por su receptor es 500 veces superior a la de IGF-IR1.
La deficiencia de GH se manifiesta clínicamente por el freno del crecimiento y la talla baja, junto a la disminución de la edad ósea y la velocidad de crecimiento.
El craneofaringioma es un tumor de comportamiento histológico benigno originado en la bolsa de Rathke. Es poco frecuente y representa del 2-5% de los tumores intracraneales primarios con localización intra o supraselar. La edad de presentación más frecuente es entre los 5 y los 14 años. Su presentación clínica se debe a la expansión tumoral anterior con afectación visual como signo más relevante, o posterior, con afectación hipotalámica. En el 39% de los pacientes se asocia a obesidad e hiperfagia. Destaca la prevalencia de panhipopituitarismo antes o después de la cirugía del tumor2. La deficiencia de GH está presente en el 67-90% de los pacientes previamente a la cirugía y en el 73-95% tras ella2. Por ello, el crecimiento se encuentra comprometido en la mayoría de los pacientes3,4, con respuesta desigual al tratamiento sustitutivo con GH.
Se presenta el caso de un varón diagnosticado de craneofaringioma a los 7 años de edad, de localización supraselar y tratado mediante cirugía en tres tiempos por recidiva del tumor y radioterapia externa posterior sobre el resto tumoral. Tras este tratamiento se diagnosticó un panhipopituitarismo que precisó tratamiento sustitutivo con tiroxina (150μg/día), hidroaltesona (20mg/día) y desmopresina inhalada (20μg/día). En las revisiones realizadas, se comprobó la idoneidad de la terapia para un buen control clínico y bioquímico.
Se constató el déficit completo del eje GH-IGF-I post cirugía: GH < 0,05 ng/ml, IGF-I < 25 ng/ml, y proteína transpotadora de IGF-1 tipo 3 (IGFBP-3) 1,5μg/ml, mantenido en 4 determinaciones posteriores a lo largo de la evolución. Las determinaciones de prolactina fueron normales y las determinaciones de insulina (rango de 41 a 98 mcU/ml), en presencia de normoglucemia, confirmaron la existencia de un hiperinsulinismo. La talla diana calculada de acuerdo a la talla familiar era de 166,5cm (talla del padre 165cm, talla de la madre 155cm). La primera valoración de su talla se produjo a los 7 años de edad, tras el diagnóstico de craneofaringioma. Las figuras 1 y 2 muestran las tablas de desarrollo de la talla y de la velocidad de crecimiento. En ellas se observa, tras un parón del crecimiento tras la cirugía, un ritmo constante de crecimiento que se aceleró cuando a la edad cronológica de 16,5 años se inició tratamiento con andrógenos. Inicialmente se utilizaron gonadotropinas para promover la pubertad, posteriormente testosterona en forma de gel (50mg/día), y en la última evaluación cipionato de testosterona, 100mg/ 21 días, por presentar hipogonadismo, testes criptorquídicos e inmadurez de la bolsa escrotal. En la última revisión con una edad cronológica de 18,5 años, presentaba un desarrollo de Tanner grado 2 y una edad ósea de 16 años. El peso del paciente siempre se ha encontrado por encima de p > 97.
En ausencia completa de GH e IGF-1, este paciente, tras el parón inicial atribuible a la cirugía, presentó un crecimiento sostenido por encima de la talla diana, con un marcado retraso de la edad ósea. Destacaban en su evolución, la obesidad y el hiperinsulinismo normoglucémico, junto a un marcado incremento de la velocidad de crecimiento tras el inicio del tratamiento con testosterona, sin que hasta el momento, se observe un cierre acelerado de los cartílagos epifisarios. Si bien se desconoce el mecanismo que en ausencia de GH e IGF-I induce el crecimiento, los casos referidos en la bibliografía, sugieren que en estos pacientes el hiperinsulinismo asociado a la obesidad, pudiera explicar un estímulo del IGF-IR. La descripción inicial5 de un grupo de niños con craneofaringioma intervenido, constató el crecimiento mantenido, sólo en el grupo que presentó obesidad, hiperfagia, hiperinsulinismo e hiperprolactinemia. Se desconoce el mecanismo de acción que mantiene el crecimiento en estos pacientes, habiéndose propuesto la hiperprolactinemia6, la leptina7, y sobre todo, la insulina como posibles ligandos del IGF-IR en el cartílago de crecimiento, acción potenciada por las hormonas sexuales.
El trabajo de Tiupalkov2 muestra el seguimiento de 25 pacientes con craneofaringioma intervenido, encontrando correlación entre la talla acorde para la edad ósea y el índice de masa corporal de los pacientes. Un tercio de los pacientes mostró hiperinsulinismo, casi de forma exclusiva en los pacientes en los que el tumor presentó expansión supraselar e hiperfagia. Estos hallazgos son concordantes con los encontrados por Di Batista et al8, en la que ocho pacientes de un total de treinta y dos, crecieron de forma normal a pesar de la deficiencia de GH, confirmándose la obesidad, la hiperfagia y el hiperinsulinismo en la mayoría de ellos.
Existen descripciones de casos con panhipopituitarismo por teratoma intervenido9 y panhipopituitarismo congénito10 asociados a crecimiento normal e hiperinsulinismo.
La presentación de este caso y la revisión de la literatura relacionada, sugiere un importante efecto del hiperinsulinismo sobre el IGF-IR, facilitador del crecimiento longitudinal, invita a la reflexión y la realización de amplios estudios observacionales, minimizando los sesgos, en este momento en el que se cuestiona el papel de la insulina y sus análogos, sobre la proliferación celular.
AgradecimientosAl Dr. Yon Albisu Andrade, por su excelente labor en el seguimiento del paciente en la edad pediátrica, y por su generosidad al facilitarnos los parámetros clínicos y bioquímicos.