Recientemente, en un editorial, Robert Tracy establecía el debate de si la inflamación era causa o consecuencia de la enfermedad cardiovascular (CV). Para el autor, ambas consideraciones eran correctas1. Desde hace unos años, la aterosclerosis se considera una enfermedad inflamatoria originada por la acumulación de lípidos en el endotelio vascular. Desde un punto de vista fisiopatológico, todos los estadios —desde el inicio, el crecimiento y el desarrollo, así como las complicaciones de la placa aterosclerótica— pueden considerarse respuestas inflamatorias al daño. Los principales factores de riesgo, como el tabaco, la hipertensión arterial (HTA), las lipoproteínas (Lp) y la hiperglucemia están bien delimitados. Estos factores provocan la puesta en marcha y la estimulación de una serie de noxas que favorecerán la adhesión de moléculas, y facilitarán la unión de monocitos a las células endoteliales y su migración al espacio subintimal. La transformación de monocitos en macrófagos y la captación de Lp de colesterol es lo que hoy día se conoce como el inicio de la estría grasa. El mantenimiento del daño o su aumento continúa con la atracción y la acumulación de macrófagos, la activación de linfocitos T y el crecimiento de la lesión aterosclerótica. Las Lp de baja densidad oxidadas pueden ser uno de los factores que contribuya a la pérdida de las células musculares lisas a través de la apoptosis en la placa aterosclerótica y la secreción de metaloproteinasas y otras enzimas harán que la placa se debilite y se rompa. La rotura de la placa hará que se exponga el core de ésta a la circulación y se faciliten los fenómenos de trombosis. Por lo tanto, cada paso en la aterogenia envuelve la acción de citocinas, moléculas biológicamente activas y células de la cascada inflamatoria2. Hay que descartar la posible existencia de otros fenómenos inflamatorios adyacentes (conectivopatías, infecciones, etc.), para no atribuir la elevación de los valores en sangre de los diferentes marcadores a la existencia de una enfermedad CV.
Predicción del riesgo cardiovascularEn la tabla 1 se muestran las diferentes estrategias en las que se ha tratado de predecir el riesgo de presentar un episodio CV. Entre estas técnicas, se barajan las de imagen, como la ecografía carotídea (índice luz-media), la tomografía computarizada y resonancia magnética. Sin embargo, su utilidad clínica es limitada, fundamentalmente por la viabilidad para realizarlas y los costes derivados. Otras técnicas, como las de valoración mediante pletismografía del estado de vasodilatación dependiente del endotelio, son dificultosas y no están al alcance de todas las unidades clínicas. En un terreno más avanzado, se encuentran los estudios genéticos. Indudablemente, los polimorfismos génicos no sólo nos han introducido en el mundo de la genética aplicada, sino que también nos informan de la predisposición o la sensibilidad a presentar un episodio vascular. Sin embargo, el estudio de unos genes se puede ver influido por otros no estudiados o por el propio medio ambiente, lo que dificulta la realidad verdadera de nuestro hallazgo. Los marcadores bioquímicos, por su fácil realización, simplicidad de su aplicación y costes bajos, parece que son los más atractivos. Hay diversos marcadores séricos propuestos3, como la proteína C reactiva (PCR), la Lp(a), el fibrinógeno, la albúmina, la homocisteína, la proteína plasmática A asociada al embarazo, la proteína sérica amiloide A, la interleucina (IL) 1, la IL-6, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1), la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1), la E-selectina, la P-selec-tina y el factor VIIIc. A ellos se suma un marcador de daño endotelial medible en orina, como la microalbuminuria.
Tabla 1 Uso de biomarcadores en la inflamación
¿Que características deseables debe tener un marcador de riesgo cardiovascular?
Los marcadores más útiles deben tener las características siguientes: a) capacidad para su estandarización y mínima variabilidad en su medición; b) independencia de los factores de riesgo ya conocidos; c) asociación con los aspectos clínicos más relevantes de la enfermedad CV que se encuentran en los estudios observacionales y los ensayos clínicos; d) presencia de información para el entendimiento de los posibles resultados obtenidos; e) capacidad para mejorar la predicción de enfermedad vascular más allá de la suministrada por los factores de riesgo clásicos; f) generalización de los resultados a varios grupos poblacionales, y g) coste aceptable.
En este orden de cosas, debemos establecer claramente lo que es un factor de riesgo y un marcador de riesgo. El primero se asocia con la enfermedad y su participación es causal en el desencadenamiento de ésta, mientras que el segundo es un medidor del proceso de la enfermedad y puede no estar ligado causalmente a la enfermedad.
Marcadores bioquímicos de riesgo cardiovascularLa PCR es una globulina de 118.000 daltons, compuesta por 5 subunidades polipeptídicas cíclicas idénticas, miembro de la super-familia de las pentraxinas. Se la considera un activador de la vía clásica del complemento y su principal papel es reconocer las sustancias potencialmente tóxicas liberadas de los tejidos dañados, unirse a ellas y aclararlas de la sangre4. En condiciones normales, se sintetiza en el hígado a valores menores de 1 mg/dl y normalmente está presente como un pequeño constituyente de suero o plasma, estimulada por la IL-1, la IL-6 y el TNF-α, además de estar bajo la influencia genética y medioambiental. Otras fuentes son los macrófagos, la pared arterial y el tejido adiposo. Es un reactante de fase aguda que clásicamente se ha considerado como un marcador de inflamación.
En general, puede elevarse en plasma o suero en procesos infecciosos; condiciones inflamatorias, como artritis reumatoide, enfermedad CV y enfermedad vascular periférica; cuando hay inflamación aguda, infección o daño de tejido, se induce un incremento marcado en la síntesis hepática, que puede elevar los valores séricos hasta 100 o más veces en las primeras 24-48 h, y mantenerlos elevados durante varios días antes de retornar a los valores normales.
Aunque no se ha precisado su función in vivo durante la inflamación, hay una evidencia considerable que indica su papel en el reconocimiento y la eliminación de patógenos extraños, como también de sustancias endógenas potencialmente tóxicas relacionadas con daño tisular.
El uso de la PCR como un marcador de inflamación vascular fue inicialmente obstaculizado por la sensibilidad insuficiente de las pruebas existentes para medir concentraciones bajas de PCR en suero, por lo cual fue necesario desarrollar pruebas de alta sensibilidad (PCRus).
La Lp(a) y la homocisteína están implicadas en la ateromatosis y la trombosis vascular, por lo que se podría recomendar su determinación para evaluar determinados grupos de riesgo. La mayoría de estos marcadores se asocia fuertemente con la ratio colesterol total/colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad5. La proteína plasmática A asociada al embarazo se ha descrito en la enfermedad coronaria aguda y, al compararla con la PCR, en algunos estudios parece tener una mayor sensibilidad y especificidad que la PCR, aunque el número de pacientes analizados es escaso. El fibrinógeno, la albúmina y el recuento de leucocitos en sangre también se han analizado como marcadores de riesgo vascular relacionados con enfermedad CV6. En este metaanálisis, todos los factores estudiados presentaban una asociación significativa con enfermedad CV desde un punto de vista estadístico.
Estudios que analizan el papel de los marcadores de lesión vascularLa mayoría de los marcadores ya comentados se han analizado en diferentes estudios de corte transversal, de cohortes, prospectivos y retrospectivos. En este apartado, presentamos los que, a nuestro juicio, hemos considerado de más interés. Toss et al7 realizan un seguimiento de 5 meses en 965 pacientes y analizan los valores de fibrinógeno y PCR en pacientes diagnosticados de angina inestable. Los valores del tercil más elevado de fibrinógeno (> 4,00 g/l) se asociaban con una probabilidad mayor (22%; p < 0,003) de tener un infarto agudo de miocardio (IAM) y con una probabilidad del 7% (p < 0,005) de mortalidad, mientras que para los valores más elevados de PCR (> 10 mg/l) se obtuvo una probabilidad del 18% (p < 0,26) y del 8% (p < 0,003), respectivamente. Danesh et al6,8 publican un metaanálisis con los 18 estudios publicados hasta ese momento. Como criterios de selección, debían cumplir ser prospectivos y realizados con un seguimiento de 8 años, y que incluyera la asociación de fibrinógeno, PCR, albúmina y recuento sanguíneo de leucocitos con la enfermedad coronaria. Para el fibrinógeno, evaluado en 4.018 pacientes con enfermedad CV previa, se observó un riesgo relativo (RR) de enfermedad coronaria de 1,8 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,6-2,0). La PCR se estudió en 7 publicaciones, 5 de ellas poblacionales, que alcanzaron un total de 1.053 pacientes. Se encontró un RR de 1,7 (IC del 95%, 1,4-2,1). Para la albúmina, este RR fue de 1,5 (IC del 95%, 1,3-1,7) en un total de 3.770 pacientes y el recuento de leucocitos un RR de 1,4 (IC del 95%, 1,3-1,7) en 7.229 pacientes, de los que se seleccionó a 5.964 de estudios poblacionales. La asociación fue estadísticamente significativa con todos los factores estudiados. Estos mismos autores8 encuentran un RR de 1,6 (IC del 95%, 1,1-2,2) cuando analizaron la asociación de proteína sérica amiloide A y aparición de episodio coronario.
La interleucina 6 (IL-6) es una citocina pleiotrópica con un rango amplio de efectos en la inmunidad celular y humoral en relación con la inflamación, defensa del huésped y daño tisular. Es un mediador de vital importancia en las respuestas de fase aguda y un importante factor encargado de la producción hepática de PCR9. En un estudio prospectivo de seguimiento, en el que se incluye a 14.916 individuos supuestamente sanos, Ridker et al10 analizan los valores de IL-6 en 202 pacientes que desarrollan un IAM. Los valores sanguíneos de IL-6 aumentan en relación con la presencia de un número mayor de factores de riesgo tradicionales (HTA, dislipemia, tabaquismo, diabetes mellitus, edad > de 60 años, historia familiar e índice de masa corporal > de 27,3 kg/m2). El RR asociado con cada incremento del cuartil de IL-6 se mantuvo estable durante largos períodos (1,81; p < 0,002). Estos mismos autores11, que estudiaron a 272 pacientes de los incluidos en el Estudio CARE (Cholesterol And Recurrent Events) a los que durante 8,9 meses se controló los valores del TNF-α, encuentran que sus valores persisten elevados en los que, después de haber tenido un IAM, se encuentran en un riesgo elevado de presentar un nuevo episodio coronario (RR = 2,5; IC del 95%, 1,3-5,1; p < 0,008). Estos datos apoyarían la hipótesis de la persistencia de la inestabilidad del proceso inflamatorio tras un primer episodio de daño vascular. En los análisis de 1.057 pacientes8, con una mediana de edad de 56 años y un seguimiento durante 10 años, en los que se incluía la proteína sérica amiloide A y su asociación con el riesgo de presentar un episodio coronario, ésta se mostró como marcador de riesgo vascular, con un RR de 1,6 (IC del 95%, 1,1-2,2).
Genes de moléculas inflamatoriasEn el período 1991-2005, en Medline, más de 300 publicaciones incluyen la asociación entre genes de la inflamación y enfermedad isquémica coronaria. De acuerdo con los estudios realizados, los resultados deben considerarse todavía preliminares. En la tabla 2 se incluyen los genes principales y sus variantes polimórficas que codifican para las moléculas inflamatorias más conocidas12. Con la llegada de los microchips (arrays) de ácido desoxirribonucleico, que permiten una visión rápida y simultánea de múltiples variantes genéticas y con el estudio de su funcionalidad, será posible establecer un perfil más seguro de los genes de la inflamación como marcadores de la enfermedad isquémica coronaria.
Tabla 2 Genes de marcadores de la Inflamación
De los datos obtenidos del trabajo de la tesis doctoral (ACP), realizada en nuestra unidad, podemos decir que, en el gen de la E-selec-tina, el polimorfismo A511C no es más prevalente en la Comunidad Autónoma de las Islas Canarias, que presenta la tasa mayor (en la provincia de Las Palmas), respecto a la de tasa menor (Vitoria [País Vasco]) de enfermedad coronaria en España. Sin embargo, los portadores del alelo A se asocian fuertemente con los factores de riesgo clásicos (HTA, diabetes mellitus y dislipemia), con una odds ratio (OR) de 8,61 (IC del 95%, 3,6-20,6), y con el tabaquismo, con una OR de 9,94 (IC del 95%, 3,8-25,9).
Durante los últimos años, nuestro grupo ha trabajado con variantes alélicas polimórficas, que se caracterizan en varios genes de interés y en la identificación de algunas otras, así como su presumible utilidad de marcador genético de riesgo, bien por asociación estadística directa, bien por su utilidad en asociación con determinados fenotipos intermedios (p. ej., pacientes hipertensos con microalbuminuria). Así, en un estudio poblacional, prospectivo, de casos y controles, realizado en Canarias13 durante los años 1996-2000, en el que se estudian los genes del sistema renina-angiotensina en más de 600 individuos-casos y 1.000 controles, encontramos que los portadores del polimorfismo génico del angiotensinógeno M235T, su variante TT, presentaban una OR de 1,74 (IC del 95%, 1,20-2,54; p = 0,004) de presentar un episodio isquémico coronario.
ConclusionesEn medicina es habitual hablar de inflamación, sobre todo en los últimos años, cuando nuestro conocimiento se ha ido incrementando y ensamblando acerca de los mecanismos patogénicos y el tratamiento diagnóstico y terapéutico de las diferentes enfermedades. La aparición de nuevos marcadores de riesgo, aunque de gran interés, sigue presentando el problema de su grado de asociación en los estudios epidemiológicos para demostrar su verdadera utilidad. La genómica, la proteómica, la metabolómica, etc., nos lo dirán en un futuro no muy lejano.
FinanciaciónEste trabajo se ha desarrollado dentro del Proyecto FIS 00/1018.
*Autor para correspondencia. Correo electrónico: jrodperd@gobiernodecanarias.org (J.C. Rodríguez Pérez).