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Vol. 46. Núm. 10.
Páginas 336 (Diciembre 1999)
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Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X: estudio endocrinológico a propósito de una familia afectada
X-LINKED ADRENOLEUKODYSTROPHY: ENDOCRINOLOGIC STUDY IN AN AFFECTED FAMILY
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M. GARRIDO PÉREZa, MA. GARGALLO FERNANDEZa, E. CÁNCER MINCHOTb, B. MORENO ESTEBANc
a Unidad de Endocrinolog??a y Nutrici??n. Hospital Virgen de la Torre.
b Secci??n de Endocrinolog??a y Nutrici??n. Hospital Pr??ncipe de Asturias. Alcal?? de Henares. Madrid.
c Servicio de Endocrinolog??a y Nutrici??n. Hospital Gregorio Mara????n.
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Presentamos una familia diagnosticada de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ADL-X), en la que tres varones mostraban rasgos clínicos de afectación neurológica y endocrinológica. En alguno de los casos, incluso, las manifestaciones endocrinológicas fueron las primeras en aparecer. Se ha realizado un despistaje mediante determinación plasmática de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) en todos los miembros vivos de la familia, con estudio neurológico y endocrinológico de los casos positivos. Las portadoras heterozigotas se encontraban asintomáticas y sin repercusión endocrina o neurológica. Se lleva a cabo una revisión de la afectación endocrina en casos de ADL-X y se discuten la necesidad y la importancia de determinar AGCML en pacientes con enfermedad de Addison idiopática en varones ante la eventualidad de un diagnóstico precoz de la enfermedad.
Palabras clave:
Adenoleucodistrofia
Enfermedad de Addison
Insuficiencia suprarrenal
Hipogonadismo
We report a family affected with X linked-adrenoleukodystrophy (X-ADL), in which three males showed clinic symptoms of neurological and endocrinological damage. In some of them the endocrinological manifestations were the first to appear. We have carried out a screening with measurement of seric very long chain fatty acid (VLCFA) in all the live members of the family, and a neurological and endocrinological study in the positive cases. The heterozygotes carriers were asymptomatic and without neurological or endocrinological dysfunction. A review of the endocrine afectation in cases of X-ADL is provided with a discussion about the need and importance of the analysis of plasma VLCFA in patients with idiopatic Addison's disease in order to allow an early diagnosis of this entity.
Keywords:
Adrenoleukodystrophy
Addison's disease
Adrenal insufficiency
Hypogonadism
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La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ADL-X) es un proceso degenerativo que afecta fundamentalmente al sistema nervioso y a la suprarrenal. Se trasmite de forma recesiva ligada al cromosoma X y presenta una prevalencia de 1/15.000-1/20.000 varones caucásicos1. Bioquímicamente se caracteriza por una acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) en prácticamente todos los tejidos de la economía.

En 1993 se identificó una mutación en el gen localizado en posición Xq282 en un grupo de enfermos con ADL-X, que posteriormente se ha confirmado en todos los pacientes afectados. La proteína codificada por este gen se ha denominado ADLP. La ausencia o alteración funcional de esta proteína sería la causa responsable de que no se incorporen los AGCML al peroxisoma y no puedan ser metabolizados3.

Desde un punto de vista clínico, se ha considerado una enfermedad fundamentalmente neurológica; sin embargo, dentro de la gran variabilidad en su expresión fenotípica4, las alteraciones endocrinológicas son tan prevalentes como las neurológicas. En algunas series el 70-80% de los casos de ADL-X presenta algún tipo de alteración en la función suprarrenal5, e incluso en torno al 10% de los afectados cursarían sólo con enfermedad de Addison (EA). Además, según trabajos recientes6, hasta un 81,6% de las formas adrenomieloneuropáticas de ADL-X sufrían algún tipo de trastornos en los valores de gonadrotropinas o testosterona, con un mayor compromiso sobre la función de la célula de Leydig que sobre la espermiogénesis.

Presentamos una familia afectada de ADL-X, que constituye un ejemplo de esta disfunción endocrina, en la que la EA ha sido un rasgo constante e incluso, en ciertos momentos de su evolución, la patología más llamativa. Se ha estudiado también la posible afectación endocrina de los portadores asintomáticos.

DESCRIPCION DE LOS CASOS (fig. 1)

Caso II3. Caso índice. Varón, sin antecedentes de interés, que consulta a la edad de 30 años por dificultad progresiva para caminar, sin sintomatología endocrina en aquel momento. La exploración general era normal con presión arterial (PA) de 100/70 mmHg; en la exploración neurológica destacaba la presencia de paraparesia espástica, síndrome piramidal en miembros superiores y disminución de la sensibilidad vibratoria en miembros inferiores.

Las pruebas complementarias: bioquímica general, iones, hemograma, orina, vitamina B12 y ácido fólico, estuvieron dentro de la normalidad. Serología luética: negativa. Examen del líquido cefalorraquídeo (LCR): IgG normal, bandas oligoclonales negati vas. Tomografía axial computarizada (TAC) cerebral y mielografía sin hallazgos patológicos. El estudio electromiográfico descartaba neuropatía periférica.

El enfermo fue diagnosticado de paraparesia espástica de causa no filiada y puesto en tratamiento sintomático. En los años siguientes fue empeorando la paraparesia y se le asociaron alteraciones autonómicas (impotencia para la erección y urgencia urinaria). Con 38 años se le practicó una nueva TAC que evidenció una hipodensidad difusa de sustancia blanca, y se realizó una determinación de AGCML y un estudio hormonal (tablas 1 y 2). A los 50 años falleció como consecuencia de la progresión terminal de su afectación neurológica, que afectó a su respiración espontánea.

Caso II1. Varón de 42 años, hermano del caso II3. A la anamnesis sólo relataba dificultad ligera para caminar e impotencia sexual de 2 años de evolución. En la exploración física destacaban espasticidad incipiente y síndrome piramidal en miembros superiores, la marcha era normal; el resto de la exploración era normal (PA 140/80 mmHg).

Pruebas complementarias: analítica general, iones, hemograma, orina, vitamina B12 y ácido fólico: normales. Serología luética: negativa. Examen del LCR: IgG normal, bandas oligoclonales negativas. TAC cerebral y mielografía sin alteraciones. La determinación de AGCML y el estudio hormonal se resumen en las tablas 1 y 2. En el momento actual, con 55 años, mantiene estable su situación neurológica.

 
 

Caso II5. Mujer de 40 años. Portadora asintomática. Las determinaciones de AGCML hormonales se resumen en las tablas 1 y 2. Exploración neurológica normal y resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral normal.

Caso II6. Mujer de 38 años. Portadora asintomática. Las determinaciones de AGCML y hormonales se muestran en las tablas 1 y 2. Exploración neurológica normal. RMN cerebral no realizada por ansiedad de la enferma.

Caso III12. Mujer de 18 años, hija del caso índice. Portadora asintomática. Las determinaciones de AGCML y hormonales se exponen en las tablas 1 y 2. Exploración neurológica normal, y RMN cerebral normal.

Caso III15. Varón de 6 años estudiado por despistaje familiar. Asintomático y con exploración normal (peso y talla normal para la edad, PA 120/70 mmHg). El estudio hormonal y la determinación de AGCML se resumen en las tablas 1 y 2. A los 7 años comenzó a manifestar síntomas progresivos de leucodistrofia y RMN con rasgos de desmielinización. Tras presentar un rápido deterioro neurológico con absoluta desconexión del medio falleció a la edad de 9 años.

Caso III17. Mujer de 5 años. Portadora asintomática. Las determinaciones de AGCML y hormonales se presentan en las tablas 1 y 2. Exploración neurológica normal y RMN normal.

El resto de pedigrí estudiado se encontraba asintomático y sus determinaciones de AGCM se exponen en la tabla 2.

DISCUSION

Una de las manifestaciones fenotípicas de las ADL-X es la EA. Esta expresión endocrina de la enfermedad, que inicialmente quedó en un segundo plano frente a los cuadros neurológicos mucho más graves y llamativos, está adquiriendo cada vez más importancia clínica por diversos motivos. De hecho existe un amplio número de enfermos que sólo presenta EA como manifestación de la enfermedad; según una reciente revisión efectuada en nuestro país7 estos enfermos constituirían hasta el 12% del total de los casos de ADL-X.

En la familia que presentamos podemos ver que todos los varones afectados presentaron algún tipo de disfunción suprarrenal. En el caso II3 se trataba de un déficit parcial con concentraciones basales de cortisol normales a expensas de un aumento de ACTH, y en los casos II1 y III15 existía ya una clara insuficiencia suprarrenal.

Resulta importante destacar el hecho de que la EA fue la primera manifestación de la ADL-X en el caso II15. Ésta es una circunstancia habitual en la historia natural de la enfermedad ya que la EA precede al desarrollo del cuadro neurológico hasta en un 92% de los niños y en un 80% de adultos8, de tal manera que se han descubierto casos de varones diagnosticados de EA autoinmune o idiopática y que en realidad presentaban una ADL-X con EA como única manifestación. En este sentido Jorge et al9 describen 5 casos de ADL-X entre 24 insuficiencias suprarrenales "idiopáticas" (20%), Schafer et al10 cuatro de 12 (33%), y Laurenti et al11 cinco de 14 (35%). Esta proporción aumenta en casos infantiles, de tal forma que Sadeghi-Nejad y Senior12 publicaron una serie de 5 casos de 8 casos de EA infantil y Aubourg et al13 hablan de hasta un 39% de enfermedad de Addison por ADL en una muestra de 59 niños. Por lo tanto, ante un varón con insuficiencia suprarrenal de etiología no filiada y etiquetada de autoinmune por exclusión, se debe considerar la posibilidad de que nos encontremos ante el síntoma inicial de una ADL-X. La correcta identificación de la etiología en estos casos permitiría el diagnóstico precoz de la enfermedad, lo que reviste una capital importancia por varios motivos:

­Orienta hacia el despistaje actual y sucesivo de alteraciones neurológicas o gonadales no diagnosticadas.

­ Permite el consejo genético y el diagnóstico prenatal.

­ Alerta hacia la realización de estudio familiar (neurológico y hormonal).

­ Posibilita el iniciar un tratamiento específico (aceite, trasplante de médula ósea, terapia génica) antes del desarrollo del cuadro neurológico.

Desafortunadamente, según la revisión de Korenke et al8, sólo en un 20% de los casos la identificación de la EA condujo al diagnóstico de ADL-X.

Otro aspecto muy importante de la patología endocrina de la ADL-X, frecuentemente olvidado, es el hipogonadismo. Según algunas series6 hasta un 81,6% de las formas adrenomieloneuropáticas de la enfermedad (como las presentadas por los casos II3 y II1) sufrían algún tipo de trastorno en los valores de gondadotropinas o testosterona, con un mayor compromiso sobre la función de la célula de Leydig que sobre la espermiogénesis. Desde el punto de vista patogénico, la lesión parece deberse a un efecto tóxico del depósito de AGCML en la célula de Leydig1. En nuestra casuística los 2 enfermos adultos presentaban aumento de las concentraciones de LH, reflejo de una situación larvada de disfunción testicular. En el caso III15 no se realizaron determinaciones de gonadotropinas ni testosterona, dada su situación prepuberal.

Finalmente, los valores de AGCML plasmáticos en mujeres heterozigotas pueden ser más dudosos, por lo que puede ser necesario realizar determinaciones en células monocíticas o fibroblastos. La afectación endocrina en las portadoras (femeninas) es francamente excepcional. Moser5 sólo describió 6 casos de entre más de 1.000 portadoras. La excepcionalidad de esta posibilidad se ha confirmado en estudios más recientes, señalándose como único trastorno adrenal14 una mayor sensibilidad de estas mujeres al efecto inhibidor de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) sobre la función mineralocorticoide, lo que desaconsejaría su uso en este tipo de pacientes. En esta familia tampoco encontramos afectación endocrina en ninguna de las portadoras heterozigotas que, por otro lado, se encontraban también libres de lesiones neurológicas.

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