INTRODUCCIÓN
La menopausia quirúrgica (MQ) es el cese de las menstruaciones debido a extirpación de los ovarios, con o sin histerectomía acompañante, antes de la menopausia fisiológica1. La histerectomía ha sido y es una de la intervenciones quirúrgicas más frecuentes2. Teniendo en cuenta que la edad promedio de histerectomía es de 40,9 años y que el 75% de las histerectomías se realizan en mujeres menores de 50 años, la realización de una histerectomía en el período premenopáusico es un hecho frecuente3. Esta práctica durante décadas se ha asociado a ooforectomía bilateral para proteger a la paciente de una posible neoplasia ovárica4.
Cuando se realiza una ovariectomía bilateral en mujeres no menopáusicas estamos adelantando los cambios que comporta la menopausia natural. Desde el punto de vista endocrinológico se sabe que los valores de estradiol circulante descienden bruscamente a los pocos días de la operación y a los 6-8 meses se estabilizan en las tasas mínimas, que son de alrededor de 16-20 pg/ml5. Determinaciones de hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) han demostrado un incremento rápido en sus valores tras la ooforectomía, mayores y más precoces para la FSH. A las seis semanas tras la intervención, los valores de FSH y LH se incrementan y el estradiol desciende alcanzando valores propios del estado posmenopáusico6,7.
Aunque, en general, se acepta que la MQ es una forma de menopausia con consecuencias más bruscas y mayores que la menopausia natural (MN), existen pocos estudios comparativos entre ambas y con resultados poco concluyentes y en ocasiones contradictorios8.
El objetivo de este estudio es determinar los cambios hormonales en la menopausia natural y quirúrgica, así como establecer si existen diferencias entre ambas, a lo largo del tiempo.
PACIENTES Y MÉTODOS
Pacientes
Se estudia a 383 mujeres menopáusicas sanas, seleccionadas de forma aleatoria en la Unidad de Menopausia perteneciente al Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Clínico Universitario de Granada y del área sanitaria correspondiente al mismo. Se han dividido en dos grupos: menopáusicas naturales (192 mujeres) y menopáusicas quirúrgicas (191 mujeres). Las pacientes con histerectomía y ooforectomía bilateral se han considerado menopáusicas desde la fecha de la intervención. Para las pacientes con menopausia natural aceptamos los criterios de la OMS9.
Para estudiar la evolución de las variables en el tiempo, se han establecido los siguientes grupos: según el tiempo de amenorrea: primer año (12 meses), segundo año (13-24 meses), tercer a quinto años (25-60 meses), sexto a noveno años (61-120 meses), > 10 años (> 120 meses); y según la edad de las pacientes: menores de 44 años, 45-59 años, 50-54 años, mayores de 55 años.
Se han considerado criterios de exclusión los antecedentes personales de terapia hormonal sustitutiva previa, aquellas con histerectomía y ooforectomía bilateral que ya eran menopáusicas en el momento de la intervención, así como la presencia de enfermedad cardiovascular, cáncer u otra enfermedad o tratamiento médico.
La selección de las pacientes se inició en el año 1986 y se finalizó en el año 1996.
Métodos
Se trata de un estudio transversal, en el que se evalúa a las mujeres en la primera visita a la unidad de menopausia.
Las determinaciones analíticas realizadas a cada una de las pacientes incluyen: FSH, LH, estradiol (E2), progesterona (PG), testosterona (TST), dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS), prolactina (PRL), y la proteína transportadora de hormonas sexuales (SHBG).
Estudio estadístico
Las variables se expresan como medias ± error estándar de la media (EEM). En primer lugar se ha comprobado la normalidad de la distribución de los datos por el test de Kolmogorov-Smirnov con un nivel de significación del 5%.
Las diferencias entre distintas categorías de la misma variable con respecto a otra han sido analizadas mediante ANOVA de una vía. Cuando, mediante el test de Barlett y el de Cochran (test de homogeneidad de variancias), se comprueba que alguno de los grupos no se distribuye normalmente o hay variancias desiguales se ha aplicado el test de Kruskal-Wallis (no paramétrico).
Se han considerado significativas las diferencias cuando p < 0,05 aunque también se indican los casos en los que hay indicios de significación (p < 0,1).
RESULTADOS
Datos descriptivos
La edad media de las pacientes ha sido de 51,1 ± 0,3 años en la MN y 48,1 ± 0,4 en la MQ. No hay diferencias significativas en el índice de masa corporal (IMC) entre ambos tipos de menopausia: 27,2 ± 0,2 en MN frente a 28,7 ± 0,3 en MQ.
Gonadotropinas
Los valores de la FSH (media ± EEM) obtenidos al analizar los resultados en grupos según el tiempo de amenorrea de las pacientes podemos observarlos en la figura 1. Los valores medios de FSH entre MN y MQ han sido diferentes en el primer (73,1 ± 2 frente a 79,9 ± 3 mU/ml; p < 0,05) y segundo año de amenorrea (79,8 ± 3 frente a 88,5 ± 6 mU/ml; p < 0,1), siendo mayores los valores en MQ.
Por edad, en MN se observa en mujeres menores de 44 años unos valores de FSH menores que en MQ (60,5 ± 7 frente a 79,1 ± 6 mU/ml; p < 0,10) (fig. 2).
Dentro de la MQ existen diferencias entre los valores medios de FSH en el grupo de 45-49 años (83,5 ± 4 mU/ml) y las mayores de 50 años (72,7 ± 4 mU/ml; p < 0,05).
En las figuras 3 y 4 se han expuesto los valores de LH por grupos según el tiempo de amenorrea y la edad. Hay valores superiores en las pacientes con MQ en el primer (34,6 ± 1 frente a 31,6 ± 1 mU/ml; p < 0,05) y segundo año (30,4 ± 2 frente a 38,2 ± 3; p < 0,1), así como en el grupo de pacientes menores de 44 años (32,3 ± 3 frente a 42,3 mU/ml; p < 0,1).
Se demuestra un descenso estadísticamente significativo a partir del segundo año de los valores medios de LH con el tiempo de amenorrea y la edad de las pacientes en los casos de MQ. No hay modificaciones significativas en el tiempo en las pacientes con MN.
Estradiol
El 75% de las mujeres tienen valores de E2 menores de 20 pg/ml, pero tenemos resultados inesperados tanto en MN como MQ con valores elevados de hasta 71 pg/ml. En las tablas I y II podemos observar los valores de E2 por grupos. Los valores medios de E2 son similares en MN y MQ sin diferencias significativas en ninguno de los grupos estudiados. No se ha encontrado asociación con ninguna variable clínica.
Progesterona
Hemos obtenido que la PG se encuentra en valores plasmáticos bajos (menores de 1,8 pg/dl). En las tablas III y IV se representan los valores por grupos.
No hemos encontrado diferencias ni por edad ni por tiempo de menopausia; tampoco ha habido diferencias entre MN y MQ.
DHEAS
Al comparar los valores de DHEAS entre las mujeres con MN y MQ no se objetivan diferencias en los dos primeros años de amenorrea.
Desde el tercer año los valores se encuentran significativamente más elevados en las pacientes con MN que MQ, en el tercer al quinto años (1.088 ± 148 frente a 729 ± 62 µ g/dl; p < 0,05) y sexto al noveno años (1.265 ± 222 frente a 580 ± 103 µ g/dl; p < 0,05) (fig. 5). No hemos obtenido diferencias dentro de los grupos de MN o MQ.
En la figura 6 se representa la DHEAS en los cuatro grupos de edad. Los valores medios son mayores en pacientes con MN respecto a MQ en el grupo de 50-54 años (986 ± 100 frente a 729 ± 78 µ g/dl; p < 0,05) y más de 55 años (945 ± 121 frente a 427 ± 95 µ g/dl; p < 0,05).
Existe una reducción de las cifras medias de DHEAS con la edad de las pacientes en los casos de MQ, con diferencias significativas entre el grupo de menos de 44 años y el de más de 55 años (1.101,5 ± 134 frente a 427 ± 95 µ g/dl; p < 0,05). En el grupo de MN no se producen estas modificaciones.
Testosterona
No existen diferencias entre los valores medios de testosterona entre los distintos grupos de tiempo de amenorrea ni edad. No hay diferencias entre MN o MQ (tablas V y VI).
Prolactina
Los valores medios de PRL no se modifican entre grupos, ni entre MN o MQ. Los resultados se han expuesto en las tablas VII y VIII.
SHBG
En la MN se produce una disminución de las cifras medias de SHBG entre el segundo y el décimo años de amenorrea (52,7 ± 8 frente a 34 ± 4 nmol/l; p < 0,1); no encontramos esa progresión en la MQ. Hay valores mayores de SHBG en los cinco primeros años de amenorrea en la MN, que son significativos a partir del segundo año (52,7 ± 6 frente a 33 ± 4 nmol/l; p < 0,05) (fig. 7).
Por grupos de edad la SHBG ha mostrado ser mayor en MN, aunque no se han objetivado diferencias significativas entre MN y MQ, tal y como se ha representado en la figura 8.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
Gonadotropinas
Se ha descrito que en la mujer menopáusica se produce una reducción fisiológica de los valores de FSH y LH a lo largo del tiempo10,11. En la MN no hemos encontrado dicha reducción, cuyos valores permanecen prácticamente estabilizados para ambas hormonas en un período que abarca más de 10 años de amenorrea. Algunos investigadores habían justificado este descenso a la disminución de la actividad hipofisaria con la edad11, si bien otros estudios no han podido demostrar cambios en las concentraciones de otros productos liberados por la hipófisis como la prolactina12.
En el grupo de MQ sí hemos observado una reducción de los valores circulantes de FSH y LH, y también en este grupo de pacientes hallamos cifras de gonadotropinas mayores en los dos primeros años tras la castración quirúrgica, y en pacientes con menos de 44 años cuando son comparadas con las de la MN.
Si suponemos que la MQ debe ser diferente a la MN, aunque sólo sea teniendo en cuenta la violenta forma de producción de la misma, es lógico suponer que pueda ser diferente también la respuesta de liberación hipofisaria de gonadotropinas. Estos hallazgos ya habían sido descritos por otros autores13, y pueden estar en relación con la ausencia total en los casos de ovariectomía de otros productos secretados también por el ovario, como la inhibina cuya actividad biológica más importante es la supresión de la síntesis y secreción de FSH por la hipófisis. También se ha descrito una disminución de la inhibina con la menopausia en los casos de MN11,14-16, pero hasta la fecha no existen estudios comparativos de las concentraciones de éste péptido entre ambos tipos de menopausia.
Estradiol
En un 75% de las pacientes se han observado valores de E2 menores de 20 pg/ml. Sin embargo tanto en MN como MQ hemos observado cifras más elevadas. Aunque pueda parecer sorprendente, la MN y la MQ no excluyen la presencia de valores de E2 similares a los de la etapa reproductiva17. Aunque cabría la posibilidad de que, en las pacientes con MQ, existiera algún fragmento de ovario residual (microscópico) incluido en el pedículo ovárico, en estas pacientes las concentraciones de estradiol no se asocian a valores de gonadotropinas bajos, así como en aquellas con MN.
Los valores de E2 son similares en MN y MQ, lo que nos permite apoyar la hipótesis, ya conocida, de que el ovario no desempeña un papel importante en la producción de estrógenos en la posmenopausia. Estos estrógenos se originarían en ambos tipos de menopausia por conversión periférica de andrógenos procedentes de la adrenal18.
Debido a que el grado de conversión periférica de andrógenos puede estar relacionado con el exceso de grasa corporal, hemos tratado de asociar obesidad (mediante IMC) con E2 circulante; no hemos encontrado relación alguna, hecho que discrepa de otros trabajos que sí habían encontrado dicha asociación10,19.
No hemos encontrado diferencias en el E2 en ninguno de los grupos conforme avanza el tiempo de menopausia y la edad. Otros investigadores han descrito una disminución progresiva de los estrógenos circulantes con los años10,20. Sin embargo, cuando estudiamos en profundidad estos artículos destaca que ninguno de ellos aportó resultados estadísticamente significativos. Tanto en MN como MQ la modificación más importante en los valores de E2 se produce al llegar la menopausia; posteriormente, no aparecen cambios relevantes, probablemente porque los precursores androgénicos están prácticamente estabilizados hasta edades muy avanzadas.
Es llamativo que los valores de E2 no se modifiquen con el tiempo en las pacientes con MQ a pesar de existir una disminución de las gonadotropinas con el tiempo de amenorrea y la edad. En la mujer menopáusica no parece existir un feed-back negativo de los valores de estrógenos sobre las gonadotropinas11. Varias son las explicaciones que se han dado a este fenómeno. En primer lugar, es posible que los valores de E2 sean excesivamente bajos como para provocar la respuesta de las gonadotropinas. Otra explicación podría estar relacionada con una alteración en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario en relación con la edad. Se dice que la edad afecta a la secreción de gonadotropinas a través de dos mecanismos, disminuyendo la cantidad de GnRH producida por el hipotálamo y la respuesta de las gonadotropinas. Además, los valores de E2 circulante pueden no relacionarse con los de E2 en el sistema nervioso central. Se ha descrito conversión en estos tejidos de otras hormonas como testosterona, androstendiona y estrona21.
Progesterona
La progesterona se encuentra en valores prácticamente inexistentes y no se modifican con la edad ni el tiempo de menopausia. Tampoco hemos encontrado diferencias entre MN y MQ. La ausencia de ovulación permanente en la mujer menopáusica justifica estos hallazgos. Datos similares a los obtenidos por Meldrum et al22.
DHEAS
A pesar de proceder en su mayoría de la adrenal, se sabe que tanto la DHEA como su sulfato disminuyen de forma progresiva con la edad22,23. Nosotros también hemos podido confirmar este descenso de sus concentraciones en el análisis de las pacientes según la edad, hecho que parece influir más que el tiempo de amenorrea. Se sabe que la función de la corteza adrenal continúa hasta edades avanzadas y no se ha descrito una "adrenopausia" comparable con la menopausia; sin embargo, todos los estudios realizados sugieren una caída de la actividad secretora de la adrenal con la edad y algunos han justificado la disminución de ambas hormonas y no de sus precursores a una disminución de la actividad enzimática de la 17,20 desmolasa, hecho no demostrado hasta la fecha18.
Hemos observado concentraciones de DHEAS superiores en MN, grupo de más de 50 años, que en MQ. Es posible que en la MN el ovario conserve alguna de sus funciones y la DHEAS siga siendo sintetizada, aunque en menor medida, por las células intersticiales24. Sin embargo, estas diferencias no aparecen en los dos primeros años de amenorrea; en este período puede haber una mayor producción por parte de la suprarrenal tras la ooforectomía. Otros autores han descrito estos hallazgos aunque con resultados no significativos25.
Testosterona
La testosterona disminuye tras la menopausia, y en este período no varía con la edad ni el tiempo de amenorrea10,22,26. Un alto porcentaje se produce por conversión de la androstendiona y el resto por producción ovárica y suprarrenal23,25. Esperábamos encontrar cifras menores en las pacientes ovariectomizadas; sin embargo, no hemos podido demostrar diferencias entre MN y MQ en ninguno de los grupos. Se han descrito cifras más bajas en MQ en el primer año tras la intervención, y no posteriormente, y también se ha descrito la disminución de sus valores cuando se realiza ooforectomía bilateral a mujeres posmenopáusicas13,27. Sin embargo, nuestros resultados nos llevan más a pensar que el ovario posmenopáusico contribuye en poca medida a los valores circulantes de testosterona de la mujer menopáusica.
Prolactina
Existen pocos estudios sobre el comportamiento de la PRL en la menopausia. Se sabe que tanto los estrógenos endógenos como los exógenos tienen un importante papel regulador, relación que se mantiene en las mujeres posmenopáusicas12. Cabría esperar que con la menopausia se produjese un descenso de sus valores; sin embargo, no se han descrito alteraciones en los valores de PRL con la menopausia, ni en relación con pruebas estimuladoras12,28.
Aunque existe la hipótesis de que la hipófisis disminuye su función secretora con la edad y podría esperarse una disminución progresiva de los valores de PRL, como así ocurre con otras hormonas hipofisarias, no hemos encontrado variaciones significativas de los valores de PRL en los distintos grupos analizados según el tiempo de amenorrea y la edad de las pacientes, al igual que se había expuesto en otros trabajos29. La PRL es una hormona cuya función básica es la preparación y mantenimiento de la lactancia, por tanto no tiene función específica en la mayor parte de la vida de la mujer y, por ello, no extraña que sea la única hormona cuyo control principal sea negativo, principalmente a través de la dopamina.
No hemos encontrado diferencias de PRL entre MN y MQ. Un grupo investigador ha descrito valores de PRL mayores en las pacientes tras la ooforectomía bilateral que en las premenopáusicas o MN sugiriendo la posibilidad de que exista una sustancia ovárica que intervenga inhibiendo la producción de prolactina30.
Globulina transportadora de hormonas sexuales
Los valores de SHBG son superiores en algunos grupos de MN en relación con los de la MQ. Varios factores afectan los valores de SHBG entre los que se encuentra la relación negativa con el peso corporal, hecho que también hemos podido confirmar. Sin embargo, en nuestra población no existen diferencias significativas entre el IMC de los distintos grupos que hubieran podido justificar las diferencias entre los grupos.
Aunque la concentración de SHBG es el principal factor determinante de la concentración de esteroides libres, en estos grupos, la hormona transportadora no parece modificar las cifras totales de E2 ni testosterona, entre las que no hemos encontrado diferencias. La imposibilidad de medir tanto hormona libre como unida a proteína transportadora no nos permite ver la repercusión real de estas diferencias encontradas; sin embargo, hay trabajos que demuestran que existe una importante correlación entre E2 total y E2 libre, de modo que la medida de la hormona total refleja la medida de la libre31.
Debido a que la testosterona se une más a la SHBG que el E2, los cambios en la concentración de SHBG afectan de forma diferente a dichos esteroides32. Al buscar asociación entre testosterona, E2 y SHBG hemos encontrado sólo una correlación negativa con la testosterona. Este hecho ya había sido descrito y sugiere que el efecto estimulador del E2 hacia la SHBG puede disminuir en las mujeres menopáusicas, dejando de ser el factor determinante de las concentraciones de la misma33.
En nuestros resultados aparece una reducción de SHBG con el tiempo de amenorrea en MN pero no en MQ. Otros autores habían descrito una reducción leve y sin significación estadística en la SHBG, probablemente por no hacer distinción entre ambos tipos de menopausia, si bien algunos también lo han justificado por la gran variabilidad individual de sus valores que impide observar mayores variaciones en estudios de tipo transversal34. Sin embargo, es complejo analizar los factores que pueden influir en esta disminución progresiva de la SHBG, ya que los principales factores estimuladores e inhibidores de la misma no sufren modificaciones en el tiempo.
Como conclusiones, podemos decir que, en los dos primeros años de menopausia quirúrgica, existen cifras superiores de gonadotropinas respecto a la menopausia natural. A partir de entonces los valores de FSH y LH descienden, con tendencia a ser similares a los de la menopausia natural. Los valores de estradiol, testosterona y progesterona no difieren entre menopausia natural y quirúrgica. No se modifican con el tiempo de amenorrea ni con la edad de las pacientes.
RESUMEN
Objetivo: Conocer los cambios hormonales que se producen a lo largo del tiempo en pacientes con menopausia natural y quirúrgica, así como para establecer si existen diferencias entre ambas.
Sujetos y métodos: Hemos realizado un estudio transversal sobre 383 mujeres posmenopáusicas sanas dividiéndolas en dos grupos: menopausia natural (192 pacientes) y menopausia quirúrgica (191 pacientes). Se han realizado determinaciones hormonales a cada una de las pacientes en su primera visita a la consulta, dividiendo cada grupo de pacientes según edad y tiempo de amenorrea.
Resultados: En un período de hasta más de 10 años de amenorrea hemos encontrado valores superiores de FSH y LH en los dos primeros años en las pacientes con menopausia quirúrgica; a partir del segundo año de amenorrea se produce un descenso significativo de ambas gonadotropinas. No hemos encontrado diferencias en los valores de estradiol, testosterona ni progesterona a lo largo del tiempo, ni tampoco entre menopausia natural y quirúrgica. La DHEAS se encuentra más elevada en algunos grupos de menopausia natural.
