Vitamin B3 impairs reverse cholesterol transport in Apolipoprotein E-deficient mice

Abstract

Introduction

High Density Lipoproteins (HDL) are dysfunctional in hypercholesterolemia patients. The hypothesis was tested that nicotinamide (NAM) administration will influence HDL metabolism and reverse cholesterol transport from macrophages to the liver and feces in vivo (m-RCT) in a murine model of hypercholesterolemia.

Methods

Apolipoprotein E-deficient (KOE) mice were challenged with a high-fat diet for 4 weeks. The effect of different doses of NAM on cholesterol metabolism, and the ability of HDL to promote m-RCT was assessed.

Results

The administration of NAM to KOE mice produced an increase (∼1.5-fold; P < 0.05) in the plasma levels of cholesterol, which was mainly accounted for by the non-HDL fraction. NAM produced a [³H]-cholesterol plasma accumulation (∼1.5-fold) in the m-RCT setting. As revealed by kinetic analysis, the latter was mainly explained by an impaired clearance of circulating non-HDL (∼0.8-fold). The relative content of [³H]-tracer was lowered in the livers (∼0.6-fold) and feces (>0.5-fold) of NAM-treated mice. This finding was accompanied by a significant (or trend close to significance) up-regulation of the relative gene expression of Abcg5 and Abcg8 in the liver (Abcg5: 2.9-fold; P < 0.05; Abcg8: 2.4-fold; P = 0.06) and small intestine (Abcg5: 2.1-fold; P = 0.15; Abcg8: 1.9-fold; P < 0.05) of high-dose, NAM-treated mice.

Conclusion

The data from this study show that the administration of NAM to KOE mice impaired m-RCT in vivo. This finding was partly due to a defective hepatic clearance of plasma non-HDL.

Resumen

Introducción

Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son disfuncionales en los pacientes hipercolesterolémicos. Hipotetizamos que la administración de nicotinamida (NAM) influirá en el metabolismo de las HDL y el transporte reverso de colesterol desde macrófagos (m-TRC) a hígado y a heces in vivo en un modelo de hipercolesterolemia en ratones.

Métodos

Se utilizaron ratones con deficiencia de apolipoproteína E (KOE) tratados con una dieta rica en grasas durante 4 semanas. Se evaluó el efecto de diferentes dosis de NAM sobre el metabolismo del colesterol y el m-TRC.

Resultados

La administración de NAM a ratones KOE produjo una elevación (∼1,5 veces) en los niveles plasmáticos de colesterol, principalmente debido a un aumento de la fracción no HDL. En ratones tratados con NAM se observó una acumulación de [³H]-colesterol en plasma (∼1,5 veces) en el ensayo m-TRC, siendo ello debido a una disminución en el aclaramiento de no HDL (∼0,8 veces). Esto último también se acompañó de unos niveles relativos hepáticos y fecales de radiactividad disminuidos en estos ratones (hígado: ∼0,6 veces; heces: > 0,5 veces) y elevados de forma significativa o cercana a la significación en la expresión génica en el hígado (Abcg5: 2,9 veces; p < 0,05; Abcg8: 2,4 veces; p = 0,06) e intestino delgado (Abcg5: 2,1 veces; p = 0,15; Abcg8: 1,9 veces; p < 0,05) de ratones KOE tratados con la dosis alta de NAM.

Conclusión

Nuestros datos muestran que la administración de NAM a ratones KOE afectó el m-TRC in vivo. Este hallazgo se debió en parte a un aclaramiento hepático defectuoso de lipoproteínas no HDL.